第二節(jié)特發(fā)性肺動脈高壓

第二節(jié)特發(fā)性肺動脈高壓特發(fā)性肺動脈高壓idiopathicpulmonaryarterialhypertensio，IPA）是一種不明原因的肺動脈高壓，過去被稱為原發(fā)性肺動脈高(primarypulmonarypulmonary

hypertension。病理上主要表現(xiàn)為“致叢性肺動脈病plexogenicarteriopath）”，即由動脈中層肥厚、向心或偏心性內(nèi)膜增生及叢狀損害和壞死性動脈炎等構(gòu)成的疾病。【流行病學】新近歐洲資料顯示成年人IPAH的患病率約為5.9/100萬人。目前我國尚無發(fā)病率的確切統(tǒng)計資料IPAH可發(fā)生于任何年齡，多見于育齡婦女，平均患病年齡為36歲?！静∫蚺c發(fā)病機制】特發(fā)性肺動脈高壓迄今病因不明，目前認為其發(fā)病與遺傳因素、自身免疫及肺血管內(nèi)皮、平滑肌功能障礙等因素有關。（一）遺傳因素11%~40的散發(fā)IPAH存在骨形成蛋白受體2(BMPR2基因變異。有些病例存在激活素受體樣激酶1(ALK1基因變異。（二）免疫與炎癥反應免疫調(diào)節(jié)作用可能參與IPAH的病理過程。有29的IPAH患者抗核抗體水平明顯升高，但卻缺乏結(jié)締組織疾病的特異性抗體IPAH患者叢狀病變內(nèi)可見巨噬細胞T淋巴細胞和B淋巴細胞浸潤，提示炎癥細胞參與了IPAH的發(fā)生與發(fā)展。（三）肺血管內(nèi)皮功能障礙2 2肺血管收縮和舒張由肺血管內(nèi)皮分泌的收縮和舒張因子共同調(diào)控，前者主要為血栓素A(TXA)和內(nèi)皮-（ET-），后者主要是前列環(huán)素和一氧化氮(NO。由于上述因子表達的不平衡，導致肺血管平滑肌收縮，從而引起肺動脈2 2（四）血管壁平滑肌細胞鉀通道缺陷可見血管平滑肌增生肥大，電壓依賴性(+)通道(Kv功能缺陷K+外流減少，細胞膜處于除極狀態(tài)，使C2進入細胞內(nèi)，從而導致血管收縮。【臨床表現(xiàn)】（一）癥狀IPAH的癥狀缺乏特異性，早期通常無癥狀，僅在劇烈活動時感到不適；隨著肺動脈壓力的升高，可逐漸出現(xiàn)全身癥狀。1.呼吸困難是最常見的癥狀，多為首發(fā)癥狀，主要表現(xiàn)為活動后呼吸困難，進行性加重，以至在靜息狀態(tài)下即感呼吸困難，與心排出量減少、肺通氣／血流比例失衡等因素有關。2.胸痛由于右心后負荷增加、耗氧量增多及冠狀動脈供血減少等引起心肌缺血所致，常于活動或情緒激動時發(fā)生。3.頭暈或暈厥由于心排出量減少，腦組織供血突然減少所致。常在活動時出現(xiàn)，有時休息時也可以發(fā)生。4.咯血通常為小量咯血，有時也可出現(xiàn)大咯血而致死亡。其他癥狀包括疲乏、無力，往往容易被忽視10的患者出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，增粗的肺動脈壓迫喉返神經(jīng)可引起聲音嘶啞Ortner綜合征）。（二）體征IPAH的體征均與肺動脈高壓和右心室負荷增加有關（請參考有關章節(jié)）?！据o助檢查】（一）血液檢查血紅蛋白可增高，與長期缺氧代償有關；腦鈉肽可有不同程度升高，與疾病嚴重程度及患者預后具有一定相關性。（二）心電圖心電圖不能直接反映肺動脈壓升高，但能提示右心增大或肥厚。（三）胸部X線檢查提示肺動脈高壓的X線征象見本章第三節(jié)。（四）超聲心動圖和多普勒超聲檢查是篩查肺動脈高壓最重要的無創(chuàng)性檢查方法，多普勒超聲心動圖估測三尖瓣峰值流>3.4m/s或肺動脈收縮>50mmHg將被診斷為肺動脈高壓。（五）肺功能測定可有輕到中度限制性通氣障礙與彌散功能減低。肺功能檢測可以發(fā)現(xiàn)潛在的氣道或肺實質(zhì)疾病。（六）血氣分析多數(shù)患者有輕、中度低氧血癥，系由通氣／血流比例失衡所致。肺泡高通氣導致二氧化碳分壓降低。重度低氧血癥可能與心排出量下降、合并肺動脈血栓或卵圓孔開放有關。（七）放射性核素肺通氣／灌注顯像IPAH患者可呈彌漫性稀疏或基本正常，也是排除慢性栓塞性肺動脈高壓的重要手段。（八）右心導管檢查及急性肺血管反應試驗右心漂浮導管檢查可直接測量肺動脈壓力，測定心排出量，計算肺血管阻力，確定有無左向右分流等，有助于制定治療策略。急性血管反應試(acutevasoreactivitytest是評價肺血管對短效血管擴張劑的反應性，目的是篩選出對口服鈣通道阻滯劑可能有效的患者。對肺血管擴張劑有良好反應的IPAH患者預后明顯好于無反應患者。用于該試驗的藥物有靜脈用前列環(huán)素（依前列醇）、靜脈用腺苷和吸入NO。急性肺血管反應試驗陽性標準為mPAP下降10mmH，且mPAP下降到40mmH，同時心排出量增加或保持不變。一般而言，僅有10%~15的IPAH患者可達到此標準?！驹\斷與鑒別診斷】臨床表現(xiàn)、心電圖、胸部X線或CT征象對于提示或診斷肺動脈高壓具有重要價值。多普勒超聲心動圖估測肺動脈收縮>50mmH，結(jié)合臨床可以診斷肺動脈高壓。肺動脈高壓的確診標準是右心導管檢查測定平均肺動脈壓25mmH。IPAH屬于排除性診斷，必須在除外各種引起肺動脈高壓的病因后方可作出診斷，凡能引起肺動脈高壓的疾病均應與IPAH進行鑒別。【治療】（一）氧療低氧刺激可引起肺血管收縮、紅細胞增多而血液黏稠、肺小動脈重構(gòu)加速IPAH的進展。伴有低氧血癥的IPAH患者應給予氧療以保持其動脈血氧飽和度持續(xù)大于90。（二）藥物治療1.血管舒張藥(1)鈣通道阻滯劑：鈣通道阻滯劑僅對大約10%~15%的IPAH患者有效，使用劑量通常較大，如硝苯地平每日劑量應達150mg，應用時要特別注意藥物的不良反應。急性血管反應試驗結(jié)果陽性是應用鈣通道阻滯劑治療的指征。(2)前列環(huán)素：不僅能擴張血管降低肺動脈壓，長期應用尚可逆轉(zhuǎn)肺血管重構(gòu)。常用的前列環(huán)素如依前列醇（epoprostenol）半衰期很短，須持續(xù)靜脈滴注。現(xiàn)在已有半衰期長且能皮下注射的曲前列尼爾(treprostinil)，口服的貝前列素(beraprost)和吸入的伊洛前列素(iloprost)。(3)一氧化氮(NO)：NO吸入是一種僅選擇性地擴張肺動脈而不作用于體循環(huán)的治療方法。但是由于NO的作用時間短，加上外源性NO的毒性問題，從而限制了其在臨床上的使用。(4)內(nèi)皮素受體拮抗劑：多項臨床試驗結(jié)果都證實了該藥可改善肺動脈高壓患者的臨床癥狀和血流動力學指標，提高運動耐量，改善生活質(zhì)量和存活率，常用非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦(bosenten)62.5~125mg，每天兩次。選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑安立生坦(ambrisentan)5~10mg，每天一次。(5)磷酸二酯酶-5抑制劑：磷酸二酯酶-5抑制劑可以特異性地抑制磷酸二酯酶，使cGMP降解減少，從而增加細胞內(nèi)cGM。cGMP激活cGMP激酶，鉀通道開放，引起血管舒張。西地那非sildenafi）是一種強效、高選擇性的磷酸二酯-5抑制劑，推薦劑量為20m，每天三次。2.抗凝治療抗凝治療并不能改善患者的癥狀，但可延緩疾病的