苯丙酮尿癥診療規(guī)范

苯丙酮尿癥診療規(guī)范ICD-10編碼：定義：指由于苯丙氨酸代謝途徑中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變成為酪氨酸，導(dǎo)致苯丙氨酸及其酮酸蓄積并從尿中大量排出的常染色體隱性遺傳病。病因：苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為酪氨酸的過(guò)程中，需要苯丙氨酸羥化酶（PAH）及其輔酶四氫生物蝶呤（BH4）的參與。人體內(nèi)的BH4是由鳥(niǎo)苷三磷酸（GTP），經(jīng)過(guò)鳥(niǎo)苷三磷酸環(huán)化水合酶（GTP-CH）、6-丙酮酸四氫蝶呤合成酶（PTPS）和二氫生物蝶呤還原酶（DHPR）等一系列酶的催化而合成。上述任一中酶的編碼基因突變都有可能造成相關(guān)酶的活性缺陷，致使苯丙氨酸發(fā)生異常累積。其中由PAH缺陷導(dǎo)致者為經(jīng)典型PKU；由于GTP-CH、PTPS或DHPR等任何一種酶缺乏導(dǎo)致者為BH4缺乏型PKU。入院標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范飲食治療仍有頑固性驚厥發(fā)作；診斷要點(diǎn)臨床癥狀：智能及生長(zhǎng)發(fā)育落后，不自主運(yùn)動(dòng)、震顫、頑固性驚厥發(fā)作等。體征：頭發(fā)色黃皮膚淺白，尿和汗液中有特殊的鼠臭味，四肢肌張力增高等。輔助檢查：血串聯(lián)質(zhì)譜分析提示血中Phe、Phe/Tyr顯著升高；尿氣相色譜質(zhì)譜分析提示尿中苯丙氨酸代謝產(chǎn)物-苯乳酸、苯乙酸、苯丙酮酸異常排出；頭顱MRI檢測(cè)可見(jiàn)髓鞘化發(fā)育延遲和腦白質(zhì)內(nèi)散在斑片狀高信號(hào)灶；EEG可見(jiàn)棘慢波、偶見(jiàn)高波幅節(jié)律紊亂。鑒別診斷尿蝶呤圖譜分析：測(cè)定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量，用以鑒別BH4缺乏癥。典型PKU患兒尿中蝶呤總排出量增高，新蝶呤與生物蝶呤比值正常。DHPR缺乏的患兒蝶呤總排出量增加，四氫生物蝶呤減少，6-PTS缺乏的患兒則新蝶呤排出量增加，其與生物蝶呤的比值增高，GTP-CH缺乏的患兒其蝶呤總排出量減少。紅細(xì)胞二氫蝶啶還原酶測(cè)定：用于鑒別BH4還原酶DHPR缺乏癥。少數(shù)DHPR缺乏癥患兒尿蝶呤譜可正常，需進(jìn)行DHPR活性測(cè)定以確定DHPR缺乏癥的診斷。其他遺傳代謝病如生物素酶缺乏癥等，也可有皮膚色素偏低、智能發(fā)育落后等表現(xiàn)，但沒(méi)有特殊鼠尿味，串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)血中Phe不高，而表現(xiàn)C5-OH等?；鈮A的升高及尿中異常有機(jī)酸的排出。治療措施診斷一旦明確，應(yīng)盡早給予積極治療，主要是飲食療法。開(kāi)始治療的年齡愈小，效果愈好。（1）低苯丙氨酸飲食。主要適用于經(jīng)典型PKU以及血苯丙氨酸持續(xù)高于1.22mmol/L（20mg/dl）的患者。由于苯丙氨酸是合成蛋白質(zhì)的必需氨基酸，完全缺乏時(shí)亦可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損害，因此對(duì)嬰兒可喂給特制的低苯丙氨酸奶粉，到幼兒期添加輔食時(shí)應(yīng)以淀粉類(lèi)、蔬菜、水果等低蛋白食物為主。苯丙氨酸需要量，3個(gè)月以?xún)?nèi)約需50~70mg/（kg.d），3~6個(gè)月約40~60mg/（kg.d），6~12個(gè)月約30~50mg/（kg.d），1~歲約20~40mg/（kg.d），2~3歲約為20~35mg/（kg.d），3歲以上約15~35mg/（kg..d），以能維持血中苯丙氨酸濃度在適當(dāng)?shù)姆秶ㄒ?jiàn)表1）。飲食控制至少需持續(xù)到青春期以后。表1血Phe濃度的維持范圍 年齡（歲） Phe濃度（mg/dl） 年齡（歲） Phe濃度（mg/dl） 0~3 2~4 13~18 3~103~8 3~6 >18 3~158~13 3~8（2）BH4、5-羥色氨酸和L-DOPA。主要用于BH4缺乏型PKU，除飲食控制外，需給予此類(lèi)藥物，BH41~5mg/(kg.d)、5-羥色氨酸5~10mg/(kg.d)、L-DOPA5~15mg/(kg.d)，每天分3~4次口服，以改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。預(yù)后估計(jì)起病年齡；腦損傷程度。預(yù)計(jì)住院天數(shù)：5-7天分級(jí)診治指引病情穩(wěn)定者（無(wú)頑固性驚厥發(fā)作），內(nèi)分泌遺傳代謝專(zhuān)科門(mén)診治療；門(mén)診治療病情無(wú)緩解，住內(nèi)分泌遺傳代謝科病房治療；特殊危重指征（進(jìn)出ICU標(biāo)準(zhǔn)）：驚厥持續(xù)狀態(tài)。會(huì)診標(biāo)準(zhǔn)有頑固性驚厥發(fā)作需請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診；有驚厥持續(xù)狀態(tài)表現(xiàn)需請(qǐng)PICU會(huì)診。并發(fā)癥及處理神經(jīng)系統(tǒng)癥狀顯著，經(jīng)飲食限制無(wú)法控制者，加用BH4、5-羥色氨酸和L-DOPA。病情告知要點(diǎn)（必須交待、告知的項(xiàng)目）屬基因缺陷病，無(wú)法根治；為常染色體隱性遺傳病，每一胎的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為25%。出院標(biāo)準(zhǔn)：驚厥控制，生命體征平穩(wěn)，正常進(jìn)食。出院指導(dǎo)飲食指導(dǎo)；按時(shí)服藥，2周后內(nèi)分泌遺傳代謝專(zhuān)科門(mén)診隨訪(fǎng)；門(mén)急診標(biāo)準(zhǔn)流程生命體征平穩(wěn)至門(mén)診就診；驚厥持續(xù)發(fā)作、生命體征不穩(wěn)至急診內(nèi)科就診；住院標(biāo)準(zhǔn)流程生命體征平穩(wěn)住內(nèi)分泌遺傳代謝科，若無(wú)床予重癥留觀觀察；生命體征不穩(wěn)定者就地處理，同時(shí)請(qǐng)PICU會(huì)診后，由綠色通道收入PICU。制定依據(jù)：《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)（第七版）》（人民衛(wèi)生出版社）《小兒內(nèi)分泌學(xué)（第二版）》（顏純、王慕逖主編，人民衛(wèi)生出版社）《新生兒疾病篩查》（顧學(xué)范、葉軍主編，上海科技文獻(xiàn)出版社）高苯丙氨酸血癥的診治及研究進(jìn)展.臨床兒科雜志，2010,28（2）197