原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2019版

1/78原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）1概述原發(fā)性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，嚴重威脅我國人民的生命和健康ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Torre,2015#1347"1，\o"Zhou,2019#2147"2]。原發(fā)性肝癌主要包括肝細胞癌（Hepatocellularcarcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（Intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型3種不同病理學類型，3者在發(fā)病機制、生物學行為、組織學形態(tài)、治療方法以及預后等方面差異較大，其中HCC占85%～90%，因此本規(guī)范中的“肝癌”指HCC。為進一步規(guī)范我國肝癌診療行為，2017年6月原中華人民共和國衛(wèi)生和計劃生育委員會醫(yī)政醫(yī)管局主持制定和頒布了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》。該規(guī)范的頒布反映了當時我國肝癌診斷和多學科綜合治療以及研究的狀況，對規(guī)范肝癌診療的臨床行為、改善肝癌病人預后、保障醫(yī)療質(zhì)量和醫(yī)療安全以及優(yōu)化醫(yī)療資源發(fā)揮了重要作用。自2017年至今，在肝癌的診斷、分期及治療方面國內(nèi)外新出現(xiàn)了許多符合循證醫(yī)學原則的高級別證據(jù)，尤其是適應中國國情的研究成果。為此，中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會醫(yī)政醫(yī)管局委托中華醫(yī)學會腫瘤學分會組織全國肝癌領域的多學科專家，結合目前肝癌臨床研究的實際，修訂并更新形成《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）》（以下簡稱規(guī)范）。本規(guī)范參照的循證醫(yī)學證據(jù)等級按照《牛津循證醫(yī)學中心2011版》進行分級（附錄1）。2篩查和診斷2.1肝癌高危人群的監(jiān)測篩查對肝癌高危人群的篩查，有助于肝癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，是提高肝癌療效的關鍵。在我國，肝癌高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（HepatitisBvirus，HBV）和（或）丙型肝炎病毒（HepatitisCvirus，HCV）感染、過度飲酒、非酒精性脂肪性肝炎、長期食用被黃曲霉毒素污染的食物、各種其他原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等人群，尤其是年齡>40歲的男性風險更大。借助于肝臟超聲檢查和血清甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）進行肝癌早期篩查，建議高危人群至少每隔6個月進行1次檢查ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Zhang,2004#15"3]。2.2肝癌的影像學檢查各種影像學檢查手段各有特點，應該強調(diào)綜合應用、優(yōu)勢互補、全面評估。2.2.1超聲檢查（Ultrasonography，US）：超聲檢查因操作簡便、實時無創(chuàng)、移動便捷等特點，是臨床上最常用的肝臟影像學檢查方法。常規(guī)灰階超聲可早期、敏感地檢出肝內(nèi)占位性病變，可鑒別其是囊性或?qū)嵸|(zhì)性、良性或惡性，并觀察肝內(nèi)或腹腔內(nèi)相關轉移灶、肝內(nèi)血管及膽管侵犯情況等。彩色多普勒血流成像可觀察病灶內(nèi)血供，同時明確病灶性質(zhì)及與肝內(nèi)重要血管的毗鄰關系。超聲造影檢查可提示肝腫瘤的血流動力學變化，幫助鑒別診斷不同性質(zhì)肝腫瘤，在評價肝癌的微血管灌注和引導介入治療及介入治療后即刻評估療效方面具有優(yōu)勢。超聲聯(lián)合影像導航技術為肝癌的精準定位和實時微創(chuàng)消融提供了有效的手段ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Dong,2016#6"4]（證據(jù)等級3）。術中超聲及術中超聲造影檢查能更敏感地顯示肝內(nèi)直徑約為5mm的肝癌，更好地協(xié)同手術治療ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>daSilva</Author><Year>2019</Year><RecNum>5</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[5]</style></DisplayText><record><rec-number>5</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="dww9d0de72psede9wsd5r02srt2vveafw5za"timestamp="1565785729">5</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>daSilva,N.P.B.</author><author>Hornung,M.</author><author>Beyer,L.P.</author><author>Hackl,C.</author><author>Brunner,S.</author><author>Schlitt,H.J.</author><author>Wiggermann,P.</author><author>Jung,E.M.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofRadiology,University-HospitalRegensburg,Germany. DepartmentofSurgery,University-HospitalRegensburg,Germany.</auth-address><titles><title>IntraoperativeShearWaveElastographyvs.Contrast-EnhancedUltrasoundfortheCharacterizationandDifferentiationofFocalLiverLesionstoOptimizeLiverTumorSurgery</title><secondary-title>UltraschallMed</secondary-title></titles><periodical><full-title>UltraschallMed</full-title></periodical><pages>205-211</pages><volume>40</volume><number>2</number><edition>2018/10/20</edition><dates><year>2019</year><pub-dates><date>Apr</date></pub-dates></dates><orig-pub>IntraoperativeScherwellenelastografievs.KontrastmittelultraschallzurCharakterisierungundDifferenzierungfokalerLeberlasionenundOptimierungvonLebertumoroperationen.</orig-pub><isbn>1438-8782(Electronic) 0172-4614(Linking)</isbn><accession-num>30340245</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/30340245</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1055/a-0649-1000</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[\o"daSilva,2019#5"5]（證據(jù)等級3級）。超聲彈性成像可檢測肝實質(zhì)和肝內(nèi)占位性病灶的組織硬度，為明確肝癌手術的可行性提供更多的輔助信息ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Hu,2018#8"6，\o"Grgurevic,2018#7"7]（證據(jù)等級3級）。多種超聲技術的聯(lián)合應用，可為肝癌精準的術前診斷、術中定位、術后評估起到重要作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Berzigotti,2018#4"8]。2.2.2X線計算機斷層成像（Computedtomography，CT）和磁共振成像（Magneticresonanceimaging，MRI）：動態(tài)增強CT和多模態(tài)MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學檢查方法。目前肝臟動態(tài)增強CT除常見應用于肝癌的臨床診斷及分期外，也應用于肝癌局部治療的療效評價，特別是對經(jīng)動脈化療栓塞（Transarterialchemoembolization，TACE）后碘油沉積觀察有優(yōu)勢。同時，借助CT后處理技術可進行三維血管重建、肝臟體積和肝腫瘤體積測量、肺和骨等其他臟器轉移評價，廣泛應用于臨床。肝臟多模態(tài)MRI具有無輻射影響、組織分辨率高、可多方位多序列參數(shù)成像的優(yōu)勢，且具有形態(tài)結合功能（包括擴散加權成像等）綜合成像技術能力，成為肝癌臨床檢出、診斷、分期和療效評價的優(yōu)選影像技術。多模態(tài)MRI檢出和診斷直徑≤2.0cm肝癌的能力優(yōu)于動態(tài)增強CTADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Lee,2015#10"9，\o"Liu,2017#11"10]（證據(jù)等級1）。使用肝細胞特異性對比劑釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）可提高直徑≤1.0cm肝癌的檢出率以及對肝癌診斷與鑒別診斷的準確性ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Zeng,2013#14"11-15]（證據(jù)等級2）。多模態(tài)MRI在評價肝癌是否侵犯門靜脈、肝靜脈主干及其分支、以及腹腔或后腹膜淋巴結轉移等方面較動態(tài)增強CT也更顯優(yōu)勢。肝癌影像學診斷主要根據(jù)為“快進快出”的強化方式ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Marrero,2018#33"16-18]（證據(jù)等級1）。動態(tài)增強CT和MRI動脈期（主要在動脈晚期）肝腫瘤呈均勻或不均勻明顯強化，門靜脈期和（或）平衡期肝腫瘤強化低于肝實質(zhì)。肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA（釓塞酸二鈉注射液）增強MRI檢查顯示：肝腫瘤動脈期明顯強化，門靜脈期強化低于肝實質(zhì)，肝膽特異期常呈明顯低信號，5%～12%分化較好的小肝癌，肝膽特異期可呈吸收對比劑的稍高信號ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Cho,2015#23"19]（證據(jù)等級3）。肝癌MRI診斷，尚需結合其他征象（如包膜樣強化、T2加權成像中等信號、擴散受限等）進行綜合判斷ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Hwang,2015#29"20]（證據(jù)等級3），肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查聯(lián)合應用肝膽特異期低信號、動脈期強化和擴散受限征象可明顯提高小肝癌的診斷敏感性，同時有助于鑒別高度異型增生結節(jié)等癌前病變ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Renzulli,2018#38"21]（證據(jù)等級3）?；诟伟〤T和（或）MRI信息的臨床數(shù)據(jù)挖掘建立融合模型有助于改善臨床決策（病人治療方案選擇、療效評價及預測等）ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Xu,2019#2226"22-24]（證據(jù)等級3）。2.2.3數(shù)字減影血管造影（Digitalsubtractionangiography，DSA）：DSA是一種侵入性創(chuàng)傷性檢查，多主張采用經(jīng)選擇性或超選擇性肝動脈進行DSA檢查。該技術更多用于肝癌局部治療或急性肝癌破裂出血治療等。DSA檢查可顯示肝腫瘤血管及肝腫瘤染色，還可明確顯示肝腫瘤數(shù)目、大小及其血供情況。DSA檢查能夠為血管解剖變異、肝腫瘤與重要血管解剖關系、以及門靜脈浸潤提供準確客觀的信息，對于判斷手術切除的可能性、徹底性以及制定合理的治療方案有重要價值。2.2.4核醫(yī)學影像學檢查：（1）正電子發(fā)射計算機斷層成像（Positronemissiontomography/CT，PET/CT），氟-18-脫氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT全身顯像的優(yōu)勢在于①對腫瘤進行分期，通過一次檢查能夠全面評價有無淋巴結轉移及遠處器官的轉移ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Park,2008#37"25，\o"Lin,2012#32"26]（證據(jù)等級1）；②再分期，因PET/CT功能影像不受解剖結構的影響，可準確顯示解剖結構發(fā)生變化后或者解剖結構復雜部位的復發(fā)轉移灶ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Boellaard,2015#19"27，\o"Boellaard,2010#20"28]（證據(jù)等級2）；③療效評價，對于抑制腫瘤活性的靶向藥物，療效評價更加敏感、準確ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Wahl,2009#42"29，\o"Chalian,2011#21"30]（證據(jù)等級2）；④指導放療生物靶區(qū)的勾畫、確定穿刺活檢部位ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Boellaard,2015#19"27，\o"Boellaard,2010#20"28]（證據(jù)等級2）；⑤評價腫瘤的惡性程度和預后ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Ferda,2015#25"31-34]（證據(jù)等級2）。碳-11標記的乙酸鹽（11C-acetate）或膽堿（11C-choline）PET顯像可提高對高分化肝癌診斷的靈敏度，與18F-FDGPET/CT顯像具有互補作用ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Bertagna,2014#18"35，\o"Cheung,2013#22"36]。（2）單光子發(fā)射計算機斷層成像（Singlephotonemissioncomputedtomography/CT，SPECT/CT）：SPECT/CT已逐漸替代SPECT成為核醫(yī)學單光子顯像的主流設備，選擇全身平面顯像所發(fā)現(xiàn)的病灶，再進行局部SPECT/CT融合影像檢查，可同時獲得病灶部位的SPECT和診斷CT圖像，診斷準確性得以顯著提高ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Zhang</Author><Year>2013</Year><RecNum>2148</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[37]</style></DisplayText><record><rec-number>2148</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="v2pvar95g9vsarepwfv59twdtpavs9v2zs9v"timestamp="1570540962">2148</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Zhang,Y.</author><author>Shi,H.</author><author>Cheng,D.</author><author>Jiang,L.</author><author>Xiu,Y.</author><author>Li,B.</author><author>Gu,Y.</author><author>Chen,S.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofNuclearMedicine,ZhongshanHospital,Shanghai,China.</auth-address><titles><title>AddedvalueofSPECT/spiralCTversusSPECTindiagnosingsolitaryspinallesionsinpatientswithextraskeletalmalignancies</title><secondary-title>NuclMedCommun</secondary-title></titles><periodical><full-title>NuclMedCommun</full-title></periodical><pages>451-8</pages><volume>34</volume><number>5</number><edition>2013/02/28</edition><keywords><keyword>Adult</keyword><keyword>Aged</keyword><keyword>Diagnosis,Differential</keyword><keyword>Female</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Male</keyword><keyword>MiddleAged</keyword><keyword>ObserverVariation</keyword><keyword>SensitivityandSpecificity</keyword><keyword>SpinalNeoplasms/*diagnosticimaging</keyword><keyword>*Tomography,Emission-Computed,Single-Photon</keyword><keyword>*Tomography,SpiralComputed</keyword></keywords><dates><year>2013</year><pub-dates><date>May</date></pub-dates></dates><isbn>1473-5628(Electronic) 0143-3636(Linking)</isbn><accession-num>23442544</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/23442544</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1097/MNM.0b013e32835fa552</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[\o"Zhang,2013#2148"37]（證據(jù)等級3）。（3）正電子發(fā)射計算機斷層磁共振成像（Positronemissiontomography/MRI，PET/MRI）：1次PET/MRI檢查可同時獲得疾病解剖與功能信息，提高肝癌診斷的靈敏度ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Hectors,2018#28"38]。2.2.5穿刺活檢：具有典型肝癌影像學特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標準的病人，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Forner,2008#26"39，\o"Roberts,2018#39"40]（證據(jù)等級1）。對于能手術切除或準備肝移植的肝癌病人，不建議術前行肝病灶穿刺活檢，以減少肝腫瘤播散風險。對于缺乏典型肝癌影像學特征的肝占位性病變，肝病灶穿刺活檢可獲得明確的病理診斷。肝病灶穿刺活檢可對明確病灶性質(zhì)、肝病病因、肝癌分子分型ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Paradish</Author><Year>2019</Year><RecNum>231</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[41]</style></DisplayText><record><rec-number>231</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="dww9d0de72psede9wsd5r02srt2vveafw5za"timestamp="1565785730">231</key></foreign-keys><ref-typename="BookSection">5</ref-type><contributors><authors><author>Paradish,V.</author><author>Fukayama,M.</author><author>Park,Y.N.</author><author>Schirmacher,P.</author></authors><secondary-authors><author>WHOClassificationofTumoursEditorialBoard</author></secondary-authors></contributors><titles><title>Tumorsoftheliverandintrahepaticbileducts</title><secondary-title>WHOClassificationofTumoursoftheDigestiveSystem</secondary-title></titles><volume>8</volume><edition>5thEdition</edition><section>8</section><dates><year>2019</year></dates><publisher>WorldHealthOrganizationPress</publisher><urls></urls></record></Cite></EndNote>[\o"Paradish,2019#231"41]、為指導治療和判斷預后提供有價值的信息。臨床應根據(jù)肝病灶穿刺活檢的病人受益、潛在風險以及醫(yī)師操作經(jīng)驗來進行綜合評估。肝病灶穿刺活檢需要在超聲或CT引導下進行，可采用18G或16G肝穿刺空芯針活檢獲得病灶組織，進行組織學診斷。肝病灶穿刺活檢主要風險是出血和腫瘤針道種植轉移。因此，術前應檢查血小板和凝血功能，對于有嚴重出血傾向的病人，應避免肝病灶穿刺活檢。為了降低腫瘤結節(jié)破裂和針道種植轉移的發(fā)生，可選擇同軸針引導穿刺，穿刺后明膠海綿封閉針道，穿刺路徑應盡可能經(jīng)過正常肝組織，避免直接穿刺肝臟表面結節(jié)。應在影像顯示腫瘤活躍的腫瘤內(nèi)和腫瘤旁取材，取材后肉眼觀察取材的完整性以提高診斷準確性。另外，受病灶大小、部位深淺等多種因素影響，肝病灶穿刺病理學診斷存在一定的假陰性率，特別是對于直徑≤2cm的病灶，假陰性率較高。因此，肝病灶穿刺活檢陰性結果不能完全排除肝癌可能，仍需定期隨訪。對于活檢組織取樣過少、病理結果陰性但臨床上高度懷疑肝癌的病人，建議重復肝病灶穿刺活檢或者密切隨訪。2.3肝癌的血液學分子標志物血清AFP是當前診斷肝癌和療效監(jiān)測常用且重要的指標。血清AFP≥400μg/L，排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤后，高度提示肝癌。血清AFP輕度升高者，應作動態(tài)觀察，并與肝功能變化對比分析，有助于診斷。血清甲胎蛋白異質(zhì)體（Lensculinarisagglutinin-reactivefractionofAFP，AFP-L3）、異常凝血酶原（ProteininducedbyvitaminKabsence/antagonist-II，PIVKAII或Des-gammacarboxyprothrombin，DCP）和血漿游離微小核糖核酸（microRNA）ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Zhou,2011#44"42]也可作為肝癌早期診斷標志物，特別是對血清AFP陰性人群。肝癌早期診斷及療效評價的其它新型標志物介紹見附錄2。要點論述：（1）借助肝臟超聲檢查聯(lián)合血清AFP進行肝癌早期篩查，建議高危人群每隔6個月進行至少1次檢查。（2）動態(tài)增強CT和多模態(tài)MRI掃描是肝臟超聲和血清AFP篩查異常者明確診斷的首選影像學檢查方法。（3）肝癌影像學診斷依據(jù)主要根據(jù)“快進快出”的強化方式。（4）肝臟多模態(tài)MRI檢查是肝癌臨床檢出、診斷、分期和療效評價的優(yōu)選影像技術。（5）PET/CT有助于對肝癌進行分期及療效評價。（6）具有典型肝癌影像學特征的肝占位性病變，符合肝癌臨床診斷標準的病人，通常不需要以診斷為目的的肝病灶穿刺活檢。（7）對血清AFP陰性人群，可借助AFP-L3、PIVKAII和血漿游離微小核糖核酸進行早期診斷。2.4肝癌的病理學診斷肝占位性病灶或肝外轉移灶活檢或手術切除組織標本，經(jīng)病理組織學和（或）細胞學檢查診斷為肝癌。病理學檢查申請單應提供病人的HBV/HCV感染史、腫瘤血清學分子標志物以及影像學檢查等相關信息。肝癌的病理學診斷規(guī)范由標本處理、標本取材、病理學檢查和病理報告等部分組成。2.4.1肝癌標本處理和取材：（1）標本處理要點包括：①手術醫(yī)師應在病理申請單上標注送檢標本的部位、種類和數(shù)量，對手術切緣和重要病變可用染料染色或縫線加以標記；②盡可能將腫瘤標本在離體30min內(nèi)完整送達病理科切開固定；（3）10%中性福爾馬林溶液固定12～24h；（4）肝穿刺組織應先放在紙片上再放入固定液固定，以防組織收縮或彎曲斷裂。（2）標本取材要點：肝癌周邊區(qū)域是腫瘤生物學行為的代表性區(qū)域ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Westra</Author><Year>2003</Year><RecNum>43</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[43]</style></DisplayText><record><rec-number>43</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="dww9d0de72psede9wsd5r02srt2vveafw5za"timestamp="1565785729">43</key></foreign-keys><ref-typename="Book">6</ref-type><contributors><authors><author>WilliamH.Westra</author><author>RalphH.Hruban</author><author>TimothyH.Phelps</author><author>ChristinaIsacson</author></authors></contributors><titles><title>SurgicalPathologyDissection:AnIllustratedGuide</title></titles><pages>258</pages><section><styleface="normal"font="default"size="100%">7</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">-9</style></section><dates><year>2003</year></dates><pub-location>NewYork</pub-location><publisher>Springer</publisher><urls></urls></record></Cite></EndNote>[\o"Westra,2003#43"43]。為此，應采用“7點”基線取材法（圖1），在腫瘤12點、3點、6點和9點位置的癌與癌旁肝組織交界處按1：1取材；在腫瘤內(nèi)部至少取材1塊；對距腫瘤邊緣≤1cm（近癌旁）和＞1cm（遠癌旁）范圍內(nèi)的肝組織區(qū)域分別取材1塊。鑒于多結節(jié)性肝癌具有單中心和多中心兩種起源方式，在不能排除由肝內(nèi)轉移引起的衛(wèi)星結節(jié)的情況下，單個腫瘤最大直徑≤3cm的肝癌組織，應全部取材檢查。實際取材的部位和數(shù)量還須根據(jù)腫瘤直徑和數(shù)量等情況綜合考慮ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Nara,2012#35"44]（證據(jù)等級2）。對于癌旁肝組織過少的肝癌則不適宜“7點”基線取材和微血管侵犯（Microvascularinvasion，MVI）病理學分級診斷。注：A、B、C、D：分別對應腫瘤12點、3點、6點和9點的癌與癌旁肝組織交界處；E：腫瘤區(qū)域；F：近癌旁肝組織區(qū)域；G：遠癌旁肝組織區(qū)域圖1肝臟腫瘤標本基線取材部位示意圖2.4.2病理學診斷要點：（1）大體標本描述ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>叢文銘</Author><Year>2015</Year><RecNum>229</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[45]</style></DisplayText><record><rec-number>229</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="dww9d0de72psede9wsd5r02srt2vveafw5za"timestamp="1565785730">229</key></foreign-keys><ref-typename="Book">6</ref-type><contributors><authors><author>叢文銘</author></authors></contributors><titles><title>肝膽腫瘤外科病理學</title><secondary-title>肝膽腫瘤外科病理學</secondary-title></titles><pages>276-320</pages><dates><year>2015</year></dates><pub-location>北京</pub-location><publisher>人民衛(wèi)生出版社</publisher><isbn>978-7-117-20280-0</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK45]：重點描述腫瘤的大小、數(shù)量、顏色、質(zhì)地、與血管和膽管的關系、包膜狀況、周圍肝組織病變、肝硬化類型、腫瘤至切緣的距離以及切緣受累情況等。（2）顯微鏡下診斷：肝癌的診斷參照WHO2019版，重點描述以下內(nèi)容：①肝癌的分化程度可采用WHO2019版的3級分級法（附錄3、表1），或國際上常用的Edmondson-Steiner四級（I-IV）分級法（附錄3、表2）；②肝癌的組織學形態(tài)，常見有細梁型、粗梁型、假腺管型和團片型等；③肝癌的特殊類型，包括脂肪變型、透明細胞型、巨梁團塊型、硬化型、嫌色細胞型、纖維板層型、富于中性粒細胞型、富于淋巴細胞型（附錄3、表3）；④腫瘤壞死、淋巴細胞浸潤及間質(zhì)纖維化的范圍和程度；⑤肝癌生長方式，包括癌周浸潤、包膜侵犯或突破、微血管侵犯和衛(wèi)星結節(jié)等；⑥周圍肝組織慢性肝病評估，肝癌常伴隨不同程度的慢性病毒性肝炎或肝硬化，推薦采用較為簡便的Scheuer評分系統(tǒng)和中國慢性病毒性肝炎組織學分級和分期標準ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Scheuer,1991#40"46-48]。MVI是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細胞襯覆的血管腔內(nèi)見到癌細胞巢團，以癌旁門靜脈分支為主（含包膜內(nèi)血管）ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Rodriguez-Peralvarez</Author><Year>2013</Year><RecNum>40</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[49]</style></DisplayText><record><rec-number>40</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="dww9d0de72psede9wsd5r02srt2vveafw5za"timestamp="1565785729">40</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Rodriguez-Peralvarez,M.</author><author>Luong,T.V.</author><author>Andreana,L.</author><author>Meyer,T.</author><author>Dhillon,A.P.</author><author>Burroughs,A.K.</author></authors></contributors><auth-address>TheRoyalFreeSheilaSherlockLiverCentreandUniversityDepartmentofSurgery,RoyalFreeHospital,London,UK.</auth-address><titles><title>Asystematicreviewofmicrovascularinvasioninhepatocellularcarcinoma:diagnosticandprognosticvariability</title><secondary-title>AnnSurgOncol</secondary-title><alt-title>Annalsofsurgicaloncology</alt-title></titles><periodical><full-title>AnnSurgOncol</full-title><abbr-1>Annalsofsurgicaloncology</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>AnnSurgOncol</full-title><abbr-1>Annalsofsurgicaloncology</abbr-1></alt-periodical><pages>325-39</pages><volume>20</volume><number>1</number><keywords><keyword>Biomarkers</keyword><keyword>Carcinoma,Hepatocellular/*pathology/surgery</keyword><keyword>Disease-FreeSurvival</keyword><keyword>Hepatectomy</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>LiverNeoplasms/*pathology/surgery</keyword><keyword>LiverTransplantation</keyword><keyword>Microvessels/*pathology</keyword><keyword>NeoplasmInvasiveness</keyword><keyword>Prognosis</keyword></keywords><dates><year>2013</year><pub-dates><date>Jan</date></pub-dates></dates><isbn>1534-4681(Electronic) 1068-9265(Linking)</isbn><accession-num>23149850</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/23149850</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1245/s10434-012-2513-1</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[\o"Rodriguez-Peralvarez,2013#40"49]（證據(jù)等級1）。病理學分級方法：M0為未發(fā)現(xiàn)MVI；M1（低危組）為≤5個MVI，且發(fā)生于近癌旁肝組織；M2（高危組）為＞5個MVI，或MVI發(fā)生于遠癌旁肝組織。當癌旁肝組織內(nèi)的衛(wèi)星灶與MVI難以區(qū)分時，可一并計入MVI分級ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[HYPERLINK50]。MVI是評估肝癌復發(fā)風險和選擇治療方案的重要參考依據(jù)，應作為常規(guī)病理學檢查指標ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Eguchi,2010#24"51-53]（證據(jù)等級2）。衛(wèi)星結節(jié)（Satellitenodule）主要是指主瘤周邊肝組織內(nèi)出現(xiàn)的肉眼或顯微鏡下小癌灶，與主瘤之間有肝組織相隔，距離＜2cm，主要來源于MVI基礎上的肝內(nèi)轉移。（3）免疫組織化學染色檢查：需要合理組合使用免疫組織化學染色標志物譜對HCC、ICC、混合型HCC-ICC以及轉移性肝癌進行鑒別診斷ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>叢文銘</Author><Year>2015</Year><RecNum>229</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[45]</style></DisplayText><record><rec-number>229</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="dww9d0de72psede9wsd5r02srt2vveafw5za"timestamp="1565785730">229</key></foreign-keys><ref-typename="Book">6</ref-type><contributors><authors><author>叢文銘</author></authors></contributors><titles><title>肝膽腫瘤外科病理學</title><secondary-title>肝膽腫瘤外科病理學</secondary-title></titles><pages>276-320</pages><dates><year>2015</year></dates><pub-location>北京</pub-location><publisher>人民衛(wèi)生出版社</publisher><isbn>978-7-117-20280-0</isbn><urls></urls></record></Cite></EndNote>[HYPERLINK45]。推薦常用的肝細胞性標志物有精氨酸酶-1（Arginase-1，Arg-1）、肝細胞石蠟1（Hepatocyteparaffin1，HepPar1）、磷脂酰肌醇蛋白多糖-3（Glypican-3，GPC-3）、AFP、多克隆CEA（pCEA）、CD10；用于早期肝細胞癌的常用標志物是GPC-3、HSP70和谷氨酰胺合成酶（Glutaminesynthetase，GS）等。對于肝細胞癌中程序性死亡-受體1（Programmeddeath-1，PD-1）和程序性死亡-配體1（Programmeddeathligand1，PD-L1）的免疫組織化學染色檢測也有開展，值得關注ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Shi,2019#41"54]。（4）分子檢測：目前對可用于客觀選擇肝癌靶向藥物的實用性分子檢測靶點研究多處于臨床前的研發(fā)與驗證中。整合形態(tài)和分子病理學特征的HCC分型對臨床治療有幫助。多結節(jié)性肝癌的大小和數(shù)量以及術后復發(fā)性肝癌的克隆起源也是臨床分期和選擇治療方案的重要參考依據(jù)。有研究結果顯示：多結節(jié)性肝癌和復發(fā)性肝癌既可以是多中心起源的新生腫瘤，也可以是來自MVI途徑的單中心起源，但也可以兩種起源模式同時存在。顯然，多結節(jié)性肝癌和術后復發(fā)性肝癌的克隆起源方式將會影響臨床分期和治療模式的選擇ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Xie,2019#2149"55，\o"Wen,2018#2150"56]。但這些肝癌的克隆起源特性難以通過常規(guī)組織形態(tài)學觀察加以識別。為此，可采用基因組微衛(wèi)星雜合性缺失（Lossofheterozygosity，LOH）等方法檢測以評估多結節(jié)性肝癌和術后復發(fā)性肝癌的克隆起源方式，為臨床肝癌分期及制訂個體化治療方案提供參考依據(jù)ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Wang,2013#2151"57，\o"Cong,2015#2152"58]。2.4.3肝癌病理學診斷報告：由大體標本描述、顯微鏡下描述、免疫組織化學染色檢查結果及病理學診斷名稱等部分組成，推薦以結構化報告格式呈現(xiàn)（附錄4）。此外，還可附有與肝癌克隆起源、藥物靶點檢測、生物學行為評估以及預后判斷等相關的分子病理學檢查結果，提供臨床參考。要點論述：（1）肝癌切除標本的規(guī)范化處理和及時送檢對組織保存和正確診斷十分重要。（2）肝癌標本取材應遵循“七點基線取材”規(guī)范，有利于獲得肝癌代表性生物學特性信息。（3）肝癌病理學診斷報告內(nèi)容應規(guī)范全面，特別應包括對肝癌治療和預后密切相關的MVI病理學分級。2.5肝癌的臨床診斷標準及路線圖結合肝癌發(fā)生的高危因素、影像學特征以及血清學分子標志物，依據(jù)路線圖的步驟對肝癌做出臨床診斷（圖2）。（1）有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，至少每隔6個月進行1次超聲及血清AFP檢測，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2cm結節(jié)，動態(tài)增強MRI、動態(tài)增強CT、超聲造影或肝細胞特異性對比劑Gd-EOB-DTPA增強MRI4項檢查中至少有2項顯示動脈期病灶明顯強化、門靜脈期和（或）平衡期肝內(nèi)病灶強化低于肝實質(zhì)即“快進快出”的肝癌典型特征，則可做出肝癌的臨床診斷；對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm結節(jié)，則上述4種影像學檢查中只要有1項典型的肝癌特征，即可臨床診斷為肝癌。（2）有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，隨訪發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑≤2cm結節(jié)，若上述4種影像學檢查中無或只有1項檢查有典型的肝癌特征，可進行肝病灶穿刺活檢或每2～3個月的影像學檢查隨訪并結合血清AFP水平以明確診斷；對于發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑＞2cm的結節(jié)，上述4種影像學檢查無典型的肝癌特征，則需進行肝病灶穿刺活檢以明確診斷。（3）有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，如血清AFP升高，特別是持續(xù)升高，應進行影像學檢查以明確肝癌診斷；如未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結節(jié)，在排除妊娠、慢性或活動性肝病、生殖腺胚胎源性腫瘤以及消化道腫瘤的前提下，應密切隨訪血清AFP水平以及每隔2～3個月進行1次影像學復查。注：典型表現(xiàn)：增強動脈期（主要動脈晚期）病灶明顯強化，門靜脈或平衡期強化下降，呈“快進快出”強化方式。不典型表現(xiàn)：缺乏動脈期病灶強化或門靜脈和平衡期強化沒有下降或下降不明顯，甚至強化稍有增加等。MRI：磁共振動態(tài)增強掃描。CT：CT動態(tài)增強掃描。CEUS：超聲造影（Contrastenhanced-ultrasonography），使用超聲對比劑實時觀察正常組織和病變組織的血流灌注情況。EOB-MRI：肝細胞特異性對比劑釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）增強磁共振掃描。AFP（+）：超過血清AFP檢測正常值。圖2肝癌診斷路線圖3分期肝癌的分期對于預后評估、合理治療方案的選擇至關重要。國外有多種分期方案，如：BCLC、TNM、JSH、APASL等。結合中國的具體國情及實踐積累，依據(jù)病人一般情況、肝腫瘤情況及肝功能情況，建立中國肝癌的分期方案（Chinalivercancerstaging，CNLC），包括：CNLCIa期、Ib期、IIa期、IIb期、IIIa期、IIIb期、IV期，具體分期方案描述見圖3。CNLCIa期：體力活動狀態(tài)（performancestatus，PS）評分0～2分，肝功能Child-PughA/B級，單個腫瘤、直徑≤5cm，無血管侵犯和肝外轉移；CNLCIb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B級，單個腫瘤、直徑＞5cm，或2～3個腫瘤、最大直徑≤3cm，無血管侵犯和肝外轉移；CNLCIIa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B級，2～3個腫瘤、最大直徑＞3cm，無血管侵犯和肝外轉移；CNLCIIb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B級，腫瘤數(shù)目≥4個、腫瘤直徑不論，無血管侵犯和肝外轉移；CNLCIIIa期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B級，腫瘤情況不論、有血管侵犯而無肝外轉移；CNLCIIIb期：PS0～2分，肝功能Child-PughA/B級，腫瘤情況不論、血管侵犯不論、有肝外轉移；CNLCIV期：PS3～4，或肝功能Child-PughC級，腫瘤情況不論、血管侵犯不論、肝外轉移不論。圖3中國肝癌臨床分期及治療路線圖4治療肝癌治療領域的特點是多種治療方法、多個學科共存，而以治療手段的分科診療體制與實現(xiàn)有序規(guī)范的肝癌治療之間存在一定矛盾。因此，肝癌診療須加強重視多學科診療團隊（Multidisciplinaryteam，MDT）的模式，特別是對疑難復雜病例的診治，從而避免單科治療的局限性，促進學科交流。肝癌治療方法包括肝切除術、肝移植術、局部消融治療、TACE、放射治療、全身治療等多種手段，合理治療方法的選擇需要有高級別循證醫(yī)學證據(jù)的支持，但也需要同時考慮地區(qū)經(jīng)濟水平的差異。4.1肝癌的外科治療肝癌的外科治療是肝癌病人獲得長期生存最重要的手段，主要包括肝切除術和肝移植術。4.1.1肝切除術的基本原則：（1）徹底性：完整切除腫瘤，切緣無殘留腫瘤；（2）安全性：保留足夠體積且有功能的肝組織（具有良好血供以及良好的血液和膽汁回流）以保證術后肝功能代償，減少手術并發(fā)癥、降低手術死亡率。4.1.2術前病人的全身情況及肝臟儲備功能評估：在術前應對病人的全身情況及肝臟儲備功能進行全面評價，常采用美國東部腫瘤協(xié)作組提出的功能狀態(tài)評分（ECOGPS）評估病人的全身情況；采用肝功能Child-Pugh評分、吲哚菁綠（ICG）清除實驗或瞬時彈性成像測定肝臟硬度ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Imamura,2003#54"59-64]評價肝臟儲備功能情況。包括中國學者的許多研究結果提示：經(jīng)過選擇的門靜脈高壓癥病人，仍可接受肝切除手術，其術后長期生存優(yōu)于接受其他治療ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Zhong,2014#2153"65，\o"Xiao,2015#2154"66]。因此，更為精確地評價門靜脈高壓的程度ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Bosch,2009#2157"67，\o"Chen,2012#2158"68]，有助于篩選適合手術切除的病人。如預期保留肝臟組織體積較小，則采用CT和（或）MRI測定剩余肝臟體積，并計算剩余肝臟體積占標準化肝臟體積的百分比ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Kubota</Author><Year>1997</Year><RecNum>56</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[60]</style></DisplayText><record><rec-number>56</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="dww9d0de72psede9wsd5r02srt2vveafw5za"timestamp="1565785729">56</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Kubota,K.</author><author>Makuuchi,M.</author><author>Kusaka,K.</author><author>Kobayashi,T.</author><author>Miki,K.</author><author>Hasegawa,K.</author><author>Harihara,Y.</author><author>Takayama,T.</author></authors></contributors><auth-address>SecondDepartmentofSurgery,FacultyofMedicine,UniversityofTokyo,Japan.</auth-address><titles><title>Measurementoflivervolumeandhepaticfunctionalreserveasaguidetodecision-makinginresectionalsurgeryforhepatictumors</title><secondary-title>Hepatology</secondary-title><alt-title>Hepatology</alt-title></titles><periodical><full-title>Hepatology</full-title></periodical><alt-periodical><full-title>Hepatology</full-title></alt-periodical><pages>1176-81</pages><volume>26</volume><number>5</number><keywords><keyword>Aged</keyword><keyword>Bilirubin/blood</keyword><keyword>*DecisionMaking</keyword><keyword>Embolization,Therapeutic</keyword><keyword>Hepatectomy/*methods</keyword><keyword>Humans</keyword><keyword>Liver/*physiopathology/*radiography</keyword><keyword>LiverNeoplasms/*physiopathology/*radiography/surgery</keyword><keyword>MiddleAged</keyword><keyword>PortalVein</keyword><keyword>Tomography,X-RayComputed</keyword></keywords><dates><year>1997</year><pub-dates><date>Nov</date></pub-dates></dates><isbn>0270-9139(Print) 0270-9139(Linking)</isbn><accession-num>9362359</accession-num><urls><related-urls><url>/pubmed/9362359</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.1053/jhep.1997.v26.pm0009362359</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[\o"Kubota,1997#56"60]。通常認為肝功能Child-PughA級、ICG-R15＜30%是實施手術切除的必要條件；剩余肝臟體積須占標準肝臟體積的40%以上（肝硬化病人），或30%以上（無肝硬化病人）也是實施手術切除的必要條件。4.1.3肝癌切除的適應證：（1）肝臟儲備功能良好的CNLCIa期、Ib期和IIa期肝癌是手術切除的首選適應證。盡管以往研究結果顯示對于直徑≤3cm肝癌，切除和局部消融療效無差異ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Chen,2006#48"69]（證據(jù)等級1），但最新研究顯示手術切除后局部復發(fā)率顯著低于射頻消融，兩種治療后長期生存無差異的原因可能在于復發(fā)后病人接受了更多的挽救性治療ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Mohkam,2018#61"70]（證據(jù)等級2）。大量觀察數(shù)據(jù)結果顯示手術切除的遠期療效更好ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Liu,2016#59"71-73]（證據(jù)等級1）。（2）對于CNLCIIb期肝癌病人，在多數(shù)情況下手術切除療效并不優(yōu)于TACE等非手術治療。但如果腫瘤局限在同一段或同側半肝者，或可同時行術中射頻消融處理切除范圍外的病灶，即使腫瘤數(shù)目＞3個，手術切除有可能獲得比其他治療方式更好的效果ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Yin,2014#74"74，\o"Torzilli,2013#66"75]，因此也推薦手術切除（證據(jù)等級2），但需更為謹慎的術前評估。（3）對于CNLCIIIa期肝癌，如有以下情況也可考慮手術切除：①合并門靜脈主干或分支癌栓者，若腫瘤局限于半肝，門靜脈分支癌栓（程氏分型I/II型）（附錄5）是手術適應證，可考慮手術切除腫瘤并經(jīng)門靜脈取栓，術后再實施TACE、門靜脈化療或其他系統(tǒng)治療；門靜脈主干癌栓（III型）者手術切除有爭議，其手術療效可能與TACE或外放療相當，因此不是手術切除的絕對適應證ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Wang,2016#2159"76]（證據(jù)等級3）。一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，對于可切除的有門靜脈癌栓的病人，術前接受三維適形放療，可改善術后生存ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[\o"Wei,2019#69"77]（證據(jù)等級2）。②合并膽管癌栓且伴有梗阻性黃疸，肝內(nèi)病灶亦可切除者。③伴有肝門部淋巴結轉移者，切除腫瘤的同時行淋巴結清掃或術后外放射治療。④周圍臟器受侵犯，可一并切除者。此外，對于術中探查發(fā)現(xiàn)不適宜手術切除的肝癌，可考慮行術中肝動脈、門靜脈插管化療或術中其他的局部治療措施等。4.1.4肝癌根治性切除標準：（1）術中判斷標準：①肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈未見肉眼癌栓；②無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結或遠處轉移；③肝臟切緣距腫瘤邊界＞1cm；如切緣≤1cm，但切除肝斷面組織學檢查無腫瘤細胞殘留，即切緣陰性。（2）術后判斷標準：①術后1～2個月行超聲、CT、MRI（必須有其中兩項）檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶；②如術前血清AFP升高，則要求術后2個月血清AFP定量測定，其水平降至正常范圍內(nèi)（極個別病人血清AFP降至正常的時間會超過2個月）。血清AFP下降速度可早期預測手術切除的徹底性ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Li</Author><Year>2019</Year><RecNum>57</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[78]</style></DisplayText><record><rec-number>57</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="dww9d0de72psede9wsd5r02srt2vveafw5za"timestamp="1565785729">57</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Li,X.L.</author><author>Zhu,X.D.</author><author>Cai,H.</author><author>Li,Y.</author><author>Zhou,J.</author><author>Fan,J.</author><author>Tang,Z.Y.</author><author>Sun,H.C.</author></authors></contributors><auth-address>DepartmentofLiverSurgeryandTransplantation,LiverCancerInstitute,ZhongshanHospital,FudanUniversity;KeyLaboratoryofCarcinogenesisandCancerInvasionofMinistryofEducation,Shanghai,China. DepartmentofLiverSurgeryandTransplantation,LiverCancerInstitute,ZhongshanHospital,FudanUniversity;KeyLaboratoryofCarcinogenesisandCancerInvasionofMinistryofEducation,Shanghai,China.Electronicaddress:sun.huichuan@.</auth-address><titles><title>Postoperativealpha-fetoproteinresponsepredictstumorrecurrenceandsurvivalafterhepatectomyforhepatocellularcarcinoma:Apropensityscorematchinganalysis</title><secondary-title>Surgery</secondary-title><alt-title>Surgery</alt-title></titles><periodical><full-title>Surgery</full-title><abbr-1>Surgery</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>Surgery</full-title><abbr-1>Surgery</abbr-1></alt-periodical><pages>1161-1167</pages><volume>165</volume><number>6</number><edition>2019/03/09</edition><dates><year>2019</year><pub-dates><dat