眼部給藥新制劑

順鉑腎毒性(dúxìnɡ)與OCT2基因多態(tài)性及西咪替丁的關系研究導師(dǎoshī)：學生(xuésheng)：第一頁，共三十九頁。1編輯課件Contents

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研究背景實驗設計預期結果時間安排第二頁，共三十九頁。編輯課件一、眼生理(shēnglǐ)及傳統(tǒng)眼用制劑第三頁，共三十九頁。編輯課件前段：主要(zhǔyào)包括角膜、結膜、虹膜、房水、睫狀體等結構。后段：主要包括玻璃體、視網膜、脈絡膜、鞏膜等結構眼生理(shēnglǐ)結構第四頁，共三十九頁。編輯課件眼部生理(shēnglǐ)屏障眼部的生理(shēnglǐ)屏障：角膜和結膜屏障血房水屏障血視網膜屏障其中，角膜和視網膜為藥物不易透過的屏障。第五頁，共三十九頁。編輯課件傳統(tǒng)眼用制劑(zhìjì)概念、特點眼用制劑：指直接用于眼部發(fā)揮(fāhuī)局部治療作用或經眼部吸收進入體循環(huán)，發(fā)揮(fāhuī)全身治療作用的藥物制劑。市售眼用制劑90%以上為滴眼劑、眼膏劑。第六頁，共三十九頁。編輯課件用社會主義榮辱觀引領(yǐnlǐng)風尚特點(tèdiǎn)：優(yōu)點(yōudiǎn)方便簡單非侵入性價格低容易配方和制造缺點生物利用度低（1-10%）

缺乏有效作用于眼后段的局部藥物給藥系統(tǒng)

可能引起局部或全身毒性反應眼膏劑易引起霧視病人順應性差第七頁，共三十九頁。編輯課件概念類型二、原位凝膠優(yōu)點溫度(wēndù)敏感型凝膠高分子材料(cáiliào)

第八頁，共三十九頁。編輯課件原位凝膠(in-situ-ge1)：指一類以溶液(róngyè)狀態(tài)給藥，隨即在用藥部位發(fā)生相轉變，由液態(tài)轉化形成非化學交聯半固體凝膠的一類制劑。原位凝膠可因溫度、離子強度或pH引起的改變而使高分子材料的溶液在用藥部位發(fā)生相轉變，形成半固體制劑，分別稱之為溫度敏感型、離子強度敏感型以及pH敏感型原位凝膠。原位凝膠概念(gàiniàn)、類型第九頁，共三十九頁。編輯課件原位凝膠優(yōu)點(yōudiǎn)：隨接觸環(huán)境的改變發(fā)生物理或化學的變化，因11此可調整制劑的理化性狀(如相轉變程度等)以及11藥物在體內的狀態(tài)(如釋放、滯留等)以適應病情11并及時有效地治療；原位凝膠因具有較好的生物黏附性，可以較長時11間與作用部位(bùwèi)發(fā)生緊密接觸，提高藥物在接觸部11位的吸收，避開首過效應，提高藥物的生物利用11度；原位凝膠適用于許多種類性質各異的藥物；具有良好的組織相容性且使用方便，易被患者接11受，可以多種途徑給藥。第十頁，共三十九頁。編輯課件離子敏感型原位凝膠：離子敏感型凝膠是由高分子材料與淚液中的電解質作用后，發(fā)生(fāshēng)相轉變而形成凝膠。所用載體有gellan膠和海藻酸等。gellan膠是較理想的眼用材料，它在水溶液當中形成陰離子多糖，與淚液中的一價、二價的陽離子結合后粘度變大形成凝膠，從而長時間維持藥效。原位凝膠類型(lèixíng)眼部給藥研究(yánjiū)較少第十一頁，共三十九頁。編輯課件原位凝膠類型(lèixíng)

pH敏感(mǐngǎn)型原位凝膠：

pH敏感型凝膠在pH<5時不能形成凝膠，與淚液(pH7．2～7．4)接觸幾秒內即形成凝膠。常用的載體高分子材料有：卡波姆(Carbopo1)、聚卡波菲(Polycarbophil)、聚丙烯酸樹脂類(Eudragit)和PVP。眼部給藥研究(yánjiū)也相對較少第十二頁，共三十九頁。編輯課件卡波姆卡波姆是pH敏感型原位凝膠高分子材料中的代表，由于其分子結構中存在大量的羧基(suōjī)集團，在水中溶脹可以形成低粘度溶液，在堿性條件下，羧基(suōjī)離子化后分子鏈膨脹伸展形成凝膠。第十三頁，共三十九頁。編輯課件原位凝膠類型(lèixíng)

溫度敏感型原位凝膠隨溫度的變化而發(fā)生相轉變，由液態(tài)轉化形成半固體(gùtǐ)的原位凝膠，稱為溫度敏感型原位凝膠(簡稱溫敏凝膠)。目前研究最廣泛(guǎngfàn)的敏感型凝膠第十四頁，共三十九頁。編輯課件溫度(wēndù)敏感型凝膠

機理：在溫度改變的條件下，高分子材料中氫鍵或疏水作用發(fā)生變化，導致聚合物的物理(wùlǐ)狀態(tài)發(fā)生改變。其在冷藏或室溫下為溶液狀態(tài)，當溫度升到33～37℃時即形成凝膠。

理想的眼用溫敏凝膠，其膠凝溫度應高于室溫，并且經模擬淚液稀釋后仍能在眼部溫度條件下形成凝膠。第十五頁，共三十九頁。編輯課件溫度(wēndù)敏感型凝膠常用的高分子材料：天然聚合物、修飾的天然聚合物、N-異丙烯酰胺共聚物、聚乙二醇／聚乳酸(PEG／PLGA)段共聚物、聚乙二醇／聚環(huán)氧丙烷(PEG／PPO)嵌段共聚物及其衍生物等，這些聚合物在結構上均包含一定比例的疏水和親水嵌段。其中Poloxamer是最常用的高分子材料，常被單獨使用或聯合其它(qítā)高分子材料一并使用形成混合型的原位凝膠。第十六頁，共三十九頁。編輯課件泊洛沙姆

非離子表面活性劑泊洛沙姆(poloxamer)為聚氧乙烯(yǐxī)(PEO)和聚氧丙烯(PPO)組成的ABA型嵌段共聚物，是研究最深入的制備溫度敏感原位凝膠的高分子材料。現研究報道較多的主要(zhǔyào)型號有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188等。第十七頁，共三十九頁。編輯課件

特性：20％-30％的泊洛沙姆407（PluronicF127，PEO／PPO的比例為2:1）水溶液具有受熱反向膠凝的性質，即冷藏溫度下是自由流動(liúdòng)的液體，室溫或體溫時形成澄明的凝膠。泊洛沙姆407第十八頁，共三十九頁。編輯課件泊洛沙姆407

達到臨界膠束溫度后,聚合物鏈上的疏水性聚氧丙稀（PPO）嵌段脫水,泊洛沙姆分子在溶液中聚集成以脫水PPO鏈為內核、以水化膨脹的聚氧乙烯（PEO）鏈為外殼的球狀膠束。隨著溫度升高,膠束間的纏結(chánjié)與堆砌作用加劇而誘發(fā)膠凝。第十九頁，共三十九頁。編輯課件注意(zhùyì)：

單一的泊洛沙姆407溶液膠凝溫度較低，必須在低溫條件下貯存，將其與泊洛沙姆188等聯合(liánhé)使用，可通過調節(jié)PPO嵌段和PEO嵌段的比例來獲得適宜的膠凝溫度。第二十頁，共三十九頁。編輯課件凝膠的制備(zhìbèi)

將適量的Poloxamer407和Poloxamer188加至枸櫞酸緩沖液（pH4.0）中，在4℃條件下溶解過夜，即得空白(kòngbái)原位凝膠。（若在磁力攪拌下加入藥物如硝酸益康唑（ECN），即得含ECN溫度敏感型凝膠。）詳細(xiángxì)制備過程沒查到第二十一頁，共三十九頁。編輯課件魏剛等人制備了以泊洛沙姆為基質(jīzhì)的溫度敏感型原位凝膠,采用自由擴散模型研究不同性質的藥物在凝膠中的擴散行為。藥物：馬來酸噻嗎洛爾（TM，兩親性）；普奈洛爾（PNL，脂溶性）；硫酸沙丁胺醇（SALS，水溶性）接受(jiēshòu)相供給(gōngjǐ)相濾紙24h后測藥物濃度及擴散距離含不同濃度藥物條件：34.5±0.5℃恒溫水浴性質考察第二十二頁，共三十九頁。編輯課件不同性質藥物(yàowù)到達不同距離時的藥物(yàowù)濃度第二十三頁，共三十九頁。編輯課件TM在不同(bùtónɡ)處方泊洛沙姆凝膠中的擴散系數第二十四頁，共三十九頁。編輯課件結論

親脂性藥物PNL趨向于被包裹在泊洛沙姆膠束的疏水性內核中,而親水性藥物SALS則處于膠束間的水性通道內。

親脂性強的藥物可在凝膠的親水/疏水區(qū)域間達到分配平衡,使其擴散受到阻滯。增加聚合物濃度,導致水性通道的曲折程度和凝膠的微粘度增大,是藥物擴散系數減小的主要原因。在設計以擴散方式釋藥的溫度敏感原位凝膠時,可通過增加藥物的疏水性和處方(chǔfāng)中聚合物的濃度來達到延緩釋放的目的。第二十五頁，共三十九頁。編輯課件單獨使用泊洛沙姆同系物作為凝膠基質時存在生物黏附性差、溶蝕速度快等問題，可加入一定量的生物黏附性高分子物質（如卡波姆、透明質酸鈉等），以增強(zēngqiáng)其黏膜黏附性，延長在角膜前的滯留時間。同時也起到調節(jié)凝膠溶蝕與藥物釋放的作用，使之具有良好的緩釋特性。所需加入的生物黏附性聚合物的量很少，卻能使泊洛沙姆溶液的膠凝溫度不同程度降低，其原因可能是由于生物黏附性聚合物的分子質量比較大，完全水化膨脹后占據一定的溶液體積，使泊洛沙姆濃度相對增加，從而導致了相轉變溫度降低。注意(zhùyì)：第二十六頁，共三十九頁。編輯課件殼聚糖殼聚糖來源于昆蟲(kūnchóng)、甲殼類等動物的外骨骼，是一種白色無定形粉末或半透明片狀物。由于殼聚糖的低毒性和眼部耐受性，以及(yǐjí)適宜的生物學特征，例如生物黏附性、滲透性及良好的物理化學性質，使其在眼部用藥中顯示出獨特的優(yōu)勢，已廣泛應用于藥物載體和包裝材料的研究中。第二十七頁，共三十九頁。編輯課件Example:優(yōu)點：與傳統(tǒng)的滴眼液相比(xiānɡbǐ)，生物利用度顯著提高，且細胞毒性極低，能夠提高治療有效性及眼部給藥的順應性。（缺點：凝膠化時間較長）Cao等研究了一種(yīzhǒnɡ)新型的異丙基丙烯酰胺殼聚糖聚合物(PNIPAAm-CS)，將其作為載體材料，制備了馬來酸噻嗎洛爾的溫度敏感原位凝膠給藥系統(tǒng)。很有發(fā)展?jié)摿Φ诙隧?，共三十九頁。編輯課件乙酸(yǐsuān)異丁酸蔗糖酯（SAIB）乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)，是一種水不溶性的高純度碳水化合物，具有良好的生物(shēngwù)相容性，在體內可被酶降解并逐漸代謝SAIB溶液接近于牛頓流體，溶劑種類和濃度、添加劑種類和濃度、藥物種類、溫度對SAIB溶液的流變學性質均有影響。其中，溶劑種類和濃度影響最大，有的溶劑可使其黏度降低到適于注射(zhùshè)的范圍，是理想的注射(zhùshè)用原位凝膠的載體。第二十九頁，共三十九頁。編輯課件木聚糖（xylogluean）木聚糖(xylogluean)是從羅望子種子中提取的多糖類化合物，是一種(yīzhǒnɡ)酶降解型多聚糖。木聚糖被β-半乳糖苷酶降解的產物受熱(shòurè)后，由于接枝共聚物側鏈的橫向堆積，發(fā)生可逆的膠凝反應，膠凝溫度與半乳糖殘基的消除程度有關。如半乳糖消除44％，濃度小于2％的木聚糖溶液的相變溫度介于22～27℃之間。第三十頁，共三十九頁。編輯課件現狀問題(wèntí)、不足探索(tànsuǒ)工作第三(dìsān)部分內容第三十一頁，共三十九頁。編輯課件現狀(xiànzhuàng)：溫度敏感原位凝膠作為眼部藥物傳遞系統(tǒng)，具有給藥方便，能夠提高眼部藥物生物利用度，以及降低刺激性等優(yōu)點。目前(mùqián)國外已有產品上市，國內也有申報臨床或生產的報道。FDA已經批準了一個此類產品——馬來酸噻嗎洛爾凝膠；另有2種采用泊洛沙姆407制備的人工淚液眼用原位凝膠已在澳大利亞和日本上市。第三十二頁，共三十九頁。編輯課件問題(wèntí)和不足原位凝膠中較高濃度的聚合物及一些非水溶劑可能引起的眼部刺激性和安全性問題；制劑(zhìjì)在從達用藥部位到形成凝膠這段時間內可能存在藥物的突釋效應；有待建立新的模式以便在不損傷眼組織的前提下監(jiān)測藥物在眼內的轉運和消除；目前較多還停留在實驗室研究階段，不利于工業(yè)化生產。探索(tànsuǒ)第三十三頁，共三十九頁。編輯課件探索(tànsuǒ)工作Ⅰ與其它先進制劑手段的結合

①Spyfidon等制備了灰黃霉素脂質體，并將其分散于凝膠中，有效地延緩了藥物(yàowù)的釋放速率。②將藥物的羥丙基β-環(huán)糊精(HP-beta-CD)包合物制備成原位凝膠，與游離藥物的原位凝膠相比，能夠顯著增強藥物的緩釋作用。第三十四頁，共三十九頁。編輯課件探索(tànsuǒ)工作Ⅱ

原位凝膠機制理論的進一步闡明Gupta等研制了一種溫度敏感(mǐngǎn)和pH敏感混合型原位凝膠眼部藥物傳遞系統(tǒng)，其主藥為馬來酸噻嗎洛爾，其中的溫度敏感型載體材料為泊洛沙姆407，pH敏感型載體材料為殼聚糖。