中藥注射劑的用藥安全

關(guān)于中藥注射劑的用藥安全第1頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三CONTENTS典型中藥注射劑不良反應(yīng)及不良反應(yīng)成因分析中藥注射劑不良反應(yīng)回顧中藥注射劑臨床用藥的有關(guān)規(guī)定中藥注射劑合理使用中藥注射劑臨床合理用藥第2頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三中藥注射劑

中藥注射劑是以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥中提取的有效物質(zhì)，可以是單方或復(fù)方的滅菌制劑，或臨用前配制的無(wú)菌粉末或濃縮液。用藥途徑：肌肉注射、穴位注射、靜脈注射和靜脈滴注使用的——《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知·中藥成方制劑卷》2010年版是目前臨床使用中藥制劑的主要?jiǎng)┬?/p>

第3頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三我國(guó)中藥注射劑的使用情況中國(guó)的輸液文化：2009年我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)輸液104億瓶，相當(dāng)于每個(gè)中國(guó)人一年輸液8瓶，國(guó)際平均水平是2.5-3.3瓶。我國(guó)成為輸液大國(guó)。2013年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)收到《藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》中，中藥注射劑占58.7%。研究顯示：ADR主要原因是不溶微粒物和內(nèi)毒素超標(biāo)（微粒：堵塞血管、形成肉芽腫、靜脈炎、熱原反應(yīng)）第4頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥品適應(yīng)癥廠家銷(xiāo)售額血栓通心腦血管疾病廣西梧州制藥29.7喜炎平細(xì)菌感染、病毒感染江西青峰藥業(yè)25.4丹參多酚酸鹽心腦血管疾病上海綠谷制藥24.8備通（丹紅）心腦血管疾病步長(zhǎng)制藥24.0康艾益氣扶正長(zhǎng)白山制藥19.7疏血通心腦血管疾病牡丹江友搏藥業(yè)17.8丹參川芎嗪心腦血管疾病貴州拜特制藥17.2艾迪腫瘤貴州益佰制藥13參芪扶正益氣扶正麗珠集團(tuán)利民制藥12醒腦靜心腦血管疾病無(wú)錫濟(jì)民可信11.5血塞通心腦血管疾病珍寶島藥業(yè)11舒血寧心腦血管疾病神威藥業(yè)11痰熱清清熱解毒上海凱寶藥業(yè)11丹參酮IIA磺酸鈉心腦血管疾病上海第一生化藥業(yè)10血必凈化瘀解毒天津紅日藥業(yè)10參芎心腦血管疾病貴州景峰9.7舒血寧心腦血管疾病珍寶島藥業(yè)9.5樂(lè)坦（紅花黃色素）心腦血管疾病浙江永寧藥業(yè)9參附益氣溫陽(yáng)雅安三九藥業(yè)8康萊特益氣養(yǎng)陰浙江康萊特藥業(yè)82013年中藥注射劑銷(xiāo)售排名TOP20中國(guó)暢銷(xiāo)藥Top10榜單中，中藥注射劑占5個(gè)，血栓通（29.7億）喜炎平（25.4億）丹參多酚酸鹽（24.8億）備通/丹紅（24.0億）康艾（19.7億）數(shù)據(jù)來(lái)自IMShealth、中金公司第5頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三我院近年中藥注射劑使用情況2013年2014年2015年舒肝寧注射液舒肝寧注射液舒肝寧注射液血必凈注射液血必凈注射液血必凈注射液注射用血栓通(凍干）注射用血栓通(凍干）注射用血栓通(凍干）痰熱清注射液痰熱清注射液痰熱清注射液喜炎平注射液艾迪注射液艾迪注射液艾迪注射液喜炎平注射液喜炎平注射液醒腦靜注射液醒腦靜注射液腎康注射液復(fù)方苦參注射液復(fù)方苦參注射液醒腦靜注射液康艾注射液腎康注射液復(fù)方苦參注射液喘可治注射液喘可治注射液疏血通注射液第6頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三我院排名前四的中藥注射劑2014-2015使用數(shù)量圖中藥注射劑的使用量一直穩(wěn)中有升第7頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三中藥注射劑不良反應(yīng)

2014年全國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)共收到中藥注射劑報(bào)告12.7萬(wàn)例次，其中嚴(yán)重報(bào)告占6.7%。與2013年相比，中藥注射劑報(bào)告數(shù)量增長(zhǎng)5.3%，高于總體報(bào)告增長(zhǎng)率；嚴(yán)重報(bào)告數(shù)量增長(zhǎng)26.0%。

第8頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三2010年-2013年ADR排名年度中藥注射劑不良反應(yīng)排名2010年度中成藥不良反應(yīng)上報(bào)數(shù)量排名前20為中藥注射劑2011年度排名前三：清開(kāi)靈注射液；雙黃連注射液；參麥注射液2012年度排名前五：清開(kāi)靈注射液；參麥注射液；雙黃連注射液；血塞通注射液；丹參注射液；2013年度排名前五：清開(kāi)靈注射液；參麥注射液；血塞通注射液；注射用血塞通；丹參注射液——資料來(lái)源：國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，2010年度，2011年度，2012年度，2013年度藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)報(bào)告第9頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三2010-2014年中藥注射劑ADR報(bào)告例數(shù)第10頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三中藥注射劑正考慮納入高警示藥品第11頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三中藥注射劑嚴(yán)重ADR報(bào)告涉及全身性損害、呼吸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害等，包括過(guò)敏樣反應(yīng)、過(guò)敏性休克、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難、胸悶、心悸、瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐等表現(xiàn)

2014年新上榜的中藥注射劑第12頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三第13頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三第14頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的原因藥物因素使用因素患者因素第15頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2016,36(2):147第16頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2016,36(2):147第17頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,2016,36(2):147第18頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三藥物因素原料質(zhì)量、制備工藝、致敏成分、偽劣藥品使用因素藥不對(duì)證、聯(lián)合用藥、反復(fù)用藥、劑量過(guò)大、滴速過(guò)快患者因素性別年齡、高危人群、自行用藥第19頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三（一）藥物因素--原料質(zhì)量

原料質(zhì)量：中藥注射劑的原料質(zhì)量直接關(guān)系到產(chǎn)品的穩(wěn)定性和安全性。中藥絕大部分都是來(lái)自天然的動(dòng)、植、礦物，入藥部位、生長(zhǎng)環(huán)境、采收季節(jié)、貯藏方法、加工炮制，都能直接影響到藥物的質(zhì)量和療效。因此對(duì)于原料質(zhì)量的不可控性導(dǎo)致了不利于保證中藥注射劑各批次之間的穩(wěn)定性，直接影響注射劑質(zhì)量的可控性。第20頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三（一）藥物因素---制備工藝制備工藝：

提取技術(shù)：受提取工藝等的影響，在中藥有效成分提取的過(guò)程中雜質(zhì)未能完全除盡，尤其是一些高分子雜質(zhì)，作為致敏原易致過(guò)敏反應(yīng)。

添加劑：在生產(chǎn)中藥注射劑過(guò)程中常添加穩(wěn)定劑或助溶劑，以提高有效成分的溶解度和穩(wěn)定性，但也可能導(dǎo)致不良反應(yīng)/事件的發(fā)生。如吐溫80在發(fā)揮助溶和乳化作用的同時(shí)，但過(guò)量使用也可引起機(jī)體的過(guò)敏反應(yīng)。魚(yú)腥草注射液中所含的吐溫80就是引起不良反應(yīng)的原因之一第21頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三2003年的第4期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》,對(duì)魚(yú)腥草注射液引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況進(jìn)行了通報(bào)。截止到2006年，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共收到有關(guān)含魚(yú)腥草和新魚(yú)腥草素鈉等7中注射劑的不良反應(yīng)5000多例，嚴(yán)重者222例，死亡35例。2006年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局責(zé)令暫停了7個(gè)魚(yú)腥草系列注射劑品種的使用。魚(yú)腥草注射液不良反應(yīng)/事件第22頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三（一）藥物因素---熱原

熱原（或細(xì)菌內(nèi)毒素）污染：熱原包括細(xì)菌性熱原、內(nèi)源性高分子熱原、內(nèi)源性低分子熱原及化學(xué)熱原等，可因溶劑、原料或器具帶入、制備過(guò)程中污染等。細(xì)菌內(nèi)毒素是細(xì)菌死亡或解體后釋放出的一種具有內(nèi)毒素生物活性的物質(zhì)。

注射劑無(wú)熱原（或細(xì)菌內(nèi)毒素）是確保注射劑質(zhì)量和安全的重要條件，特別是中藥注射劑更容易產(chǎn)生熱原（或細(xì)菌內(nèi)毒素），若監(jiān)控不到位，去除不徹底，隨注射劑進(jìn)入人體后，可導(dǎo)致發(fā)熱、顫栗、惡心嘔吐等，嚴(yán)重的甚至危生命。第23頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三（一）藥物因素---致敏成分致敏成分：中藥注射液成分比較復(fù)雜，尤其是復(fù)方制劑，其有效成分如蛋白質(zhì)、鞣質(zhì)、樹(shù)脂、揮發(fā)油等，有的本身也是致敏成分，這些成分入血后，刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重者可發(fā)生過(guò)敏性休克。

雙黃連注射液：所含的綠原酸具有較廣泛的抗菌作用，但對(duì)人體有致敏作用，作為抗原進(jìn)入機(jī)體后，高敏人群則容易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。第24頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）使用因素---藥不對(duì)證

藥不對(duì)證：辨證論治是中醫(yī)診斷和治療疾病的基本原則，是中醫(yī)學(xué)的精髓。中藥注射劑作為臨床治療疾病的重要武器之一，也必須在辨證論治思想的指導(dǎo)下有的放矢，以保證安全、有效、合理用藥。

若不應(yīng)用中醫(yī)理論指導(dǎo)臨床使用中藥注射劑，藥證不符，不僅達(dá)不到其應(yīng)有的療效，甚至?xí)霈F(xiàn)不良反應(yīng)。第25頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）使用因素第26頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）使用因素---聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥：有研究表明中藥注射劑的不良反應(yīng)/事件中約半數(shù)是由聯(lián)合用藥所致。

聯(lián)合用藥產(chǎn)生不良反應(yīng)的最常見(jiàn)形式就是中藥注射劑、抗生素、抗病毒藥的聯(lián)合使用。

雙黃連注射液：如國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心針對(duì)的住院患者的回顧性流行病學(xué)研究顯示，雙黃連注射劑與抗生素合并使用比例高達(dá)82.79%第27頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）使用因素---聯(lián)合用藥ExampleDrugsResult清開(kāi)靈注射液慶大霉素、阿米卡星、鏈霉素、環(huán)丙沙星、維生素B6渾濁、沉淀

復(fù)方丹參注射液低分子右旋糖酐沉淀聯(lián)合用藥可引起藥物間化學(xué)變化、藥物成份、pH值等改變，導(dǎo)致微粒的增加，也容易產(chǎn)生渾濁、沉淀、變色等現(xiàn)象，都可能會(huì)增加不良反應(yīng)/事件的發(fā)生率第28頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三配伍禁忌第29頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）使用因素---反復(fù)用藥反復(fù)用藥：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，某些大分子物質(zhì)可作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合成更大分子的復(fù)合物而引起過(guò)敏反應(yīng)，反復(fù)用藥使致敏的機(jī)會(huì)大大增加，從而使不良反應(yīng)/事件顯著增多。第30頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）使用因素---劑量過(guò)大

劑量過(guò)大：不區(qū)分患者年齡、心腎功能等差異，一律高劑量起始用藥是引起不良事件的又一重要因素。超說(shuō)明書(shū)用藥：超劑量、超療程、超適應(yīng)癥用藥問(wèn)題第31頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三（二）使用因素---滴速過(guò)快

滴速過(guò)快：中藥注射液應(yīng)減慢滴注速度。滴速過(guò)快可引起血容量增多，致心臟負(fù)荷過(guò)重；對(duì)血管刺激性也較大，易引起靜脈炎；還可導(dǎo)致胃腸道刺激反應(yīng)。第32頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三（三）患者因素---

高敏人群

高敏人群：中藥注射劑不良反應(yīng)/事件以過(guò)敏反應(yīng)居多，尤其多見(jiàn)于過(guò)敏體質(zhì)者，少數(shù)過(guò)敏體質(zhì)的患者使用中藥注射液后易產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件，甚至死亡，其不良反應(yīng)的發(fā)生率比無(wú)過(guò)敏史者高4-10倍。第33頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三（三）患者因素---自行用藥

自行用藥：患者對(duì)藥品性能不了解，自我保護(hù)意識(shí)不強(qiáng)，自行盲目用藥，也是產(chǎn)生中藥注射劑不良反應(yīng)/事件的原因之一。例如有的患者定期自行輸注活血通絡(luò)的中藥注射液以防治心腦血管疾病如銀杏達(dá)莫注射液，導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。第34頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三血必凈注射液紅花、赤芍、川芍、丹參、當(dāng)歸等中藥材提取物，說(shuō)明書(shū)中該藥主要用于SIRS的主要機(jī)理在于：清除自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化抑制血栓素A2的釋放，促進(jìn)前列腺素合成，調(diào)節(jié)凝血系統(tǒng)的平衡，并可擴(kuò)張血管，改善缺血性損傷阻斷NO毒性損傷及細(xì)胞內(nèi)鈣超載改善微循環(huán)，抑制成纖維細(xì)胞增生并合成膠原，使肥大細(xì)胞增多，減輕毛細(xì)血管的通透性，減少炎性滲出，促進(jìn)炎癥吸收強(qiáng)效抗內(nèi)毒素、拮抗內(nèi)毒素誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性炎癥介質(zhì)失控性釋放增加血小板及減少纖維蛋白原含量，增強(qiáng)血小板聚集力，改善彌漫性血管內(nèi)凝血的凝血機(jī)制異常，同時(shí)提高超氧化物歧化酶活性。調(diào)節(jié)免疫血必凈注射液50～100ml加入250ml液體靜脈滴注，2～3次/日《2013年膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專(zhuān)家共識(shí)》第35頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三——血必凈注射液治療全身炎癥反應(yīng)綜合征臨床療效的meta分析，

中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2013（1）33：12013年納入研究情況共檢索112篇文章，其中數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)文章為26篇，非RCT31篇。因?yàn)檠貎糇⑸湟菏褂脛┝考皺z測(cè)指標(biāo)時(shí)間不統(tǒng)一排除47篇，最后納入8篇文章。共335例患者，其中161例患者為常規(guī)治療，174例患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用血必凈注射液治療。納入文獻(xiàn)根據(jù)Jadad質(zhì)量記分法，RCT文獻(xiàn)分為1～5分(1～3分為低質(zhì)量研究，4—7分為高質(zhì)量研究)8篇被評(píng)為低質(zhì)量研究，無(wú)一篇被評(píng)為高質(zhì)量研究，無(wú)一篇報(bào)告了具體的隨機(jī)分配方案，無(wú)一篇試驗(yàn)報(bào)告盲法的使用，無(wú)一篇試驗(yàn)報(bào)告樣本含量的計(jì)算，無(wú)一篇試驗(yàn)報(bào)告不良反應(yīng)但結(jié)論是常規(guī)治療7d可以降低sirs患者的WBC，CRP,

TNF—a及體溫，但存在發(fā)表性偏移。第36頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三2011.5.文章第37頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三第38頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三第39頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三第40頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三第41頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三第42頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三衛(wèi)醫(yī)政發(fā)[2008]71號(hào)G嚴(yán)格掌握用法用量overnancePriorit關(guān)注特殊人群ization嚴(yán)禁配伍混合嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥esources…

注意療程

…關(guān)注過(guò)敏史中藥注射劑臨床使用注意事項(xiàng)辯證施治中藥注射劑臨床使用基本原則

第43頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三中藥注射劑臨床使用基本原則1）選用中藥注射劑應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，合理選擇給藥途徑。能口服給藥的，不選用注射給藥；能肌內(nèi)注射給藥的，不選用靜脈注射或滴注給藥。必須選用靜脈注射或滴注給藥的應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。2）辨證施藥，嚴(yán)格掌握功能主治。臨床使用應(yīng)辨證用藥，嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。3）嚴(yán)格掌握用法用量及療程。按照藥品說(shuō)明書(shū)推薦劑量、調(diào)配要求、給藥速度、療程使用藥品。不超劑量、過(guò)快滴注和長(zhǎng)期連續(xù)用藥。第44頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三4）嚴(yán)禁混合配伍，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。中藥注射劑應(yīng)單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品混合配伍使用。謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用其他藥品時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮與中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問(wèn)題。5）用藥前應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史，對(duì)過(guò)敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。6）對(duì)老人、兒童、肝腎功能異?；颊叩忍厥馊巳汉统醮问褂弥兴幾⑸鋭┑幕颊邞?yīng)慎重使用，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。對(duì)長(zhǎng)期使用的在每療程間要有一定的時(shí)間間隔。7）加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。用藥過(guò)程中，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)，特別是開(kāi)始30分鐘。發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者。中藥注射劑臨床使用基本原則第45頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三臨床合理用藥注意事項(xiàng)證藥相符注意區(qū)別證、癥、病。臨床診斷和用藥時(shí)需結(jié)合中醫(yī)辨證，切忌盲目診斷，濫用、亂用藥。必須加強(qiáng)辨證論治。臨床中，辨證失誤、用藥不當(dāng)，甚或不經(jīng)辨證、隨意濫用，是導(dǎo)致中藥注射劑ADR原因之一。熱證誤用溫?zé)崴幬铮讓?dǎo)致耗損陰津；寒證亂投寒涼藥物，易導(dǎo)致?lián)p傷陽(yáng)氣。第46頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三審慎配伍中藥注射劑宜單獨(dú)使用，說(shuō)明書(shū)要求避免與其它藥物混合靜滴，但兩組或兩組以上液體序貫靜滴的情況還較普遍。確實(shí)需要兩組或兩組以上液體治療的情況下，需適當(dāng)間隔一定時(shí)間，防止兩種藥物在血液中混合而引起不良反應(yīng)。注意療程與口服劑相比，注射劑的優(yōu)勢(shì)在于快速取效，適用于急癥處理，對(duì)于慢性病證，風(fēng)險(xiǎn)比口服用藥大。在病情緩解后，可改用口服制劑，避免長(zhǎng)期使用注射劑帶來(lái)的不良事件或不良反應(yīng)。臨床合理用藥注意事項(xiàng)第47頁(yè)，講稿共52頁(yè)，2023年5月2日，星期三選用正確溶媒溶媒的選擇對(duì)于保證藥物成分的穩(wěn)定性至關(guān)重要。參麥注射液、復(fù)方丹參注射液、舒血寧注射液、血塞通注射液、華蟾素注射液等宜選5%葡萄糖注射液（5%

GS）復(fù)方苦參注射液、燈盞細(xì)辛注射液、燈盞花素注射液、雙黃連注射液、清開(kāi)靈注射液宜選0.9%氯化鈉（0.9%