真實性與可靠性09

第六章

臨床研究中的

真實性和可靠性

真實性與可靠性09

第一節(jié)研究的真實性第二節(jié)研究的可靠性真實性與可靠性09第一節(jié)研究的真實性一、真實性

二、偏倚

三、選擇偏倚

四、信息偏倚

五、混雜偏倚

六、交互作用真實性與可靠性09真實性與可靠性09一、真實性真實性

一系列觀察或研究所作推論的正確及可靠程度，即所得結(jié)果反映了欲測試對象的真實情況。研究的真實性在充分考慮了各種影響結(jié)論或推斷的因素后，將研究結(jié)果外推至樣本以外人群時的真實程度，包括內(nèi)部真實性和外部真實性。真實性與可靠性09內(nèi)部真實性

internalvalidity

指一項能正確反映研究人群及目標(biāo)人群真實狀況的研究結(jié)果的外延性。內(nèi)部真實性強(qiáng)調(diào)研究結(jié)果是否無偏地反映了所研究因素與疾病的真實聯(lián)系。通常受誤差（隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差）影響。外部真實性

externalvalidity從研究中得出的聯(lián)系可否被外推至不同時間、不同地區(qū)的不同人群。真實性與可靠性09

二、偏倚

誤差可分為隨機(jī)誤差和系統(tǒng)誤差。

以測量血壓為例說明隨機(jī)誤差與系統(tǒng)誤差之間的關(guān)系。真實性與可靠性09某技術(shù)熟練醫(yī)師測量某人舒張壓先由動脈內(nèi)插管反復(fù)測量，各次讀數(shù)的均值為80mmHg。此法雖然準(zhǔn)確但在實際應(yīng)用中有困難。再用血壓計反復(fù)測量，各次測量結(jié)果均在套管法測量值的右側(cè)，其均值為90mmHg。

由血壓計測量個體血壓所得的數(shù)值相對于套管法測量的誤差，即為系統(tǒng)誤差，這顯然是由于檢查器械和方法的不同所引起的。

但是無論單用插管法測量還是單用血壓計法依然有誤差，這是隨機(jī)誤差，是由于機(jī)體血壓本身就有瞬時變化和測量中的偶然因素所引起的，各自的變異結(jié)果均服從隨機(jī)分布。

真實性與可靠性09觀察系統(tǒng)誤差次數(shù)

隨機(jī)誤差

80

90舒張壓（mmHg）

圖1動脈內(nèi)插管法和血壓計法測量舒張壓值的分布

動脈內(nèi)插管法血壓計法隨機(jī)誤差真實性與可靠性09第一節(jié)研究的真實性一、真實性

二、偏倚

三、選擇偏倚

四、信息偏倚

五、混雜偏倚

六、交互作用真實性與可靠性09二、偏倚（一）偏倚的定義對所得觀察資料的推理偏離真實值，或自樣本人群所得暴露變量與結(jié)果變量的聯(lián)系不能反映目標(biāo)人群的暴露變量與結(jié)果變量間的真實聯(lián)系即謂之偏倚。真實性與可靠性09

偏倚是一種系統(tǒng)誤差，具有方向性。

正方向，使原來的真實值被夸大，

負(fù)方向，使原來的真實值被縮小。

（二）偏倚的方向偏向真實性與可靠性09A.B.C.真實性與可靠性09顛倒偏倚

switchoverbias

當(dāng)RR(θ)＝0.5，RR()＝1.5，

或反之，即所產(chǎn)生的偏倚跨過零效應(yīng)值1.0，由保護(hù)效應(yīng)偏離為危險效應(yīng)，或由危險效應(yīng)偏離為保護(hù)效應(yīng)。

顛倒偏倚使偏倚的結(jié)論走向原真實情況的反面，歪曲了真相。真實性與可靠性09（三）偏倚的種類

臨床研究從設(shè)計、實施、分析至推斷過程中均可發(fā)生偏倚。偏倚可存在于各種類型的研究中。偏倚發(fā)生的環(huán)節(jié)繁多，形式各異，大致可分為以下三類：

1.選擇偏倚：主要發(fā)生在研究的設(shè)計階段

如入院率偏倚、奈曼偏倚和檢出征候偏倚等。

2.信息偏倚：主要發(fā)生在研究的實施階段

如報告偏倚、調(diào)查者偏倚和回憶偏倚等。

3.混雜偏倚：主要發(fā)生在研究的設(shè)計和分析階段真實性與可靠性09第一節(jié)研究的真實性一、真實性

二、偏倚

三、選擇偏倚

四、信息偏倚

五、混雜偏倚

六、交互作用真實性與可靠性09三、選擇偏倚selectionbias

（一）定義醫(yī)學(xué)研究過程中，從按一定的條件納入的研究對象中獲得的有關(guān)因素與疾病的聯(lián)系，不同于目標(biāo)人群中該因素與疾病之間的真實聯(lián)系，即認(rèn)為有選擇偏倚存在。真實性與可靠性09（二）種類

1.檢出征候偏倚

detectionsignalbias

由于某因素的存在而引起某種疾病癥候出現(xiàn)，使患者提早就診，導(dǎo)致該病的檢出率增高，形成所研究因素與疾病有關(guān)的假象。

口服雌激素——子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系服雌激素者易發(fā)生子宮出血而去醫(yī)院就診從而被發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌而被選入病例組，因而病例組中選擇地納入大量口服雌激素的子宮內(nèi)膜癌患者。進(jìn)一步分析可見服用雌激素的病人中79％為早期子宮內(nèi)膜癌病人，未服用病例中早期病例為55％。真實性與可靠性092.診斷偏倚

diagnosticbias

當(dāng)臨床醫(yī)生對暴露者與非暴露者采用不同的診斷或報告標(biāo)準(zhǔn)時，例如，疾病沒有嚴(yán)格的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)時，臨床醫(yī)生可能根據(jù)所掌握的有關(guān)危險因素與疾病發(fā)生的知識診斷病人，從而使病例對照研究中病例的暴露史在研究開始前就部分設(shè)定。由此造成的診斷上的偏倚稱為診斷偏倚。內(nèi)用衛(wèi)生棉條——中毒性休克綜合征醫(yī)生獲得上述兩者之間的關(guān)系后，會有意或無意地將經(jīng)期且使用內(nèi)用衛(wèi)生棉條有相關(guān)癥狀的婦女診斷為中毒性休克綜合征；對有同樣癥狀而近期無使用衛(wèi)生棉條史的婦女，較少獲得同樣的診斷。因而夸大了內(nèi)用衛(wèi)生棉條與中毒性休克綜合征間的關(guān)系。真實性與可靠性093.入院率偏倚

admissionratebias

伯克森偏倚

Berkson’sbias

指在以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究中，由于所比較各組入院率不同而導(dǎo)致的偏倚。真實性與可靠性09

表1以社區(qū)為基礎(chǔ)的病例對照研究中吸煙與疾病A的關(guān)系

吸煙不吸煙總?cè)藬?shù)吸煙者的比例％病例（A）200800100020

對照（B)200800100020

OR=(200×800)/(200×800)=1

設(shè):某人群中患A病和患B病者各為1000人,患A病和B病的患者中各有20%的人吸煙。如表所示。真實性與可靠性091．A病又吸煙的200人中，(1)因A病住院率為50％，其住院人數(shù)為100人

（200×50%）(2)吸煙者入院率為40%，則余下的100人（200-100）

中，40人（100×40％）住院，合計:A病又吸煙者住院人數(shù)140人(100+40)。2.Ａ病而不吸煙的800人中，因A病住院率為50%，住院人數(shù)為400人

（800×50%）。設(shè):患A病的入院率為50%，B病的入院率為20%，吸煙者入院率為40%，這樣實際住院人數(shù)應(yīng)為：真實性與可靠性093．B病又吸煙的200人中，(1)因B病住院率為20％，其住院人數(shù)為40人（200×20%）；(2)吸煙者入院率為40%，則余下的160人（200-40）中，

64人（160×40％）住院，合計:B病又吸煙者住院人數(shù)104人(40+64)。4．B病而不吸煙的800人中，因B病住院率為20%，住院人數(shù)為160人（800×20%）。

表2以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究中吸煙與疾病A的關(guān)系

────────────────────────────疾病吸煙者不吸煙者總?cè)藬?shù)吸煙者的比例％

────────────────────────────

病例（A）140

40054025.93

對照（B）104

16026439.39

────────────────────────────

OR=(140×160)/(400×104)=0.54OR=1真實性與可靠性09真實性與可靠性095.現(xiàn)患病例—新發(fā)病例偏倚

prevalence-incidencebias

奈曼偏倚，Neymanbias

病例對照研究

隊列研究結(jié)論不一致

往往只納入現(xiàn)患病例或存活病例，即同時納入新、舊病例.

而不包括死亡病例和那些病程短的病例。新發(fā)病例病情、病型、病程和預(yù)后等都不盡相同，既往暴露狀況也各有特點?，F(xiàn)患病例:

相當(dāng)部分可能為“生物學(xué)上的強(qiáng)者”有時會主動更改對危險因素的暴露真實性與可靠性09P.174真實性與可靠性096.無應(yīng)答偏倚

non－responsebias現(xiàn)況調(diào)查中由于調(diào)查對象不合作或不參加調(diào)查，降低了研究的應(yīng)答率，或在病例對照研究和隊列研究中各比較組應(yīng)答率的不同，從應(yīng)答人群中得出的有關(guān)研究因素與疾病的聯(lián)系不能反映兩者間的真實聯(lián)系。無應(yīng)答偏倚不僅影響對象的代表性，當(dāng)使用缺損值處理軟件來處理無應(yīng)答者和失訪者資料時，產(chǎn)生的偏倚可同時涉及選擇偏倚和信息偏倚。真實性與可靠性097.

志愿者偏倚

volunteerbias

志愿參加觀察研究者同非志愿者在關(guān)心健康、注意飲食衛(wèi)生及營養(yǎng)食療、禁煙禁酒、堅持鍛煉等方面有系統(tǒng)差異，因志愿者常被入選為觀察對象，而非志愿者常落選，故這樣的觀察或研究結(jié)果肯定存在選擇偏倚，這種偏倚稱為志愿者偏倚。

例如，在體育鍛煉預(yù)防冠心病的觀察研究中，志愿參加者作為試驗組，而將非志愿者作為對照，以比較該項措施的效果。這當(dāng)然是得不出正確結(jié)論的。

真實性與可靠性098.失訪偏倚

losstofollow-upbias

由于失訪而引起的偏倚稱為失訪偏倚。失訪也是一種特殊的無應(yīng)答形式，只是它主要發(fā)生在前瞻性隊列研究及臨床試驗中。失訪基本上有兩種：

失訪—

被動失訪，一般同所觀察的暴露因素或結(jié)果無關(guān)，統(tǒng)計學(xué)處理時將這種失訪當(dāng)作截尾數(shù)據(jù)處理，若數(shù)量不大，不至于引起偏倚。

退出—主動退出，一般同所研究的暴露因素或結(jié)果有關(guān)，統(tǒng)計處理時也當(dāng)作截尾數(shù)據(jù)處理。若數(shù)量較大，且與研究中的有關(guān)變量牽連，則將產(chǎn)生偏倚。真實性與可靠性09

不能因為A組和B組失訪人數(shù)相同而采納，而應(yīng)了解各組失訪的可能原因及結(jié)局，從而糾正編倚。失訪產(chǎn)生的偏倚可同時涉及選擇偏倚和信息偏倚。(50/500)/(20/500)=2.5(30/450)/(20/450)=1.5P.129真實性與可靠性099.健康工人效應(yīng)

healthyworkerbias

在進(jìn)行職業(yè)流行病學(xué)研究時，當(dāng)選擇接觸某種職業(yè)危險因素的工人作為觀察對象時，很可能這些工人都是留下來不易患所研究疾病的人群，而對該危險因素敏感的那些工人可能早已轉(zhuǎn)出而失訪，由此可能會發(fā)現(xiàn)暴露于該因素者，某些疾病的死亡率或發(fā)病率反而比一般人群低，這種偏倚稱為健康工人效應(yīng)。真實性與可靠性09

這并不能表明，木塵暴露可降低呼吸系統(tǒng)疾病的危險性。相反，這可能反映出健康工人效應(yīng)。

因為非暴露組人群中包括未從事家具制造業(yè)的人員或由于工種（勞動強(qiáng)度較大）的要求被排除在外的人員（身體條件較差或危險人群），因此所比較結(jié)果很可能是一種負(fù)偏倚。

有人開展了一項歷史性隊列研究，來評價接觸木塵對呼吸系統(tǒng)疾病死亡率的影響。家具制造廠的工人

暴露組全人群非暴露組（年齡、性別和種族等可比）呼吸系統(tǒng)疾病的死亡率真實性與可靠性0910.時間效應(yīng)偏倚

timeeffectbias

許多慢性病，自接觸有效暴露之日起至出現(xiàn)臨床表現(xiàn)止，其間經(jīng)過一段漫長的潛隱過程，在此期間他們實際上是有暴露史但未出現(xiàn)癥狀或未能用現(xiàn)有檢查手段發(fā)現(xiàn)疾病的病人，因此，常被歸入健康對照組內(nèi)。如此產(chǎn)生的偏倚稱為時間效應(yīng)偏倚。真實性與可靠性0911.領(lǐng)先時間偏倚l(wèi)eadtimebias

有些慢性病，比如腫瘤，自臨床表現(xiàn)出現(xiàn)并被診斷后，經(jīng)治療，它的平均存活期是2年。若在健康人群中進(jìn)行篩檢這類疾病，使這類病人在其癥狀出現(xiàn)前3個月被檢出，并被診斷和治療，平均存活期約2年3個月，于是認(rèn)為，篩檢能使該病延長生存期平均約3個月。這實際上為領(lǐng)先時間偏倚。因為延長的3個月是我們提早發(fā)現(xiàn)病人的時間，即領(lǐng)先時間，實際上病人的生存期自出現(xiàn)臨床表現(xiàn)算起并未延長。篩檢癥狀出現(xiàn)診斷時間存活時間2年3個月2年3個月真實性與可靠性09(三)選擇偏倚的控制

1.研究設(shè)計階段

(1)建立健全的健康監(jiān)測系統(tǒng)

控制選擇偏倚的關(guān)鍵在于獲取有代表性的研究樣本，而只有建立健全的健康監(jiān)測系統(tǒng)（healthinformationsystem，HIS），掌握全人群有關(guān)暴露和疾病的信息，才能最大限度地獲取人群中有代表性的樣本。真實性與可靠性09（2）采用嚴(yán)格科學(xué)的研究設(shè)計

在研究設(shè)計過程中應(yīng)明確定義目標(biāo)人群和研究人群，根據(jù)研究的性質(zhì)預(yù)測樣本建立過程中可能產(chǎn)生的各種選擇性偏倚，并采取相應(yīng)的措施以減少或控制選擇性偏倚的發(fā)生。若選擇性偏倚可能與潛在的混雜因素有聯(lián)系，則可通過對研究對象加以限制或精確地測量該因素，以便在分析過程中加以控制。臨床試驗:隨機(jī)分組病例對照研究:病例類型兩種以上的對照隊列研究:多個比較組真實性與可靠性09所有納入研究的對象都必須符合事先設(shè)立的納入標(biāo)準(zhǔn)，包括疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)和暴露判別標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)盡可能選取合格的新發(fā)病例，避免來自存活者的偏倚。(3)明確對象納入標(biāo)準(zhǔn)、

統(tǒng)一疾病診斷和監(jiān)測程序真實性與可靠性092.資料收集階段（1）加強(qiáng)隨訪，提高應(yīng)答率在隊列研究和干預(yù)試驗的實施過程中應(yīng)動態(tài)地掌握整個隊列的變遷，定期隨訪、記錄隊列中有關(guān)暴露與疾病的變化，做好研究的宣傳和解釋工作，減少中途退出和失訪?，F(xiàn)況調(diào)查中應(yīng)盡量減少無應(yīng)答的發(fā)生?？赏ㄟ^各種途徑增加對象對研究意義的了解，減少研究結(jié)對象帶來的不便。當(dāng)無應(yīng)答率大于10％時，應(yīng)以無應(yīng)答者的隨機(jī)樣本來比較其與應(yīng)答者有關(guān)敏感信息的可比性，從而估計無應(yīng)答偏倚對研究結(jié)果的影響程度。真實性與可靠性09（2）盡可能收集有關(guān)暴露史的詳細(xì)信息

暴露程度、時間、暴露改變以及原因

（3）確保疾病的診斷不是依據(jù)暴露史而得出

3.數(shù)據(jù)分析階段

基線特征比較：應(yīng)答者----無應(yīng)答者完成隨訪者----中途退出者估計伯克森偏倚：不同對象入院率

真實性與可靠性09第一節(jié)研究的真實性一、真實性

二、偏倚

三、選擇偏倚

四、信息偏倚

五、混雜偏倚

六、交互作用真實性與可靠性09

四、信息偏倚informationbias

（一）定義

指研究實施過程中，由于所收集的有關(guān)暴露或疾病的信息不準(zhǔn)確或不完整，造成對研究對象或結(jié)果的歸類錯誤。信息偏倚可來自對各種醫(yī)療和監(jiān)測記錄的摘錄過程，也可來自調(diào)查表詢問和疾病報告過程。又稱觀察偏倚

observationbias

錯分偏倚

misclassificationbias真實性與可靠性09（二）信息偏倚的種類

1.錯分偏倚

（1）回憶偏倚

recallbias所調(diào)查的因素發(fā)生于過去，由于調(diào)查者記憶失真或不完整造成結(jié)論的系統(tǒng)誤差。多見于病例對照研究和回顧性隊列研究。既往經(jīng)歷對病例和非病例的意義往往不同，病例組對既往暴露情況的記憶深度和詳細(xì)程度通常較對照組為甚，由此造成了回憶偏倚在各比較組中分布不同。

如果對象因種種原因如高齡、年幼、重病或死亡不能直接應(yīng)答而由其配偶、父母、子女或其他親屬代理時，所獲得的準(zhǔn)確性還受到被詢問代理者的記憶和對對象的了解程度的影響，由此導(dǎo)致的偏倚又稱代理者偏倚（surrogatebias）。真實性與可靠性09

欲研究類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的家族史，發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病人比對照更有可能提供陽性家族史。然而，再從病例家庭中未患該病的同胞兄弟姐妹中調(diào)查發(fā)現(xiàn)，陽性家族史和對照組相比，這種聯(lián)系就不存在了。P.179真實性與可靠性09（2）報告偏倚

reportingbias

研究對象對某些信息的故意夸大或縮小。當(dāng)暴露因素涉及到生活方式或隱私如飲酒、收入水平、婚姻生育史和性行為時，被研究對象會因種種原因而隱瞞或編造有關(guān)信息，有時代理者也會為了病人或死者的聲譽(yù)而故意隱瞞某些不良暴露史，從而影響了所提供信息的準(zhǔn)確性，導(dǎo)致報告偏倚發(fā)生。報告偏倚的影響因其在各比較組的發(fā)生程度而異，其作用同樣是雙向的。真實性與可靠性09（3）調(diào)查者偏倚

interviewerbias

調(diào)查者在收集、記錄和解釋來自研究對象的信息時發(fā)生的偏倚稱為調(diào)查者偏倚。由于研究者渴望建立并驗證某些因素的作用，往往會盡其所能地去主動發(fā)現(xiàn)和誘導(dǎo)對象提供所需要的信息，最終影響了各比較組中對暴露或疾病狀況的認(rèn)定。病例對照研究暴露因素隊列研究和干預(yù)試驗診斷和發(fā)現(xiàn)疾病真實性與可靠性09

（4）測量偏倚

measurementbias

由于研究中所使用的儀器、設(shè)備、試劑、方法和條件的不精良、不標(biāo)準(zhǔn)、不統(tǒng)一，或研究指標(biāo)設(shè)定不合理、數(shù)據(jù)記錄不完整,造成研究結(jié)果系統(tǒng)地偏離其真值的現(xiàn)象?？砂l(fā)生在各種流行病學(xué)研究的設(shè)計、實施和資料處理過程中。例如，同一調(diào)查過程的不同調(diào)查點使用的儀器型號，或使用年限不同，或精確度差異較大；各調(diào)查點對同一研究指標(biāo)采用不同的實驗室檢測方法，或盡管使用同一檢測方法，但其檢測試劑的供貨商、品牌或批號不同等。真實性與可靠性09（二）信息偏倚的種類2.均數(shù)回歸趨勢3.生態(tài)學(xué)偏倚

生態(tài)學(xué)謬誤是研究方法本身的局限性所致真實性與可靠性09（三）測量

信息偏倚的主要表現(xiàn)形式為錯誤分類，無論是暴露狀態(tài)、疾病結(jié)果還是混雜因素都可發(fā)生錯分。

1.錯分測量的靈敏度和特異度對于錯分，不管是病例對照研究還是隊列研究，都可根據(jù)錯分的靈敏度和特異度來估計其對危險度的影響，此處以病例對照研究為例來加以闡述。真實性與可靠性09P.181P.182真實性與可靠性09以病例對照研究中的對照組為例，令:真正暴露X=1，反之X=0；被分類為暴露X*=l，反之X*=0。由此得到下面四個概率：P.182真實性與可靠性09

在有已知或估計的Se和Sp的情況下，可計算調(diào)整的OR。設(shè)：a、b、c、d為調(diào)整前的四格表內(nèi)相應(yīng)

值，A、B、C、D為調(diào)整后四格表內(nèi)相應(yīng)值（表6－9）真實性與可靠性09

(1)非特異性錯分

non-differentialmisclassification

又稱

無差異錯分

或

均衡性錯分

各比較組發(fā)生的錯分程度相同，Se和Sp分別相同，產(chǎn)生的錯分偏倚總是趨向無效假設(shè)(RR=1.0)。

(2)特異性錯分

differentialmisclassification

又稱差異錯分

或非均衡性錯分

各比較組發(fā)生錯分的程度不同，Se和Sp各不相同，產(chǎn)生的錯分偏倚可以高估或低估因素與疾病間的聯(lián)系強(qiáng)度，其對研究結(jié)果的影響因錯分種類和程度而異。2.錯分的類型真實性與可靠性093.錯分的靈敏度分析

錯分盡管可以根據(jù)Se和Sp來調(diào)整，但通常在研究中并不清楚所發(fā)生的錯分程度。當(dāng)有不同程度的錯分存在的情況下，有時可以用不同的Se和Sp來估計研究所獲得的OR或RR的影響程度，稱之為靈敏度分析。靈敏度分析本身并不能估計暴露或疾病結(jié)果的真實情況，在錯分發(fā)生程度不明時，利用靈敏度分析可以了解不同程度錯分時所研究疾病與因素之間聯(lián)系（OR或RR）的變動程度，以及Se和Sp各自對相應(yīng)研究的影響程度。真實性與可靠性09如：某研究發(fā)現(xiàn)樹脂類暴露與肺癌死亡的OR為1.8（1.2－2.6），可對OR靈敏度進(jìn)行分析（表6-10）：在均衡性錯分下，暴露是二分量，偏倚總是朝向無效假設(shè)（即校正的OR估計值總是比直接從資料中估計的OR更遠(yuǎn)離無效假設(shè)）?；貞浧凶鳛橐环N錯分，并不總是導(dǎo)致高估比值比。此例暴露率低，對于所得到的OR，特異度與靈敏度相比是更強(qiáng)有力的決定因素。錯分所致結(jié)果的不確定性可能大于可信限傳遞的不確定性。(P.183-184)真實性與可靠性09(四)控制

信息偏倚主要來自資料收集和解釋過程中的不正確信息，而產(chǎn)生這些不正確信息的原因可以是研究對象本身的記憶誤差，也可以由研究者的態(tài)度或方法不當(dāng)所致，更重要的是在研究設(shè)計過程中對調(diào)查表設(shè)計、指標(biāo)設(shè)立和檢測方法的選擇缺乏科學(xué)性和合理性。因此，控制信息偏倚就是要在研究的不同階段控制和消除影響信息準(zhǔn)確性的各種因素。真實性與可靠性091.研究設(shè)計階段暴露因素有嚴(yán)格、客觀的定義，并力求指標(biāo)定量化。疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一、明確調(diào)查表項目應(yīng)易于理解和回答獲取研究對象配合和支持知情同意質(zhì)量控制程序嚴(yán)格培訓(xùn)調(diào)查員；定期檢查資料的質(zhì)量真實性與可靠性092.資料收集階段在研究中可對同一內(nèi)容以不同的形式重復(fù)詢問，以幫助對象回憶并檢驗其應(yīng)答的可信性?？稍谠儐栔惺褂脤嵨锏榷?以便于對象理解并準(zhǔn)確地定量。為了避免主觀誘導(dǎo)對象，應(yīng)嚴(yán)格培訓(xùn)調(diào)查員，盡可能“盲法”

研究中的各種測量儀器、試劑和方法都應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化。3.資料分析階段對錯誤分類的結(jié)果，可進(jìn)一步在資料分析過程中加以測量、校正，必要時可進(jìn)行相應(yīng)的靈敏度分析。真實性與可靠性09第一節(jié)研究的真實性一、真實性

二、偏倚

三、選擇偏倚

四、信息偏倚

五、混雜偏倚

六、交互作用真實性與可靠性09五、混雜偏倚confoundingbias

（一）定義在流行病學(xué)研究中，由于一個或多個外來因素（又稱第三因子）的存在，掩蓋或夸大了研究因素與疾病（或事件）的聯(lián)系，從而部分或全部地歪曲了兩者之間的真實聯(lián)系，稱為混雜偏倚或混雜。引起混雜的因素稱為混雜因子（confounder）?；祀s可在隊列研究中發(fā)生，也可在病例對照研究中發(fā)生。真實性與可靠性09（二）形成混雜的條件

假設(shè)：暴露因素——

E

研究的疾病——D

如果混雜因子——F則應(yīng)滿足如下條件：①F必須與D的發(fā)生有關(guān)，是該疾病的危險因素之一；②F必須與E有統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系；③F必須不是E與D病因鏈上的中間環(huán)節(jié)或中間步驟。滿足這些基本條件的F如果在所比較的各組間分

布不均，就可導(dǎo)致混雜偏倚的發(fā)生。真實性與可靠性09

在研究體育鍛煉——心肌梗死的關(guān)系時，

年齡可能影響兩者之間的真實聯(lián)系。非鍛煉組鍛煉組

年輕者比例較高

年長者比例較高心肌梗死危險性<高估體育鍛煉對心肌梗死保護(hù)作用年齡因素產(chǎn)生混雜作用心肌梗死發(fā)生率真實性與可靠性09

在研究體育鍛煉——心肌梗死的關(guān)系時，

每日水?dāng)z入量不可能影響兩者之間的真實聯(lián)系。非鍛煉組鍛煉組每日水?dāng)z入量每日水?dāng)z人量并非心肌梗死的一個危險因子每日水?dāng)z入量因素不產(chǎn)生混雜作用心肌梗死發(fā)生率每日水?dāng)z入量心肌梗死危險性真實性與可靠性09

在研究體育鍛煉——心肌梗死的關(guān)系時，

體質(zhì)指數(shù)不影響兩者之間的真實聯(lián)系。非鍛煉組鍛煉組體質(zhì)指數(shù)鍛煉體質(zhì)指數(shù)心肌梗死危險心肌梗死發(fā)生率體質(zhì)指數(shù)不成為混雜因子中間環(huán)節(jié)真實性與可靠性09（三）混雜的判斷和測量1.判定混雜的依據(jù)

(1)

(2)或未控制混雜因素前RR（OR）與控制混雜因素后RR（OR）不等即可疑的混雜因素應(yīng)在無暴露因素存在的條件下，同疾病間有聯(lián)系?；蛘鎸嵭耘c可靠性09或(4)可疑混雜因子F不應(yīng)是暴露變量同結(jié)果變量之間，或因果聯(lián)系路徑之間的一個中間變量。(3)可疑混雜因子在暴露組及非暴露組中的分布比例不等；或：混雜因素應(yīng)在無病例存在的條件下（對照組中），同所研究的暴露因素間OR≠1。真實性與可靠性09上述內(nèi)容用箭頭圖總結(jié)如下：(1)-(3)混雜偏倚的幾種情況；其中（3）表示F’是F的伴隨因子，(4)-(8)無混雜偏倚存在，

(4)和(5)為混雜條件不滿足；

(6)和(7)為因果鏈；

(8)為復(fù)合病因。真實性與可靠性092.混雜分析舉例

在一次非配對的病例對照研究中，暴露因素為X，疾病為D，潛在混雜因素為年齡，研究結(jié)果如表6-11所示。P.188真實性與可靠性09

代表一般人群的對照組中，40歲以下年齡組的暴露比例遠(yuǎn)低于40歲以上者。真實性與可靠性09

用Mantel-Haenszel計算的aOR為l.0。

從上述分析可見，X與D的調(diào)整前cOR為1.9，但按年齡分層后，ORi≠cOR，OR＜40和OR≥40相等，且aOR≠cOR，此時可認(rèn)為年齡作為一個混雜因素，夸大了X與D間的真實聯(lián)系。真實性與可靠性09cRR(cOR)≠分層后的RRi(ORi)或cRR(cOR)≠aRR(aOR)，混雜

效應(yīng)修飾

effectmodification

cRR≠aRR分層RR相等以混雜為主cRR≠aRR

分層RRi不等以效應(yīng)修飾為主理論上，當(dāng)樣本足夠大時，分析的目的混雜作為一種偏倚，是為了從所得的聯(lián)系中校正或去除其作用

效應(yīng)修飾是兩種或多種因素共同存在時產(chǎn)生的相互作用，是研究者所要研究、估計和報告的一種真實的存在真實性與可靠性093.正混雜和負(fù)混雜正混雜由于混雜的存在，使暴露-疾病之間的cRR被夸大，其值遠(yuǎn)離1。負(fù)混雜由于混雜的存在，使暴露-疾病之間的真實存在的聯(lián)系被掩蓋了，cRR被縮小，接近于1。真實性與可靠性09混雜性質(zhì)的判定歸納如下表（表6-16）P.190真實性與可靠性09(四)混雜偏倚的控制1.在研究設(shè)計和資料收集階段限制

restriction

病例組和對照組或暴露組和非暴露組的條件加以限制。如年齡、性別、病型、并發(fā)癥。匹配

matching

成組匹配或個體匹配隨機(jī)化分組randomization

臨床試驗中真實性與可靠性092.在資料分析階段分層分析straitification

按病情或年齡、性別等分層。標(biāo)準(zhǔn)化standardization多因素分析：

如多元回歸分析、logistic回歸分析、

Cox回歸分析靈敏度分析對于不確定性，無法測量的混雜真實性與可靠性09術(shù)前危險因素：年齡、心功能、冠脈阻塞程度等對術(shù)前危險因素的不同進(jìn)行分層分析，則兩醫(yī)院各層的病死率相同。

p.193真實性與可靠性09

標(biāo)準(zhǔn)化后，乙醫(yī)院和甲醫(yī)院的病死率相等（4.00%)，說明兩所醫(yī)院的手術(shù)病死率之差異是由于兩所醫(yī)院病人術(shù)前高危因素者所占的比例不同而引起的偏倚所致。甲醫(yī)院病人中，42％屬高危因素者，而乙醫(yī)院只有17％的病人屬高危險因素者。

p.193真實性與可靠性092.在資料分析階段分層分析straitification

按病情或年齡、性別等分層。標(biāo)準(zhǔn)化standardization多因素分析：

如多元回歸分析、logistic回歸分析、

Cox回歸分析靈敏度分析對于不確定性，無法測量的混雜真實性與可靠性09第一節(jié)研究的真實性一、真實性

二、偏倚

三、選擇偏倚

四、信息偏倚

五、混雜偏倚

六、交互作用真實性與可靠性09六、交互作用interaction

（一）概念當(dāng)兩個或兩個以上因子共同作用于某一事件時，其效應(yīng)明顯不同于兩個或兩個以上因子單獨(dú)作用時的和或積，稱這些因子間存在交互作用。事件：疾病、健康或某種狀態(tài)。P.200真實性與可靠性09

交互作用與混雜區(qū)別：1．交互作用與研究設(shè)計無關(guān)，是研究中存在的一種客觀現(xiàn)象，需要在研究中努力尋找和發(fā)現(xiàn)。而混雜的存在與否，取決于研究設(shè)計。如果研究的設(shè)計者能在研究的設(shè)計階段采取有效的措施，是可以防止可能的混雜因素在該研究中產(chǎn)生混雜效應(yīng)的。2．交互作用與研究的真實性無關(guān)，作為一種客觀效應(yīng)，是研究者希望報告的，應(yīng)加以準(zhǔn)確而詳盡的描述?；祀s則對研究真實性的一種歪曲，是研究中要極力避免并防止發(fā)生的。一旦發(fā)現(xiàn)，要通過適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法加以去除。3．交互作用可以通過統(tǒng)計學(xué)方法加以定量描述，并加以評價，但不能去除?；祀s則可以在資料分析階段通過適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法分析排除。真實性與可靠性09（二）類型協(xié)同作用（synergism）（正交互)

當(dāng)兩個或兩個以上因子共同作用于某一事件時，其效應(yīng)明顯大于這些因子單獨(dú)作用時的和／或積，稱之為協(xié)同作用。在相加模型中，有時稱之為超可加性。拮抗作用（antagonism）（負(fù)交互)

當(dāng)兩個或兩個以上因子共同作用于某一事件時，其效應(yīng)明顯小于這些因子單獨(dú)作用時的和／或積，稱之為拮抗作用。在相加模型中，有時稱之為亞可加性。真實性與可靠性09

（三）交互作用的模型1.相加模型

additivemodel

相加模型假定為：若交互作用不存在時，兩個或兩個以上因子共同作用于某一事件時，其效應(yīng)等于這些因子單獨(dú)作用時的和，此時稱之具有可加性。以兩個因素為例，假設(shè)兩個因素X與Z為二分變量（表7·l），如果用R00

__X與Z兩個因素均不存在時的危險度，

P.202R11__X與Z兩個因素均存在時的危險度，

R10__X因素存在而Z因素不存在時的危險度，

R01__X因素不存在而Z因素存在時的危險度，真實性與可靠性09

那么該模型可以表達(dá)為：

2.相乘模型

multiplicativemodel

相乘模型假定若交互作用不存在時，兩個或兩個以上因子共同作用于某一事件時，其效應(yīng)等于這些因子單獨(dú)作用時的積。仍以兩因素為例，假設(shè)同前。該模型可以表達(dá)為：交互作用的存在與否，與所選擇的模型密切相關(guān)。下面將以假設(shè)的數(shù)據(jù)為例（表7-2），來說明這一問題。如果吸煙為x因素，石棉暴露為z因素，則從表7－1可得真實性與可靠性09R11=40,R10＝8，R01＝5。如果采用相加模型，將上述數(shù)值代入公式7-1，得到

R11－R00

(R10—R00）+（R01－R00）

40－1=39

＞

8－l＋5－l=11

而同樣的數(shù)值代入相乘模型，得到

R11／R00

(R10／R00）(R01／R00〕

40／l=40

=

（8／l）×(5／l)＝40吸煙與石棉暴露之間存在交互作用吸煙與石棉暴露之間不存在交互作用真實性與可靠性09(四)交互作用的識別1.

交互作用識別的一般過程

所研究因素-----事件無有統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系

有無偏倚或混雜

交互作用？

控制混雜真實性與可靠性092.分層分析

分層分析是比較經(jīng)典的識別交互作用的方法?？梢酝ㄟ^可疑交互因素分層后分析層間的效應(yīng)測量值RR或OR來判斷是否產(chǎn)生交互作用。

如果各層之間的效應(yīng)測量值RR或OR不同，則可能存在交互作用。但是鑒于各層RR和OR變異可能是機(jī)遇所致，因此必須進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)檢驗。相應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)方法有Mental-Haenszel法、Woolf法、直接分層分析和最大似然比檢驗等。暴露石棉未暴露石棉肺癌非肺癌肺癌非肺癌吸煙a1b1a2b2不吸煙c1d1c2d2真實性與可靠性093.多因素回歸模型分析

在流行病學(xué)病因研究中，可用多因素回歸模型(