臨床藥學藥動學一般原理課件

方平飛中南大學藥學院臨床藥學教研室（供2004級藥學專業(yè)用新版教材）?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/20231臨床藥學課件內容提要：1、臨床藥動學的一般原理：?

臨床藥動學概念?

藥物在體內的處置?

房室模型?

單室模型藥動學?

小結?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/20232臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理1、基本概念藥物進入體內情況

血液系統(tǒng)組織靶器官排泄藥物藥物效應藥動學藥效學?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/20233臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理1、基本概念?藥物代謝動力學(pharmacokinetics)，簡稱藥動學，是應用動力學原理與數(shù)學模型，定量地描述藥物在機體內隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學科。?體內過程包括：吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)、排泄(elimination)。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/20234臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理1、基本概念?臨床藥動學(clinicalpharmacokinetics)：藥動學在臨床藥學活動中的應用。具體的說，臨床藥學是研究藥物在人體內的動力學規(guī)律，并應用于個體給藥方案設計的應用技術學科。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/20235臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理1、基本概念?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/20236臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理?臨床藥動學應用①指導臨床合理用藥：最大療效、最小不良反應，良好的經(jīng)濟性。(治療方案設計、治療方案個體化)②指導新藥研究(藥動學、劑型改造、生物等效性)③上市后再評價。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/20237臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

上市后撒出臨床的藥物?1980至今，美國FDA因預先未知的嚴重不良反應而從市場撤除的共有12個藥物。?非甾體抗炎藥苯噁洛芬(benoxaprofen)、?抗菌藥物替馬沙星(temafloxacin)?抗高血壓藥氟司喹南（flosepuinan）?這3個藥物的上市時間最短，只有4個月；?抗抑郁劑諾米芬辛（nomifensine）僅上市7個月?利尿降壓劑替尼酸（ticrinafen）上市僅8個月?抗高血壓藥米貝拉地爾（mibefradil），上市11個月?非甾體抗炎藥溴芬酸（bromfenac），上市11個月?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/20238臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

Mibefradil停止市售

Mibefradil為羅氏公司開發(fā)是一種新型抗高血壓藥，能選擇作用于鈣離子T通道，為選擇性作用于T通道的第一個藥物，無反射引起心動過速而稍減慢心率，起初認為是一個相當有前途的一個藥物，但上市不久，發(fā)現(xiàn)其可與多達25種藥物發(fā)生致命性的藥動學相互作用，這是由于這藥物抑制CYP2D6和CYP3A4。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/20239臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑴吸收

?指藥物從給藥部位至大循環(huán)的過程。?通常認為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對藥物作用有決定性的影響。兩個參數(shù)：吸收速度、吸收程度

?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202310臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑴吸收

?吸收速度：參數(shù)Ka：單位時間吸收的百分率（1/h)。Ka越大，吸收越快。如同等劑量下，吸收越快(tmax小)，Cmax越高。?靜脈內給藥無吸收過程

?其它給藥途徑按吸收速度排序：

腹腔＞吸入＞舌下＞直腸＞肌內＞皮下＞口服＞皮膚?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202311臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑴吸收影響吸收速度因素：?藥物方面的因素：藥物性質、劑型等。?機體方面因素：吸收面積、酸堿度、血液循環(huán)等。

?給藥途徑：

?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202312臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑴吸收去甲腎上腺素、氯化鉀、安定（地西泮）?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）腎上腺素皮下吸收慢肌內吸收快組織血流量少組織血流量多α1受體密度高→皮下血管收縮β2受體密度高→骨骼肌血管擴張6/28/202313臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑴吸收?吸收的程度參數(shù)AUC：生物利用度(bioavailability)

影響因素除以上因素外，值得關注兩個因素：首關效應和腸肝循環(huán)。作用因素：酶（CYP3A4）、轉運蛋白。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202314臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置?

CYP3A是肝臟及腸道中含量最豐富的藥物代謝酶，占肝臟CYP酶含量的30%，腸壁CYP總量的70%，據(jù)統(tǒng)計，已知大約38個類別150多種藥物是其底物，約50%的藥物全部或部分經(jīng)過其代謝。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202315臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置?

P－GP（p-glycoprotein)，是存在于細胞膜上的ATP結合盒（ABC）蛋白的主要的一種。它由MDR基因表達。能量依賴性的排出細胞內的藥物或毒物，對機體起到保護作用。目前已證實很多藥物為P－GP的底物。如服用環(huán)孢素A時，同服胡柚汁（grapfuitjuice),CsAAUC增加55%，Cmax增加35%。有研究顯示纈沙坦可使腦中那非那韋濃度升高80倍。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202316臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置P-GP的底物?抗心律失常藥：胺碘酮、利多卡因、奎尼?。?抗真菌藥：伊曲康唑、酮康唑；?鈣拮抗藥：地爾硫卓、硝苯地平、非洛地平、尼群地平、尼卡地平、維拉帕米/mibefradil;?免疫抑制劑：環(huán)孢素A、FK506、雷帕霉素；?激素類：氫化可的松、地塞米松、雌二醇、雌酮；?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202317臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置P-GP的底物

?喹諾酮類：氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星等；?抗腫瘤藥物：依托泊苷、阿霉素等；?HIV－1蛋白酶抑制劑；?抗結核藥：利福平等?其他：如地高辛等。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202318臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置

P-GP和CYP3A4?令人感興趣的是P-GP和CYP3A4底物大多相同，而且一種誘導劑如誘導CYP3A4，往往也同時誘導P－GP。但它們基因編碼、核苷酸系列都不相同。由此，我們可以認為它們的共同作用是機體抵制外來物質對機體的損害，同時導致藥物的吸收減少（也加快藥物消除）。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202319臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置

P-GP和CYP3A4P－GPCYP3A4腸壁血腸腔?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202320臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置?腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）是指在膽汁中排泄的藥物或者代謝物（包括內源性物質），在小腸中移動期間重新吸收返回肝門靜脈，重新進入全身循環(huán)，然后再經(jīng)肝臟分泌。其意義視藥物的膽汁排泄量而定。如果藥物的膽汁排泄量大，則腸肝循環(huán)能使藥物在體內停留時間延長。臨床表現(xiàn)：藥時曲線中出現(xiàn)雙峰甚至多峰現(xiàn)象；血藥濃度下降緩慢；消除速率常數(shù)，不能反映其真實值，半衰期延長。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202321臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置

常見腸肝循環(huán)量較大的藥物

?激素類：己烯雌酚、雌三醇、異黃酮類；

?洋地黃類：洋地黃毒苷、地高辛等；

?鎮(zhèn)痛藥：嗎啡；?抗生素類：氨芐青霉素、氯霉素等；

?解熱鎮(zhèn)痛藥：吲哚美辛、氟滅酸等；

?其他：如卡馬西平。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202322臨床藥學課件

一、臨床藥動學的一般原理

2、藥物在體內的處置

?己烯雌酚的腸肝循環(huán)葡萄糖醛酸酶、細菌作用下，分解腸道肝臟在葡萄糖醛酸合成酶作用下，形成苷吸收排泄?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202323臨床藥學課件

一、臨床藥動學的一般原理

2、藥物在體內的處置

?雌三醇的腸肝循環(huán)?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202324臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

2、藥物在體內的處置

?吸收速度與療效的關系

當濃度與療效相關時?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202325臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置?吸收速度與療效的關系吸收快并不總是我們所想要的，因為吸收快，Cmax增大，易產生副作用。通過改變劑型可以延遲Tmax降低Cmax可明顯增加安全性（如安非他酮的緩釋形式可減少驚厥發(fā)生的危險性）。減少單次給藥劑量，增加用藥次數(shù)也可達到同樣的效果。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202326臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置?吸收速度與療效的關系臨床實際問題：由于劑型不同致生物利用度不同，盡管按我國生物等效性標準（AUC在80－125%的范圍，Cmax在70－143%的范圍）是等效的，但是臨床使用還是有差別。這可以解釋病人為什么在開始的時候耐受，改用另一廠家的藥物后出現(xiàn)副作用或者用另一劑型替代后反彈。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202327臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置?濃度與療效的關系有些藥物療效與Cmax無關，而毒性與之有關，療效與Css(min)及AUC有關，如環(huán)孢霉素A，減慢吸收速度對治療有利。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202328臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置?濃度與療效的關系

時間依賴性與濃度（劑量）依賴性：抗菌藥物可分為時間依賴性和劑量依賴性兩種，前者可根據(jù)給藥時間的調整改變療效，后者可根據(jù)劑量調整（在一定范圍）提高療效。青霉素、頭孢菌素、紅霉素、萬古霉素屬于時間依賴性抗菌藥，而氨基糖苷類抗生素和喹諾酮類則屬劑量依賴性抗生素。

?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202329臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

2、藥物在體內的處置

⑵分布

?藥物吸收進入循環(huán)后，向各個臟器和組織的轉運稱為分布。

?藥物在體內的分布與藥物作用的強度、速度、持續(xù)時間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關系。

?再分布：藥物一旦進入血液循環(huán)，藥物很快分布于各器官。首先向血流量大的器官（肝、肺、心）分布，然后再向血流量小的組織（腸、皮膚）轉移。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202330臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

2、藥物在體內的處置⑵分布

?

表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）：反應藥物在體內的分布情況的參數(shù)。是用血藥濃度來估算體內藥量的一個比例常數(shù)。注意：它不是體內真正的容積。影響因素：1.藥物的性質2.藥物與蛋白結合3.屏障：血腦屏障（bloodbrainbarrier）胎盤屏障（placentalbarrier）4.轉運蛋白（p-GP)?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202331臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

2、藥物在體內的處置⑵分布表觀分布容積意義：

?

在于反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結合程度。

?Vd的大小取決于藥物的水溶性或脂溶性程度、與血漿蛋白或組織結合。①低脂溶性、血漿蛋白結合率高、與組織結合低的藥物Vd較小，如水楊酸、磺胺、青霉素及抗凝藥；②高脂溶性、血漿蛋白結合率低、與組織結合多的藥物Vd較大，如洋地黃、抗組胺藥、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202332臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

2、藥物在體內的處置⑵分布

表觀分布容積例子：某動物體重10kg

?

A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)說明藥物可能全身分布；?

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)說明藥物可能只在血中（血漿蛋白結合高）；?

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)說明藥物濃集到某臟器（血漿蛋白結合低、與組織結合高）實際上10kg動物不可能是1L或100L的容積?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202333臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑵分布?藥物與蛋白結合高的蛋白結合率（90%以上），即使游離藥物占的比例很小，但具有重要意義，因為只有游離藥物才能達作用點而產生作用。雖然結合物的數(shù)量從95%到90%的變化不是很大，但相應的游離部分的變化可達5%到10%，使與作用點相平衡的有效藥物濃度增倍。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202334臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑵分布?藥物與蛋白結合因此，改變游離藥物的結合率的任何情況均可改變作用部位的藥物的濃度和效應的大小。通常，使血漿蛋白的數(shù)量功能性降低的情況包括：a.營養(yǎng)失調，如伴有嚴重的食欲減退;b.消瘦，如腎病綜合征;c.衰老;d.合并用藥競爭蛋白結合位點。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202335臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

2、藥物在體內的處置

⑵分布?藥物與蛋白結合

游離藥物的相對量增加可能增加藥物的毒性。常規(guī)的血藥濃度監(jiān)測的方法大多數(shù)不能區(qū)分結合藥物與游離藥物，因此，除非應用特別方法，否則不能來檢測出這些變化。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202336臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

2、藥物在體內的處置

⑵分布?藥物與蛋白結合①酸性藥物主要與白蛋白結合；②堿性藥物主要與α-酸性糖蛋白或脂蛋白結合；③許多內源性物質及維生素等主要與球蛋白結合這種結合是可逆的，結合與解離處于動態(tài)平衡。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202337臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

2、藥物在體內的處置

⑵分布?藥物與蛋白結合

急性或慢性炎性過程可增加循環(huán)中的α酸性糖蛋白（能夠結合許多種抗精神病藥）的量，增加結合藥物的絕對數(shù)量，而游離部分保持不變。這種情況下，循環(huán)中的總量看起來是過多了，但游離藥物（活性部分）并未增加。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202338臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

2、藥物在體內的處置

⑵分布?藥物與蛋白結合注意：?對于血漿蛋白結合率高的藥物，在藥物結合達飽和時，再增加給藥量，游離血藥濃度驟增。?兩種藥物競爭血漿蛋白的同一結合位點，可使蛋白結合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產生毒性反應。（苯妥因）?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202339臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑶消除---包括代謝與排泄

代謝：指原形藥物轉化為另一種化學物質，也可稱為生物轉化。?一般情況下，代謝使藥物活性降低，極性增大，但也有例外，如前體藥物的活化。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202340臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑶消除

?用藥過程中，可受自身代謝、機體因素、病理因素及合用藥物的影響，使其代謝發(fā)生改變（苯妥英、卡馬西平、氟西?。７魍YP2D6、CYP3A4和CYP2C19代謝酶的抑制。?用藥過程中要考慮到活性代謝物。如氟西汀（2-3日)去甲氟西?。?-9日）；安定（48h）去甲安定(100h)。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202341臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑶消除排泄：指原形藥物或其代謝產物通過排泄器官排出體外的過程。腎臟是藥物排泄的主要器官。此外也有從肺、膽囊、唾液、乳腺、汗腺及糞便排出。影響藥物排泄的主要因素：腎功能尿液的酸堿度

競爭分泌機制（丙磺舒＋消炎痛）腸肝循環(huán)?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202342臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理2、藥物在體內的處置⑶消除

?半衰期就是藥物從血漿中清除一半所需要的時間。它也決定了達穩(wěn)態(tài)所需要的時間，達穩(wěn)態(tài)需經(jīng)5個半衰期（而不是5倍劑量間隔）。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202343臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理3、房室模型(compartmentmodel)

藥物的體內過程是相當復雜的，房室模型是理想化的模型，便于（簡化）分析藥物的體內過程，采用數(shù)學和動力學的方法進行運算，找出規(guī)律，計算藥動學參數(shù)。因此，房室模型理論是藥物動力學的基礎。缺點：a、有個體差異b、與實驗方法有關房室的劃分與解剖位置或生理功能無關?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202344臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理3、房室模型

單室模型(one-compartmentmodel)：是最簡單的房室模型。假定身體為一同質單元，給藥后藥物瞬時分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達到動態(tài)平衡。

?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202345臨床藥學課件?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）一、臨床藥動學的一般原理3、房室模型二室模型

(two-compartmentmodel)假定給藥后藥物不是立即均勻分布，它在體內可有不同速率的分布過程，根據(jù)各組織器官的血流情況不同，分為中央室和周邊室。①中央室包括血液、細胞外液以及心、肝、腎、腦、腺體等血液供應充沛的組織②周邊室代表脂肪、皮膚或靜息狀態(tài)的肌肉等血流供應較少的組織6/28/202346臨床藥學課件?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）一、臨床藥動學的一般原理3、房室模型二室模型

(two-compartmentmodel)二室模型的藥物單次靜脈注射，用血藥濃度的對數(shù)對時間作圖可得雙指數(shù)衰減曲線。①初期血藥濃度迅速下降，稱為α相或分布相，主要反映藥物自中央室向周邊室分布的過程；②分布平衡后，曲線進人較慢衰落的β相或消除相，它主要反映藥物從中央室的消除過程。二室模型比一室模型更符合大多數(shù)藥物的體內情況6/28/202347臨床藥學課件?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）一、臨床藥動學的一般原理3、房室模型

?藥物在體內實際轉運過程非常復雜，僅用一室或二室模型還不能滿意地說明藥物的體內過程，有時需用三室模型模擬。

?由于多室模型的計算公式復雜，參數(shù)多，有的參數(shù)臨床價值不大，因此，實際應用多采用單室模型。6/28/202348臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理3、房室模型---速率過程?一級動力學：藥物的排泄速度與體內的藥物濃度呈正比。①t1/2不隨劑量、時間的改變而變化。②Cmax、AUC、尿排泄量與體內的劑量呈正比。?0級動力學：排泄速度＝消除速度常數(shù)。?

受酶活性限制的速度過程---米－曼速率過程。V＝Vmax[s]/(Km+[s])低濃度時表現(xiàn)為一級速率過程，而在高濃度時由于酶系統(tǒng)飽和，表現(xiàn)為零級過程?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202349臨床藥學課件

一、臨床藥動學的一般原理4、單室模型的藥動學（一）靜脈注射血藥濃度

單室靜注給藥的體內過程只有消除，且其消除為一級過程dx/dt=－kx（負號表示體內藥量隨時間下降）上式積分得：X=X0e－kt取對數(shù)得：logX=－Kt/2.303＋logX0logC=－Kt/2.303＋logC0X0

X(t)K?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202350臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理4、單室模型的藥動學（一）靜脈注射血藥濃度

---藥動學參數(shù)的計算

?消除速度常數(shù)（K）

?半衰期（t1/2）

?

表觀分布容積(V)

?曲線下面積（AUC）

?清除（Cl）等。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202351臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理4、單室模型的藥動學（一）靜脈注射血藥濃度

---藥動學參數(shù)的計算

①圖解法以血藥濃度與時間的數(shù)據(jù)在半對數(shù)坐標紙上作圖，得直線。在直線上找兩點求斜率：斜率=（

logC2-logC1）/（t2-t1）K=-斜率×2.303t1/2=0.693/kV=X0/C0

AUC=C0/KCl=KV?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202352臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理4、單室模型的藥動學（一）靜脈注射血藥濃度

---藥動學參數(shù)的計算②線性回歸法以血藥濃度對數(shù)值與時間回歸，得線性方程。

y=bx+aK=-斜率×2.303

?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202353臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理4、單室模型的藥動學（二）靜脈滴注（infusion）

---血藥濃度與時間的關系

滴注速度恒定，為零級輸入

dX/dt=K0-KXC=K0(1-e-Kt)/KVK0X（t)K?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202354臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理4、單室模型的藥動學（二）靜脈滴注（infusion）

---穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma-concentration，Css)

C=K0(1-e-Kt)/KVCss=K0/KV達穩(wěn)態(tài)時，進入體內的藥物量與消除量相等Css只取決于滴速，而達穩(wěn)時間于滴速無關?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202355臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理4、單室模型的藥動學（二）靜脈滴注（infusion）

---達穩(wěn)分數(shù)時間的求法達穩(wěn)分數(shù)（時間）與半衰期有關，與劑量無關?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202356臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

4、單室模型的藥動學

（三）血管外給藥

---血藥濃度與時間的關系

?臨床藥學?KaX0FXa(t)X(t)K第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202357臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

4、單室模型的藥動學

（三）血管外給藥---藥動學參數(shù)的計算

?消除速度常數(shù)K的求算logC=(-K/2.303)t+log[KaFX0/V(Ka-K)]曲線的末端，logC~t回歸，b=-K/2.303?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202358臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

4、單室模型的藥動學

（三）血管外給藥---藥動學參數(shù)的計算

?殘數(shù)法求算吸收速度常數(shù)Ka以logCr~t回歸，b=-Ka/2.303從截距可求得V?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202359臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

4、單室模型的藥動學

（三）血管外給藥---藥動學參數(shù)的計算

?達峰時間Tmax和最大血藥濃度Cmax?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202360臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

4、單室模型的藥動學（三）血管外給藥---藥動學參數(shù)的計算

?曲線下面積的求算AUC=FX0/KV靜注為AUC=X0/KV?清除率Cl的求算Cl=FX0/AUC靜注為Cl=X0/AUC?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202361臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

4、單室模型的藥動學

（四）多劑量給藥----多劑量函數(shù)r叫多劑量函數(shù)，n為給藥次數(shù)，k為速度常數(shù)?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202362臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

4、單室模型的藥動學（四）多劑量給藥

---多劑量血藥濃度-時間關系式?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202363臨床藥學課件4、單室模型的藥動學

（四）多劑量給藥

---穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css

連續(xù)給藥(約5T1/2)血藥濃度按比例增加逐漸達到穩(wěn)定水平（藥物吸收速率與消除速率達動態(tài)平衡）?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）一、臨床藥動學的一般原理

50%75%87.5%93.8%97%ivCT1/21234566/28/202364臨床藥學課件

靜脈注射瞬時t=0，e-nkt=1t=τ時

2×(峰濃度-谷濃度)波動幅度(%)=━━━━━━━━━━×100%(峰濃度+谷濃度)給藥間隔縮短→Css波動↓,靜滴→波動消失

第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）一、臨床藥動學的一般原理

4、單室模型的藥動學（四）多劑量給藥---穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css?峰濃度（Cssmax）和谷濃度（Cssmin）?臨床藥學?6/28/202365臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

4、單室模型的藥動學（四）多劑量給藥

?負荷劑量（Loadingdose）首劑加量→加快Css

按τ=t?時給藥，負荷劑量為維持量的2倍

?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202366臨床藥學課件一、臨床藥動學的一般原理

----藥動學參數(shù)的計算

計算t?，無論靜脈注射，還是血管外給藥，無論是一室模型還是多室模型，是當給藥后時間足夠長時（此時藥物吸收及分布均已完成）。采用終末相3－4點血藥濃度對數(shù)與時間進行回歸，求出斜率后,即得K=-斜率×2.303。應用條件：Ka遠大于α,α大于β。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202367臨床藥學課件小結：臨床合理用藥要充分了解藥物：首先:藥動學參數(shù)其次：影響藥物體內過程因素最后：綜合病人信息（疾病、用藥）總之要盡可能多收集藥物的相關信息?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（一）6/28/202368臨床藥學課件Thankyou6/28/202369臨床藥學課件welcome6/28/202370臨床藥學課件方平飛中南大學藥學院臨床藥學教研室（供2004級藥學專業(yè)用新版教材）?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202371臨床藥學課件內容提要：2、個體化給藥方案設計?給藥方案設計的一般步驟?

臨床上常用的幾種給藥調整方法3、特殊人群的合理用藥

?妊娠期、哺乳期合理用藥?兒科合理用藥?老年人合理用藥4、小結?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202372臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計（舊版教材P134-151）臨床藥動學應用于個體化給藥的前提：?藥物在體內呈線性動力學?血藥濃度與作用部位的濃度相關?血藥濃度與療效、副作用明顯相關設計或調整給藥方案，涉及到較多的數(shù)學計算，屬于臨床藥師的職責。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202373臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計目的：保證血藥濃度在治療窗（MEC-MTC）之內。必須指出，有效血藥濃度范圍是一個統(tǒng)計學結論，建立在大量臨床觀察的基礎之上，是對大部分人而言有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個人和每一個具體情況。如：一般人的茶堿有效濃度范圍是10-20μg／ml，而有的老年患者的有效血藥濃度僅為4μg／ml，當其血藥濃度達到10.7μg／ml（一般人的MEC)時，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202374臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計湘雅二院臨床藥學研究室確定氯氮平治療窗的例子：?簡明精神科量表（BPRS）評定臨床癥狀BPRS減分率≥25%表示臨床有效?副反應量表（TESS）評定不良反應TESS總分>1表示有不良反應分析了350例病人?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202375臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計

湘雅二院臨床藥學研究室確定氯氮平治療窗的例子：結果說明：?病人自身的平均藥動學參數(shù)求算的血藥濃度理論值，與實測值最接近；文獻參數(shù)超過中毒濃度；顧氏參數(shù)稍低（健康青年志愿者）。?給藥劑量個體化，應盡量采用病人自身血藥濃度測定后求得的參數(shù)；采用文獻平均參數(shù)，應充分考慮種族差異等問題。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202376臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計?決定給藥方案的因素：A、藥物的效應（治療窗、毒副作用）B、藥動學方面的因素C、機體方面的因素D、合用藥物等。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202377臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計

1、給藥方案設計的一般步驟明確診斷給藥根據(jù)文獻及臨床，選擇藥物及給藥方案觀察臨床療效測定血藥濃度處理數(shù)據(jù)，求藥動學參數(shù)，必要時，根據(jù)參數(shù)調整用藥?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202378臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計2、臨床常用的幾種給藥調整方法⑴生物半衰期（t1/2）在給藥方案中的應用?半衰期與剩留量（表5-8；舊版教材P136）意義：可估算用藥后任意時間體內藥物殘留量，

例：口服25mg吲哚美辛（消炎痛）后的血藥峰濃度為1.4μg/ml，達峰時間約為3小時，半衰期為4小時，最低有效濃度0.7μg/ml，該劑量多長給藥間隔合理？

?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202379臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計⑴生物半衰期（t1/2）在給藥方案中的應用?體內藥物波動范圍與累積因子（表5-9；舊版教材P137）

意義：可估算達穩(wěn)態(tài)時體內藥量是維持劑量的倍數(shù)，設計負荷劑量給藥。

例：口服吲哚美辛（消炎痛），每次25mg，每日3次，穩(wěn)態(tài)時體內藥量及負荷劑量？?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202380臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計⑴生物半衰期（t1/2）在給藥方案中的應用?通常，根據(jù)藥物的半衰期的長短，可把藥物分為四類：A：超速處置類藥物，t1/2小于1小時；B：快速處置類藥物，t1/2介于1－4小時；C：中速處置類藥物，t1/2介于4－8小時；D：慢或極慢速處置類藥物，t1/2大于8小時；?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202381臨床藥學課件

二、個體化給藥方案設計⑴生物半衰期（t1/2）在給藥方案中的應用

?對于超（快）速處置的藥物：A：若該藥物的治療窗較寬，可采用適當增加劑量，適當延長給藥間隔，使給藥末期仍能保持有效血藥濃度；B：若治療窗較窄，可采用靜脈滴注給藥方案。K0＝CssKV；C：新劑型（緩控釋制劑）?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202382臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計⑴生物半衰期（t1/2）在給藥方案中的應用

?對于中速處置的藥物多采用按t1/2間隔給藥，若安全范圍廣，可采用首劑加倍（因累積因子為2），以迅速達到穩(wěn)態(tài)。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202383臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計⑴生物半衰期（t1/2）在給藥方案中的應用

?對于慢或極慢速處置類藥物若按t1/2給藥要很長的時間才能達到有效濃度，這對于治療是不利的。臨床多采用多次分量給藥，適當縮短給藥間隔。（并不能縮短達穩(wěn)時間，但可降低穩(wěn)態(tài)濃度波動范圍）?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202384臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計⑴生物半衰期（t1/2）在給藥方案中的應用

應用注意：?有些藥物其療效只與Cmax相關，而且毒性小，不一定要按此方式給藥。?t1/2個體之間相差很大，文獻報導可能為外國人或我國健康志愿者的平均值，與臨床情況可能有明顯差異。并且疾病因素、用藥過程中也可能發(fā)生改變。如：A：劑量后效應；B：尿液pH的改變；C：藥物的相互作用，藥物代謝酶的誘導和抑制；D：生理及疾病因素的影響，如肝、腎功能的改變。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202385臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計2、臨床常用的幾種給藥調整方法⑵平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度在給藥設計中的應用

多劑量給藥達穩(wěn)態(tài)濃度，除了用平均穩(wěn)態(tài)濃度表示外，還有最大穩(wěn)態(tài)（峰）濃度和最小穩(wěn)態(tài)（谷）濃度，藥物的治療指數(shù)等。?平均穩(wěn)態(tài)濃度確定給藥劑量：達穩(wěn)態(tài)后每間隔給藥量=消除藥量X0/τ=Cls*Css?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202386臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計

⑵平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)在給藥設計中的應用例已知普魯卡因酰胺膠囊劑生物利用度F為0.85，t1/2為3.5h,V為2.0L/kg。若患者每4h給藥一次，劑量為7.45mg/kg,求平均穩(wěn)態(tài)濃度。若保持穩(wěn)態(tài)濃度為6ug/ml,每4小時給藥一次，求給藥劑量。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202387臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計⑵平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度在給藥設計中的應用

?藥物指療指數(shù)與給藥方案設計：（表5-10；舊版教材P138）

臨床用藥治療指數(shù)，可以用最低中毒濃度與最低有效濃度的比值表示，也可用峰濃度與谷濃度的比值表示，即?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）如果藥物的治療指數(shù)為2，則給藥間隔τ不能大于一個半衰期，否則安全性差。6/28/202388臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計2、臨床常用的幾種給藥調整方法⑶按血清肌酐清除率設計腎衰患者給藥方案

對于某些以腎排泄為主的藥物，如地高辛，當腎功能嚴重受損時，其消除半衰期t1/2顯著延長，應根據(jù)腎功能修正參數(shù)來調整劑量，避免毒性反應。腎衰時的消除速率常數(shù)可按下式修正：K’=K﹛[(Cl’Cr/ClCr-1)*Fu]+1﹜其中，K’和K分別為腎衰和正常情況下的藥物消除速率常數(shù)，Cl’Cr和ClCr分別為腎衰和正常情況下的肌酐清除率，F(xiàn)u為藥物由尿中排泄的分數(shù)。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202389臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計⑶按血清肌酐清除率設計腎衰患者給藥方案

肌酐清除率可由血清肌酐值求得：ClCr,m=[(140-A)*BW(kg)]/72*ScrClCr,f=ClCr,m*0.9其中，ClCr,m和ClCr,f分別為男性和女性的肌酐清除率，A為年齡，BW為體重(kg)，Scr為血清肌酐值。

?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202390臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計⑷一點法

對于一些藥動學參數(shù)偏離正常值或群體參數(shù)較大的病人，往往需要根據(jù)其個體參數(shù)值來設計給藥方案。測定和求算病人藥動學參數(shù)的系統(tǒng)方法是在給藥后采取一系列血樣，并應用計算機擬合相應的房室模型及算出數(shù)據(jù)。所得參數(shù)齊全、準確，但費時費力，不便采用。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202391臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計⑷一點法

?穩(wěn)態(tài)一點法，多次用藥當血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)水平時，采血測定血藥濃度C，同時測定血清肌酐，計算肌酐清除率，求出k,再求出對應穩(wěn)態(tài)谷濃度C’，若測得濃度與目標濃度相差較大，可根據(jù)下式對原有的給藥方案進行調整。D’=D*(C’/C)D原劑量C’目標濃度D’校正劑量C測得濃度(1)使用該公式的條件是，血藥濃度與劑量成線性關系。

(2)采血必須在血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后進行，通常多在下一次給藥前，所測值實為谷濃度。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202392臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計⑷一點法

?重復一點法當K不能通過肌酐清除率正確預測時，可用重復一點法，由Ritschel在70年代末提出。利用此方法只需采血兩次，即可求算出與給藥方案相關的兩個重要參數(shù)，消除速率常數(shù)(K)和表觀分布容積(V)。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202393臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計⑷一點法

(二)重復一點法具體方法：給與病人兩次試驗劑量，每次給藥后采血一次，采血時間須在消除相的同一時間。準確測定兩次血樣的濃度，按下述公式求算K和V。K=[ln(C1/(C2-C1))]/TV=De-KT/C1其中Cl和C2分別為第一次和第二次所測血藥濃度值，D為試驗劑量，T為給藥間隔時間。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202394臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計⑷一點法

一點法與重復一點法的比較

?相同點：取樣均在消除相進行；都需要進行試驗劑量產生最低穩(wěn)態(tài)濃度的預測，再進行劑量調整。

?不同點：重復一點法不需測定肌酐清除率，而是由兩個血藥濃度直接計算出病人的消除速度常數(shù)。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202395臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計

⑸基因芯片技術與個體化給藥

?對大多藥物而言，藥理作用的強弱和持續(xù)時間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。?對于血藥濃度與藥效不一致的藥物，應用基因組學技術，開辟個體化給藥新的途徑。已取得實質性進展。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202396臨床藥學課件二、個體化給藥方案設計

⑸藥物體內的非線性特征與個體化給藥

?盡管大多藥物體內過程呈線性特征，也存在一些藥物呈非線性特征，實際工作應考慮。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202397臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥（舊教材P29部分內容）

?特殊人群是指：特定時期的懷孕婦女、新生兒、兒童、老人。

?這些人群的藥動學及藥效學與一般成人有明顯差異。

?應重視這類人群的合理用藥問題妊娠期合理用藥、兒科合理用藥、老年人合理用藥。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202398臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥

妊娠期合理用藥概述：?妊娠期疾病需用藥物治療或預防，藥物具有二重性。?

60年代“反應?！痹斐蓴?shù)以千計“海豹兒”的降生，震驚世界。?“反應?！笔录酒鹑藗儗λ幬镏禄饔玫母叨戎匾?，也改變了“胎盤屏障”是胎兒的天然保護神的設想。?人們對孕婦用藥產生恐懼。?妊娠期應如何合理用藥并保證母嬰安全至關重要。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/202399臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥

?了解妊娠期母體和胎兒的藥動學特點?充分考慮藥物對胎兒的影響

目的：實現(xiàn)對母體安全、有效的治療同時保證胚胎或胎兒正常發(fā)育?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023100臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑴妊娠期母體藥動學特點：?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）

藥物在孕婦體內的吸收分布代謝排泄均有不同程度的改變。6/28/2023101臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑴妊娠期母體藥動學特點：?妊娠期藥物的吸收妊娠期胃酸分泌減少，胃排空時間延長、胃腸道平滑肌張力減退，腸蠕動減弱，口服藥物的吸收延緩，峰值后推、降低。早孕時嘔吐頻繁的孕婦,口服藥物的效果更受影響。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023102臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑴妊娠期母體藥動學特點：

?妊娠期藥物的分布

分布容積：妊娠期孕婦血容量約增加35％~50％，血漿增加多于紅細胞，血液稀釋，心排出量增加，體液總量平均增加8000m1，故妊娠期藥物分布容積明顯增加。

?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023103臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑴妊娠期母體藥動學特點：?妊娠期藥物的分布

藥物與蛋白結合：妊娠期白蛋白減少，使藥物分布容積增大；很多蛋白結合部位被內分泌激素等物質所占據(jù)，游離型藥物比例增加，使孕婦用藥效力增高。

體外試驗蛋白結合率下降藥物：地西泮，苯妥英鈉，苯巴比妥，哌替啶，地塞米松，普萘洛爾，水楊酸類，磺胺甲基異噁唑等。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023104臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑴妊娠期母體藥動學特點：?妊娠期藥物消除代謝：妊娠期肝微粒體酶活性增加，代謝增強。排泄：妊娠期母體腎血流量增加，通過腎排泄藥物加快；后期和妊高癥患者腎血流量減少，腎功能受影響，使由腎排出的藥物作用延緩，反使藥物容易在體內蓄積，應加以重視。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023105臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑵藥物經(jīng)胎盤的轉運?

在妊娠的整個過程中，母體-胎盤-胎兒形成一個生物學和藥代動力學的單位，胎盤起著重要的紐帶和屏障作用。

?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023106臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑵藥物經(jīng)胎盤的轉運?藥物在胎盤的轉運部位胎盤有代謝和內分泌功能，具有生物膜特性，相當多的藥物可通過胎盤屏障進入胎兒體內。藥物在胎盤的轉運部位是血管合體膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)，膜的厚度與藥物的轉運呈負相關，與絨毛膜表面積呈正相關。妊娠后期時VSM厚度僅為早期妊娠的10％左右。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023107臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑵藥物經(jīng)胎盤的轉運?藥物在胎盤的轉運方式簡單擴散作用

葡萄糖。主動轉運

需消耗能量，氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血。胞飲作用

蛋白質類、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉運?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023108臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑵藥物經(jīng)胎盤的轉運?藥物通過胎盤的影響因素

藥物的脂溶性脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤擴散進入胎兒血循環(huán)。藥物分子的大小分子量小的藥物易通過胎盤。藥物的離解程度離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快。與蛋白的結合力藥物與蛋白的結合力與通過胎盤的藥量成反比。胎盤血流量胎盤血流量對藥物經(jīng)胎盤的轉運有明顯影響。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023109臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑶胎兒的藥動學特點?藥物在胎兒體內的吸收羊水循環(huán)?胎兒藥物分布肝、腦大，血漿蛋白少?胎兒的藥物代謝缺少藥物代謝酶?胎兒的藥物排泄妊娠11-14周后胎兒腎有排泄功能。

?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023110臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑶胎兒的藥動學特點

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胎兒藥物治療

如給孕婦間斷吸O2并用藥治療胎兒心律失常。用腎上腺皮質激素，促胎肺成熟，防治肺玻璃樣變等。地塞米松不被胎盤代謝，而潑尼松會被胎盤轉化為失活的11-酮衍生物，故潑尼松治療母體，對胎兒影響小。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023111臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑷妊娠期合理用藥與藥物致畸作用

?藥物對胎兒產生作用因素：

藥物理化性質藥物通過胎盤速率及量藥物作用持續(xù)時間藥物在胎兒組織的分布胚胎或胎兒發(fā)育的階段聯(lián)合用藥的綜合情況?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023112臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑷妊娠期合理用藥與藥物致畸作用

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妊娠早期用藥---畸形主要發(fā)生在器官形成期

著床前期雖對藥物高度敏感，但如受到藥物損害嚴重，可造成極早期的流產，不必過分憂慮。在受孕后的3-12周左右，是胚胎、胎兒各器官處于高度分化、迅速發(fā)育階段，此期用藥可能導致某些系統(tǒng)和器官畸形。故此期用藥應特別慎重。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023113臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑷妊娠期合理用藥與藥物致畸作用?

妊娠中期和后期用藥妊娠4個月以后，胎兒絕大多數(shù)器官已形成，藥物致畸的敏感性降低；對尚未分化完全的器官(如生殖系統(tǒng))仍有可能受損；神經(jīng)系統(tǒng)在整個妊娠期間持續(xù)分化、發(fā)育，故藥物的影響一直存在。有些藥物對胎兒的致畸作用，不表現(xiàn)在新生兒期，而是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用己烯雌酚致青春期少女陰道腺癌。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023114臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑷妊娠期合理用藥與藥物致畸作用

?經(jīng)臨床實踐證明有致畸作用的藥物（表1-7）：乙醇；抗腫瘤藥物苯丁酸氮芥、氮芥、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、阿糖胞苷等?？股厮沫h(huán)素、氯霉素等。性激素如己烯雌酚、氯米芬等。戊酸鈉、三甲雙酮、苯妥英鈉、沙立度胺(反應停)及香豆素類(如華法林)等。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023115臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑷妊娠期合理用藥與藥物致畸作用

?藥物對胎兒危害的分類標準：美國FDA于1979年，根據(jù)動物實驗和臨床實踐經(jīng)驗及對胎兒的不良影響，將藥物分為A、B、C、D、X五類。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023116臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑷妊娠期合理用藥與藥物致畸作用

?藥物對胎兒危害的分類標準：

A類：動物實驗和臨床觀察未見對胎兒有損害，是最安全的一類，如青霉素鈉。B類：動物實驗顯示對胎兒有危害，但臨床研究未能證實或無臨床驗證資料。多種臨床常用藥屬此類，如紅霉素、磺胺類、地高辛、氯苯那敏等。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023117臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑷妊娠期合理用藥與藥物致畸作用

?藥物對胎兒危害的分類標準：

C類：僅在動物實驗證實對胎兒有致畸或殺胚胎的作用，但在人類缺乏研究資料證實。如硫酸慶大霉素、氯霉素、鹽酸異丙嗪等。

D類：臨床有資料表明對胎兒有危害，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無代替藥物，權衡利弊后再應用，如抗驚厥藥苯妥英鈉，鏈霉素等。X類：證實對胎兒有危害，妊娠期禁用的藥物。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023118臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑷妊娠期合理用藥與藥物致畸作用

?妊娠期用藥原則：

單藥有效的避免聯(lián)合用藥有療效肯定的老藥，避免用新藥小劑量有效的，避免用大劑量盡量避免使用C類、D類藥物，尤其早孕期間若病情急需，要使用肯定對胎兒有危害的藥物，則應考慮終止妊娠。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023119臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑷妊娠期合理用藥與藥物致畸作用

?哺乳期合理用藥：

母乳喂養(yǎng)有利于乳兒的生長發(fā)育，可增進母嬰感情；相當多的藥物可通過乳汁轉運為乳兒吸收，有些藥物可影響乳汁的分泌和排泄。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023120臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑷妊娠期合理用藥與藥物致畸作用

?藥物從母乳進入新生兒體內的數(shù)量，與兩方面因素有關；一是藥物分布到乳汁中的數(shù)量；二是新生兒能從母乳中攝人藥物的量。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023121臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥1、妊娠期、哺乳期合理用藥⑷妊娠期合理用藥與藥物致畸作用

?哺乳期合理用藥：

新生兒血漿白蛋白含量少，與藥物結合的能力差，新生兒肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸轉移酶活性低，使新生兒對多種藥物的代謝、消除能力低，易致藥物中毒。哺乳期禁用藥物有：抗腫瘤藥、激素類、甲硝唑及喹諾酮類等；哺乳期慎用藥物有：氨茶堿、氨基糖苷類、吩噻嗪類硫脲類等

，使用哺乳期禁用或慎用藥物，應暫停哺乳。哺乳期允許應用的藥物，也應掌握適應證，適時適量應用。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023122臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥2、兒科合理用藥

概述：

?兒科一般指：早產兒、新生兒、嬰兒、幼兒、兒童。?小兒不是小型化的成人，在藥動學與藥效學方面與成人比較，有明顯差異。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023123臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥2、兒科合理用藥⑴新生兒藥動學特點：?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）藥物在新生兒體內的吸收分布代謝排泄均有自身特點成分比例水分含量血漿蛋白肝腎功能新生兒機體組成6/28/2023124臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥2、兒科合理用藥⑴新生兒藥動學特點：?藥物的吸收—口服給藥新生兒胃液呈中性，胃排空時間延長，使酸不穩(wěn)定藥物的AUC增加，而弱酸性藥物則因解離增加AUC降低。新生兒膽汁合成與分泌少，脂溶性藥物AUC降低。?臨床藥學?第一章藥動學的一般原理及其在臨床給藥方案中的應用（二）6/28/2023125臨床藥學課件三、特殊人群的合理用藥2、兒科合理用藥⑴新生兒藥動學特點：?藥物的吸收—注射給藥靜脈注射，應避免高滲藥物。肌肉注射，血流量小，不宜大劑量給藥。皮下注射，盡量避免皮膚粘膜給藥，角化層薄，易透過。?臨床藥學?第一章藥動