醫(yī)學(xué)各論第四五六節(jié)雜環(huán)類(lèi)藥物的分析PPT培訓(xùn)課件

各論第四五六節(jié)雜環(huán)類(lèi)藥物的分析2023/6/272本章要求掌握芳胺類(lèi)、苯乙胺類(lèi)、苯并二氮雜卓類(lèi)、吡啶類(lèi)、吩噻嗪類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和理化性質(zhì)掌握各類(lèi)藥物主要的鑒別和含量測(cè)定方法，如重氮化-偶合反應(yīng)、亞硝酸鈉滴定法熟悉對(duì)氨基苯甲酸、酮體、游離肼、有關(guān)物質(zhì)的檢查了解其他特殊雜質(zhì)檢查項(xiàng)目和含量測(cè)定方法對(duì)氨基苯甲酸酯芳酰胺課前回顧芳胺類(lèi)苯乙胺類(lèi)芳伯氨基重氮化偶合反應(yīng)亞硝酸鈉滴定法三氯化鐵反應(yīng)氧化反應(yīng)弱堿性非水滴定法第四、五、六節(jié)

雜環(huán)類(lèi)藥物的分析

苯并二氮雜卓類(lèi)吡啶類(lèi)吩噻嗪類(lèi)藥物雜環(huán)化合物：碳環(huán)中夾雜有非碳元素原子（如O、S、N）的環(huán)狀化合物雜環(huán)藥物結(jié)構(gòu)：雜原子種類(lèi)、數(shù)目、環(huán)狀2023/6/274苯并二氮雜卓類(lèi)藥物環(huán)庚三烯卓基本結(jié)構(gòu)：苯

UV并雜二氮弱堿性卓結(jié)構(gòu)分析水解后為芳伯氨基最不活潑型Cl氯氮卓（利眠寧）二苯甲酮地西泮（安定）水解后為芳仲氨基二苯甲酮NH2HOO甘氨酸——

茚三酮反應(yīng)——強(qiáng)酸溶液中可水解一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)苯并二氮雜卓母核二氮雜卓七元環(huán)——弱堿性，UV二、鑒別試驗(yàn)水解后重氮化—偶合反應(yīng)

△HClOH-化學(xué)鑒別法△氯氮卓ChP（2010）[鑒別]（1）取本品約10mg，加鹽酸溶液（1→2）15ml，緩緩煮沸15分鐘，放冷，溶液顯芳香第一胺類(lèi)的鑒別反應(yīng)（附錄Ⅲ）。水解后茚三酮反應(yīng)地西泮N1有甲基取代，所以不能呈芳伯胺反應(yīng)甘氨酸——

茚三酮反應(yīng)，顯藍(lán)紫色沉淀反應(yīng)可與生物堿沉淀劑反應(yīng)→↓

含N雜環(huán)的堿性

氯氮卓ChP（2010）【鑒別】（2）取本品約10mg，加鹽酸溶液（9→1000）10ml溶解后，加碘化鉍鉀試液1滴，即生成橙紅色沉淀。硫酸—熒光反應(yīng)地西泮ChP（2010）[鑒別]（1）取本品約10mg，加硫酸3ml，振搖使溶解，在紫外燈（365nm）下檢視，顯黃綠色熒光。地西泮——黃綠色氯氮卓——黃色艾司唑侖——亮綠色硝西泮——淡藍(lán)色母核的特征反應(yīng)UV、IR廣泛應(yīng)用光譜鑒別法色譜鑒別法該類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)相似，不易分離和鑒別，因此，經(jīng)常采用TLC進(jìn)行分離和鑒別三、含量測(cè)定非水溶液滴定法紫外分光光度法色譜法——原料藥——本類(lèi)藥物制劑小結(jié)苯并二氮雜卓類(lèi)藥物的分析1．掌握該類(lèi)藥物主要的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)：（1）N雜原子—弱堿性（2）1，4二氮雜卓環(huán)—強(qiáng)酸條件下水解（氯氮卓、地西泮）（3）芳雜環(huán)光譜特性——UV、IR2．需掌握的主要方法（1）水解后重氮化-偶合反應(yīng)（氯氮卓）（2）硫酸-熒光特征（3）沉淀反應(yīng)、非水堿量法吡啶類(lèi)藥物吡啶（pyridine）本類(lèi)藥物均含吡啶環(huán)pKb8.8還原性縮合反應(yīng)酰胺鍵易水解，產(chǎn)生特殊雜質(zhì)－肼弱堿性異煙肼結(jié)構(gòu)分析生成二乙胺氣體,使紅石蕊試紙變藍(lán)酰胺基弱堿性開(kāi)環(huán)反應(yīng)尼可剎米硝苯地平＊二氫吡啶環(huán)

弱堿性

吡啶環(huán)上N原子顯堿性（pKb8.8）

非水堿量法含量測(cè)定或沉淀反應(yīng)鑒別開(kāi)環(huán)反應(yīng)可用于吡啶類(lèi)藥物的鑒別

二氫吡啶環(huán)還原性

氧化還原反應(yīng)與氫氧化鈉顯色反應(yīng)一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)吡啶環(huán)酰肼基還原性——氧化還原反應(yīng)

與羰基試劑縮合反應(yīng)

酰胺基水解

硝基

氧化性——還原后重氮化-偶合反應(yīng)取代基吡啶環(huán)的開(kāi)環(huán)反應(yīng)沉淀反應(yīng)(重金屬鹽及苦味酸試劑)二、鑒別試驗(yàn)吡啶環(huán)的反應(yīng)

適用于吡啶、′未取代，以及、為烷基或羧基的衍生物（1）戊烯二醛反應(yīng)（K?nig反應(yīng)）（2）二硝基氯苯反應(yīng)吡啶環(huán)的開(kāi)環(huán)反應(yīng)戊烯二醛反應(yīng)H2O溴化氰尼可剎米+注意尼可剎米ChP（2010）【鑒別】（2）取本品1滴，加水50ml，搖勻，分取2ml，加溴化氰試液2ml與2.5%苯胺溶液3ml，搖勻，溶液漸顯黃色。二硝基氯苯反應(yīng)異煙肼BP【鑒別】取本品適量，加乙醇5mL，加硼砂0.1g及5%的2,4－二硝基氯苯乙醇溶液，置水浴中煮沸蒸干，繼續(xù)加熱10min，殘?jiān)蛹状?0mL攪拌后，即顯紫紅色。注意異煙肼、尼可剎米需處理后鑒別沉淀反應(yīng)尼可剎米ChP（2010）

【鑒別】（3）取本品2滴，加水1ml，搖勻，加硫酸銅試液2滴與硫氰酸胺試液3滴，即生成草綠色沉淀。重金屬鹽類(lèi)二氫吡啶的解離反應(yīng)與氫氧化鈉試液反應(yīng)：二氫吡啶環(huán)1,4-位氫發(fā)生解離，形成p-π共軛硝苯地平ChP（2010）

【鑒別】取本品約25mg，加丙酮1ml溶解，加20%氫氧化鈉溶液3～5滴，振搖，溶液顯橙紅色。酰肼基的反應(yīng)還原反應(yīng)異煙肼ChP（2010）試管壁上生成銀鏡異煙腙異煙肼香草醛縮合反應(yīng)異煙肼ChP（2010）縮合反應(yīng)黃色結(jié)晶測(cè)定熔點(diǎn)分解產(chǎn)物的反應(yīng)紅石蕊試紙變藍(lán)△△紫外吸收光譜芳雜環(huán)具有明顯的紫外吸收特征，可供鑒別溶劑maxE1％1cm異煙肼HCl(0.01mol/l)265nm420H2O266、234nm378尼可剎米HCl(0.01mol/l)263nm286NaOH(0.01mol/l)255、260nm840、860紅外光譜法應(yīng)用于該類(lèi)藥物的所有原料藥高效液相色譜法應(yīng)用于該類(lèi)藥物的多種制劑三、雜質(zhì)檢查異煙肼中游離肼的檢查

雜質(zhì)來(lái)源原料引入、降解產(chǎn)生檢查原因誘變劑、致癌物質(zhì)檢查方法薄層色譜法（TLC）ChP（2010）

雜質(zhì)對(duì)照法供試品100mg/ml水TLC對(duì)二甲氨基苯甲醛硫酸肼0.08mg/ml水顯色（相當(dāng)于20μg游離肼）

供試品主斑點(diǎn)前方與硫酸肼斑點(diǎn)相應(yīng)位置上，不得顯黃色斑點(diǎn)供試品對(duì)照品L＝允許雜質(zhì)存在的最大量/供試品量×100%

＝(20μg×5)/(100mg×5×1000)×100%

＝0.02%棕橙色鮮黃色尼可剎米中有關(guān)物質(zhì)的檢查

TLC高低濃度對(duì)比法

配制兩種不同濃度的供試品溶液HPLC檢查光解產(chǎn)物（雜質(zhì)1：硝苯吡啶衍生物，雜質(zhì)2：亞硝苯吡啶衍生物）供試液稀釋液+雜質(zhì)1對(duì)照品+雜質(zhì)2對(duì)照品作為對(duì)照液硝苯地平中有關(guān)物質(zhì)檢查高低濃度對(duì)比法主成分自身對(duì)照法對(duì)照品對(duì)照法*可比性好*需對(duì)照品*檢查己知雜質(zhì)*可比性差*不需對(duì)照品*可檢未知雜質(zhì)供試液對(duì)照液供試品對(duì)照品自身對(duì)照液供試品溶液A雜總=A1＋A2＋A3對(duì)照品溶液供試品溶液四、含量測(cè)定氧化還原滴定非水溶液滴定法紫外分光光度法HPLC法——原料藥——本類(lèi)藥物制劑異煙肼原料及制劑ChP（2010）溴酸鉀法—酰肼基的還原性HCl◎反應(yīng)摩爾比3∶2酸性條件指示劑甲基橙由紅色變無(wú)色-指示終點(diǎn)鈰量法硝苯地平ChP（2010）—二氫吡啶環(huán)的還原性指示劑鄰二氮菲由橙紅色變無(wú)色-指示終點(diǎn)◎反應(yīng)摩爾比1∶2酸性條件小結(jié)吡啶類(lèi)藥物的分析1．掌握該類(lèi)藥物主要的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和性質(zhì)：（1）吡啶環(huán)—弱堿性、開(kāi)環(huán)反應(yīng)（2）二氫吡啶環(huán)—還原性（3）酰肼基—還原性、縮合反應(yīng)（異煙肼）（4）酰胺鍵——水解（尼可剎米）（5）硝基——還原后芳伯氨基特性（硝苯地平）2．需掌握的主要方法（1）沉淀反應(yīng)（2）開(kāi)環(huán)反應(yīng)（戊烯二醛反應(yīng)、二硝基氯苯反應(yīng)）（3）還原反應(yīng)（銀鏡）、縮合反應(yīng)（4）二氫吡啶環(huán)與氫氧化鈉反應(yīng)（5）異煙肼中游離肼的檢查方法（6）溴酸鉀法和鈰量法的測(cè)定原理、應(yīng)用某藥物經(jīng)酸水解后呈茚三酮反應(yīng)，溶液顯紫色，該藥為A.氯氮卓B.地西泮C.鹽酸普魯卡因D.阿司匹林E.尼可剎米

課前回顧某藥物經(jīng)酸水解后可用重氮化—偶合反應(yīng)鑒別，此藥物是A.鹽酸氯丙嗪B.氯氮卓C.地西泮D.醋酸氫化可的松E.維生素C

硫酸—熒光反應(yīng)為地西泮的特征鑒別反應(yīng)之一。地西泮加硫酸溶解后，在紫外光下顯A.紅色熒光B.橙色熒光C.黃綠色熒光D.淡藍(lán)色熒光E.紫色熒色

下列藥物中，哪一個(gè)藥物加氨制硝酸銀能產(chǎn)生銀鏡反應(yīng)A.地西泮B.阿司匹林C.異煙肼D.苯佐卡因E.苯巴比妥

用于吡啶類(lèi)藥物鑒別的開(kāi)環(huán)反應(yīng)有A.茚三酮反應(yīng)B．戊烯二醛反應(yīng)C．坂口反應(yīng)D.硫色素反應(yīng)E．二硝基氯苯反應(yīng)

能和硫酸銅及硫氰酸銨反應(yīng)，生成草綠色沉淀的藥物為A.對(duì)乙酰氨基酚B.異煙肼C.尼可剎米D.地西泮E.維生素E

經(jīng)高錳酸鉀或溴水氧化后，可發(fā)生開(kāi)環(huán)形成戊烯二醛反應(yīng)的藥物為A.葡萄糖B.皮質(zhì)酮C.維生素CD.土酶素E.異煙肼

硝苯地平結(jié)構(gòu)中的二氫吡啶環(huán)，主要有哪些性質(zhì)？

A.還原性

B.與氫氧化鈉反應(yīng)

C.氨基質(zhì)子解離

D.沉淀反應(yīng)硝苯地平與下列哪個(gè)試液反應(yīng)顯橙紅色？

A.2，4-二硝基氯苯

B.氫氧化鈉

C.亞硝酸鈉

D.香草醛異煙肼可由原料反應(yīng)不完全或貯藏中的降解反應(yīng)而引入哪種雜質(zhì)A.間氨基酚B.水楊酸C.對(duì)氨基苯甲酸D.游離肼E.其他甾體

吩噻嗪類(lèi)藥物（苯并噻嗪類(lèi)）吩噻嗪類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)

母核為硫氮雜蒽

2位取代R′

10位取代R苯吩噻嗪硫氮雜蒽類(lèi)藥物母核噻嗪并蒽雜蒽還原性-UV、鈰量法多環(huán)共軛體系-UV極弱堿性‥‥210結(jié)構(gòu)分析與金屬離子絡(luò)合-鈀離子比色R取代基（含N）：

1、烴胺基：2-3個(gè)碳鏈的二甲或二乙胺基如-(CH2)3-N-Me2,-(CH2)2-NEt2；2、哌嗪烴基：如-(CH2)3—-CH2CH2OH-(CH2)3--CH33、哌啶基烴基：如-CH2--CH3，-(CH2)3--OHR′取代基：-H，-Cl，-CF3，-COCH3，-SCH3脂烴胺側(cè)鏈典型藥物結(jié)構(gòu)脂烴胺側(cè)鏈奮乃靜癸氟奮乃靜鹽酸氟奮乃靜一、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)三環(huán)大π共軛體系具有特征的3個(gè)紫外吸收峰硫氮雜蒽環(huán)上低價(jià)S原子具有還原性，可被氧化環(huán)上S原子有兩對(duì)孤對(duì)電子，易與金屬離子絡(luò)合呈色R邊鏈上烴胺、哌嗪、哌啶上N原子顯堿性紫外和紅外吸收光譜

UV：由母核三環(huán)的大π系統(tǒng)產(chǎn)生，一般具有三個(gè)峰值即205、254、300nm，最強(qiáng)峰254nm2位上的取代基R′不同，引起吸收峰發(fā)生位移環(huán)上-2價(jià)硫的氧化產(chǎn)物砜及亞砜有四個(gè)吸收峰二、鑒別試驗(yàn)IR：吩噻嗪類(lèi)藥物隨取代基R和R的不同，產(chǎn)生不同的紅外吸收光譜注吩噻嗪及其氧化產(chǎn)物的紫外吸收?qǐng)D譜[鑒別]（2）取本品，加鹽酸制成每1ml中含5g的溶液，在254和306nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在254nm的波長(zhǎng)處吸收度約為0.46。

（3）本品的紅外吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的

圖譜一致鹽酸氯丙嗪

ChP（2010）例子鹽酸異丙嗪ChP（2010）[鑒別]（1）取本品約5mg，加硫酸5ml溶解后，溶液顯櫻桃紅色；放置后，色漸變深。（2）取本品約0.1g，加水3ml溶解后，加硝酸

1ml即生成紅色沉淀；加熱，沉淀即溶解，溶液由紅色轉(zhuǎn)變?yōu)槌赛S色。1）氧化劑氧化顯色氧化劑硫酸、硝酸、溴水、過(guò)氧化氫等S顯色反應(yīng)例子

2）與鈀離子絡(luò)合顯色未被氧化的硫原子與金屬鈀離子絡(luò)合反應(yīng)癸氟奮乃靜ChP（2010）[鑒別]（2）取本品約5mg，加甲醇2ml溶解后，加0.1%氯化鈀溶液3ml，即有沉淀生成，并顯紅色，再加過(guò)量的氯化鈀溶液，顏色變深。S例子癸氟奮乃靜ChP（2010）[鑒別]（1）取本品15～20mg，加碳酸鈉與碳酸鉀各約0.1g，混勻，在600℃熾灼

15～20分鐘，放冷，加水2ml使溶解，加鹽酸溶液（1→2）酸化，濾過(guò)，濾液加茜素鋯試液0.5ml，應(yīng)顯黃色。分解產(chǎn)物的反應(yīng)由紅色變?yōu)辄S色例子雜質(zhì)來(lái)源氧化產(chǎn)物等有關(guān)物質(zhì)檢查方法HPLC、TLC法

高低濃度對(duì)比法三、特殊雜質(zhì)檢查供試品溶液對(duì)照液(供試品溶液稀釋100倍即0.1mg/ml)要求：顏色a≤b(10mg/ml)﹒﹒雜質(zhì)藥物ab*鹽酸氯丙嗪中檢查有關(guān)物質(zhì)例子四、含量測(cè)定非水溶液滴定法鈀離子比色法紫外分光光度法HPLC法——適用于弱堿類(lèi)藥物及其鹽

該類(lèi)藥物10位R取代基的弱堿性，可在非水介質(zhì)中直接用高氯酸滴定，用于原料藥及部分制劑溶劑選擇——滴定弱堿應(yīng)選擇酸性溶劑非水溶液滴定法（非水堿量法）（弱堿的強(qiáng)度調(diào)平到溶劑陰離子水平）鈀離子比色法優(yōu)點(diǎn)：專(zhuān)屬性強(qiáng)，可選擇性地用于未被氧化的吩噻嗪類(lèi)藥物的測(cè)定原理：鑒別紫外分光光度法在UV區(qū)有特征性的吸收峰，在其最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)定其吸收度A值吸收系數(shù)法定量對(duì)照法定量雙波長(zhǎng)分光光度（消除雜質(zhì)干擾）氧化產(chǎn)物紫外吸收，有干擾？①萃取

鹽酸氯丙嗪注射液的紫外測(cè)定

②雙波長(zhǎng)分光光度法