侵襲性真菌感染診治進(jìn)展和病例討論

關(guān)于侵襲性真菌感染診治進(jìn)展和病例討論第1頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三侵襲性真菌?。╥nvasivefungaldiseases,IFD）是不包括真菌寄生和過敏所致的深部組織真菌感染。一、侵襲性真菌病的定義深部組織感染（系統(tǒng)性真菌病）SFI：指侵犯皮膚、皮下組織和內(nèi)臟的真菌感染，可局限于某個臟器，也可播散至其他器官。真菌血癥：血液真菌培養(yǎng)呈陽性,同時臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌的感染。IFD的特點肺、肝、脾、腦、腎等

系統(tǒng)性全身播散真菌敗血癥癥狀多嚴(yán)重、死亡率高達(dá)50%～90%第2頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三侵襲性肺真菌病的定義肺真菌?。╬ulmonarymycosis）真菌引起的肺部疾病肺和支氣管真菌性炎癥肺和支氣管真菌引起相關(guān)病變比肺真菌感染定義更嚴(yán)格真菌性肺炎或支氣管炎以炎癥為主侵襲性肺真菌病（invasivepulmonarymycosis,IPM）：指真菌直接侵犯肺或支氣管引起的急、慢性感染性病理損害的臨床疾病。非寄生、過敏和毒性反應(yīng)ABPA肉芽腫等第3頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三二、臨床流行病學(xué)深部真菌感染是我們面臨的新的挑戰(zhàn)！近30年來人類生活顯著變革社會老年化廣譜抗生素抗腫瘤藥免疫抑制劑介入技術(shù)器官移植HIV/AIDS頻繁城市改建第4頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三侵襲性真菌感染的病原真菌條件致病菌致病性雙相真菌

曲霉菌霉菌組組織胞漿菌雙相樣菌念珠菌類酵母樣菌

球孢子菌

毛霉菌接合菌芽生菌隱球菌酵母菌

馬尼菲青霉鐮刀菌孢子絲菌暗色真菌酵母菌毛孢子菌枝頂孢霉CandidaAspergillus第5頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三浙醫(yī)二院2006年常見真菌檢測排名菌名百分比（%）白色念珠菌53.56%熱帶念珠菌29.36%光滑念珠菌4.22%曲霉菌2.85（1.5%）近平滑念珠菌2.68%克柔念珠菌2.13%其他5.20％第6頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三臨床常見條件性深部真菌感染念珠菌病:血培養(yǎng)陽性率>5%，居第4位曲霉菌病:血液病\惡性腫瘤病人可達(dá)30%隱球菌病:在艾滋病人發(fā)病率為10%~20%接合（毛霉）菌病:多見于糖尿病和燒傷病人第7頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三侵襲性肺部真菌感染的病原普變化ChenKY,et

al.Pulmonaryfungalinfection.Chest,2001,1201988~1997對140例確診肺真菌感染病例分析——

曲霉菌57%隱球菌21%念珠菌14%第8頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三無選擇性尸體解剖中侵襲性真菌感染的發(fā)生率78798081828384858687888990919202468曲菌念珠菌其它PrevalenceofinvasiveaspergillosisatnecropsyatJWGeotheUniversityHospital,Frankfurt,Germany(Lancet,2000;335:2076)占尸體解剖的百分比（％）第9頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三54.84%12.9%3.23%9.68%19.35%國內(nèi)西南醫(yī)院尸解資料，(1971-2000)，郝飛教授提供隱球菌毛霉菌念珠菌其它曲菌第10頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三北京協(xié)和醫(yī)院確診肺部真菌感染的病原學(xué)將2002～2006年診斷的152例肺部真菌感染按新的診斷定義重新分組定植組55例（36%）：念珠菌肺炎50例（91%），曲霉菌3例（5%）擬診組35例（23%）：念珠菌28例（80%），曲霉菌3例（9%）臨床診斷24例（16%）：念珠菌9例（38%），曲霉菌14例（58％）確診38例（25%）：

肺部真菌感染152例病原普再評價

曹彬、蔡柏薔等.中華結(jié)核和呼吸雜志2007，30(4)：279-283第11頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三第12頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三念珠菌侵入途徑和感染部位C.Parapsilosis近平滑C.Tropicalis熱帶C.Albicans白念C.Krusei克柔C.Glabrata光滑真菌侵入途徑外傷接觸常駐真菌條件致病醫(yī)源性第13頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三

念珠菌和曲菌IFD的高危因素

廣譜抗生素的應(yīng)用>4天念珠菌尿(菌落計數(shù)>105/ml)應(yīng)用抗生素>3種念珠菌寄植>

2

處入住ICU>4天全胃腸外營養(yǎng)(TPN)機械通氣>48小時粒細(xì)胞減少APCHEII評分>10分中央靜脈插管腹腔外科手術(shù)皮質(zhì)類固醇使用免疫功能低下組織損傷或壞死化療糖尿病放療器官移植癌癥（特別是血液惡性腫瘤）第14頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三念珠菌血癥的高危因素血管內(nèi)插管和使用廣譜抗生素是最重要的高危因素念珠菌血癥的發(fā)病率(%)TortoranoAMetal.JHospInfect.2002;51(4):297-304第15頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三侵襲性真菌感染病死率的演變曲菌白念第16頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三念珠菌血癥的發(fā)病率和病死率院內(nèi)血流感染前4位病原體的發(fā)病率和病死率百分比(%)凝固酶陰性葡萄球菌金黃色葡萄球菌腸球菌念珠菌WisplinghoffHetal.CID2003;36:1103-10第17頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三

侵襲性曲霉菌感染--致死性的真菌感染

死亡率％Lancet2000，355:423EJCMinfecdis,1999;23:18-42第18頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三HSCT受者曲菌病的病死率0102030405060708090100CONNEALLYB.M.T.1990DENNINGR.I.D.1990HERTENSTEINAnn.Hemat.1994MEYERSSem.Oncol.1990n=1500n=303n=2121n=123死亡率關(guān)于骨髓移植患者曲霉菌感染的4項不同研究Slide:MalcolmRichardson,2002第19頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三臨床真菌病原體感染的變遷特點

仍以念珠菌感染為主，但呈下降趨勢念珠菌中仍以白念珠菌為主，但呈下降趨勢非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，已成為重要的致死真菌隱球菌感染比例上升重癥病例日益增多第20頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三曲菌感染流行病學(xué)的變遷和特點

曲霉感染的比例逐年上升，漸成為侵襲性真菌感染的主體確診病例中或尸解中發(fā)現(xiàn)的侵襲性曲菌病超過侵襲性念珠菌病侵襲性曲菌感染已成為最重要的致死性真菌感染（未能診斷和治療病死率100%、有效藥物治療病死率仍高達(dá)40%～65%）同一個體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染（往往包含曲菌）耐藥菌株有增加的趨勢（特別是黃曲霉對二性霉素B耐藥）第21頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三三、IFD臨床表現(xiàn)和相關(guān)檢查1.急性侵襲性肺曲霉病臨床表現(xiàn)起病初期25-33％患者無癥狀

早期癥狀：干咳、發(fā)熱（常伴中心粒細(xì)胞減少和抗生素治療無效，用糖皮質(zhì)激素者常無發(fā)熱）輕度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困難、低氧血癥（彌漫病變者）胸片表現(xiàn)多樣、病程早期可無變化特征性改變：以胸膜為基底的楔形病變伴空洞結(jié)節(jié)狀陰影伴或不伴空洞，下葉彌漫性炎癥影高分辨CT檢查對早期診斷很重要肺結(jié)節(jié)樣病變圍以密度變淡的暈圈（halosig）肺結(jié)節(jié)樣變邊緣部分新月狀透亮區(qū)第22頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三肺內(nèi)結(jié)節(jié)陰影：IPA的一個重要特征235例IPA患者的CT特征——大結(jié)節(jié)（＞1cm）221（94％）日暈征143（60％）肺實變71（30％）大結(jié)節(jié)為肺梗塞樣形態(tài)63（27％）空洞樣病變48（20％）支氣管炎改變37（16％）多發(fā)小結(jié)節(jié)影（＜1cm）25（11％）胸膜滲出液25（11％）新月征24（10％）非特異性磨玻璃樣改變21（9％）Greenesubmitted,fromHerberchtNEnglMed2002:347:408.第23頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三2.念珠菌感染的不典型臨床表現(xiàn)各種抗菌治療無效的發(fā)熱或再次發(fā)熱病原體不明的發(fā)熱粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱鵝口瘡,食道炎,陰道炎(危重病人)非典型的肺部侵潤原因不明的肝功能障礙不明原因的精神或神志障礙眼內(nèi)炎干咳發(fā)熱、皮疹和肌肉觸痛第24頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三念珠菌與曲霉菌侵襲性感染的臨床表現(xiàn)比較臨床表現(xiàn)念珠菌

曲霉菌發(fā)熱＋＋＋＋＋＋＋＋多發(fā)性關(guān)節(jié)炎＋＋－血尿素氮＋＋－皮膚損害＋＋－肝損害＋＋罕見竇道－＋＋呼吸系統(tǒng)－＋＋＋CNS稀少＋＋JohnR.Wingard,IDSA,2005第25頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三3.實驗室檢查外周血：WBC，N（50%），E

痰涂片：找到致病真菌可確診偶爾找到條件致病真菌臨床意義不大找到霉菌孢子和菌絲有意義痰培養(yǎng)：不應(yīng)有真菌的標(biāo)本培養(yǎng)陽性有意義，但要考慮臨床資料；痰培養(yǎng)3次以上為同一種真菌有一定意義組織病理學(xué)：標(biāo)本中找到菌絲和孢子并結(jié)合特殊染色可確診第26頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三真菌檢驗標(biāo)本收集的要求尿液：新鮮中段尿，離心沉淀部分進(jìn)行培養(yǎng)胸水、腹水和關(guān)節(jié)腔積液：肝素抗凝下呼吸道標(biāo)本：清晨、新鮮的痰或支氣管肺泡灌洗液。推薦3次以上痰標(biāo)本送檢和培養(yǎng)。經(jīng)皮針吸活檢技術(shù)膿：不用拭子，用無菌注射器抽吸，注意收集顆粒骨髓：3～5ml組織：放入滅菌生理鹽水中血真菌培養(yǎng)（每次20ml，每日２次，共２天）第27頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三侵襲性真菌感染實驗室診斷1,3-β-D葡聚糖測定（G-試驗）

FungitecG?國內(nèi)檢測IFI的閾值為20ng/L，敏感性97%、特異性94%?？蓹z測除結(jié)合菌、隱球菌外的大部真菌不能區(qū)別念或曲侵襲性感染時釋放入血液、體液血清、BALF、CSF篩選IFI有效方法有效治療能降低血漿水平判斷病情和治療反應(yīng)假陽性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、輸注白蛋白或球蛋白、標(biāo)本接觸紗布等第28頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三半乳甘露聚糖（GM）抗原測定Platelia?

檢測IFI閾值為0.5～1.5μg/L，敏感性80.7%，特異性89.2%曲霉細(xì)胞壁上一種多糖抗原針對曲霉侵襲性感染曲霉在組織中侵襲生長時GM釋放入血、體液血清、BALF、CSF、尿液等美國FDA等批準(zhǔn)用于血液、腫瘤等免疫低下侵襲性曲菌感染的診斷指標(biāo)，屬于侵襲性曲菌感染的微生物學(xué)檢查依據(jù)之一血清GM檢測可在患者臨床表現(xiàn)和影像學(xué)尚未出現(xiàn)前數(shù)天表達(dá)陽性具有早期診斷價值（除尿標(biāo)本外）對高?；颊哌B續(xù)動態(tài)監(jiān)測（每周2次）具有監(jiān)測價值判斷病情和預(yù)后的指標(biāo)（棘白菌素類可使增高）假陽性：新生兒或兒童、異體骨髓移植、菌血癥、半合成青霉素第29頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三甘露聚糖抗原測定Unimedicandidamonotest?檢測IFI閾值25μg/ml敏感性90%，特異性95%為念珠菌細(xì)胞壁的主要成分目前是診斷侵襲性念珠菌病最敏感的方法可用于早期診斷侵襲性酵母菌1h出結(jié)果費用低廉第30頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三BALF檢測對IPM的診斷意義直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲＋真菌培養(yǎng)陽性培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)為新生隱球菌GM0.5～1.0μg/L，對曲霉的敏感性60%，特異性98%G試驗？第31頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三哪些是診斷IPA的微生物學(xué)依據(jù)？合格痰液直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲并2次培養(yǎng)曲霉屬陽性BALF直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲并曲霉屬培養(yǎng)陽性血清標(biāo)本半乳甘露聚糖（GM）抗原連續(xù)2次陽性血清標(biāo)本1-3β-D葡聚糖測定（G-試驗）陽性以上的任何一項陽性第32頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三CT特征123456789101112131415X胸片特征GM抗原測定?-葡聚糖

培養(yǎng)組織學(xué)PCRKamiMetal,ClinInfectDis2001;33:1504-12IPA診斷中不同方法采用的時間軸天第33頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三未來快速的實驗室診斷Slide:MalcolmRichardson,2002第34頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三臨床表現(xiàn)無特異性？影像學(xué)檢查缺乏特征多為鑒別診斷的配角？顯微鏡檢查－陽性率和意義？培養(yǎng)-時間？敏感性？血清學(xué)－敏感性？特異性？分子生物學(xué)技術(shù)-標(biāo)準(zhǔn)化？組織學(xué)檢查-舉步困難？IFD診斷的現(xiàn)狀遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需要!!!四、侵襲性肺真菌病診斷第35頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三目前對肺部真菌感染的診斷的認(rèn)識是——

收集患者深部組織標(biāo)本十分重要，對高度懷疑肺部真菌感染的患者，建議行纖支鏡或經(jīng)皮肺穿刺活檢，既可獲得組織學(xué)依據(jù)，又可進(jìn)行真菌病原學(xué)檢查。第36頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三刷痰液支氣管鏡檢查細(xì)針抽取物支氣管肺泡灌洗液肺活檢活組織檢查第37頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三侵襲性真菌感染的診斷方法

第38頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三IPFI的診斷標(biāo)準(zhǔn)級別宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診（proven）±﹢﹢△﹢臨床診斷（probable）﹢﹢﹢﹣擬診（possible）﹢+__注：﹢有，﹣無，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除肺孢子菌外）宿主因素:(1)中性粒細(xì)胞減少:中性粒細(xì)胞計數(shù)<0.5×109/L,且持續(xù)10d以上;(2)體溫>38℃或<36℃,且存在下列任何1種易感因素:a.之前60d內(nèi)出現(xiàn)過長期中性粒細(xì)胞減少(10d以上);b.之前30d內(nèi),曾使用過或正在使用強效免疫抑制劑;c.侵襲性真菌感染病史;d.患者同時患有艾滋病;e.存在移植物抗宿主病的癥狀和體征;f.長期使用類固醇激素(3周以上)。臨床標(biāo)準(zhǔn):適合于以下各種情況的次要標(biāo)準(zhǔn):持續(xù)發(fā)熱超過96h,合理的廣譜抗生素治療無效。1.下呼吸道感染:主要標(biāo)準(zhǔn):CT檢出以下任何1種滲出征象:光暈征;新月形空氣征;實變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔。次要標(biāo)準(zhǔn):下呼吸道感染癥狀(咳嗽;胸痛;咯血;呼吸困難等)。2.鼻及鼻竇感染:主要標(biāo)準(zhǔn):影像學(xué)檢查提示鼻竇部位侵襲性感染(竇壁侵蝕,或感染突入臨近部位,及顱骨基底部位的廣泛破壞)。次要標(biāo)準(zhǔn):(1)上呼吸道癥狀(流涕,鼻塞等);(2)鼻潰瘍,鼻黏膜結(jié)痂,鼻衄;(3)眶周腫脹;(4)上頜竇壓痛;(5)硬腭黑色壞死性損傷或穿孔。3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染:主要標(biāo)準(zhǔn):影像學(xué)檢查提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(從鼻旁竇、耳部或椎突蔓延而至的腦膜炎;顱內(nèi)膿腫或梗死等)。次要標(biāo)準(zhǔn)(腦脊液培養(yǎng)和鏡檢均未發(fā)現(xiàn)其他病原體及惡性細(xì)胞):(1)局灶性神經(jīng)癥狀和體征(包括局灶性癲癇,偏癱和腦神經(jīng)麻痹等);(2)精神改變;(3)腦膜刺激征象;(4)腦脊液生化學(xué)檢查和細(xì)胞計數(shù)異常。微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn):(1)痰液或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)呈真菌(包括曲霉菌屬、鐮刀霉屬、接合菌和放線菌屬等)或新生隱球菌陽性;(2)鼻竇抽取液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查,或培養(yǎng)呈真菌陽性;(3)痰液或支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查,發(fā)現(xiàn)曲霉菌或隱球菌;(4)支氣管肺泡灌洗液、腦脊液或2份以上的血液樣品呈曲霉菌抗原陽性;(5)血液呈隱球菌抗原陽性;(6)無菌體液中,經(jīng)直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查,發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其他真菌;(7)未留置尿管的情況下,連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)均呈酵母菌陽性;(8)未留置尿管的情況下,尿檢見念珠菌管型;(9)血培養(yǎng)呈酵母菌陽性;(10)肺部異常,與下呼吸道感染的相關(guān)標(biāo)本中(血液、痰液和支氣管肺泡灌洗液等)無法培養(yǎng)出任何致病細(xì)菌第39頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三確診侵襲性真菌感染

第40頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三臨床診斷侵襲性真菌感染

第41頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三擬診侵襲性真菌感染

第42頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三AmphotericinBFlucytosineKetoconazoleFluconazoleItraconazoleCaspofunginVoriconazole

LipidAmphotericinBformulations195019601970198019902000抗真菌藥物的發(fā)展史五、IFD的防治1.抗真菌藥第43頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三抗真菌藥物的作用機制核酸類似物氟胞嘧啶-(1,3)-D-葡聚糖麥角固醇多烯類唑類真菌細(xì)胞膜的磷脂雙層結(jié)構(gòu)真菌細(xì)胞壁-(1,6)-葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑：棘白霉素細(xì)胞核第44頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三

常用抗真菌藥物－二性霉素B抗菌譜廣，對絕大多數(shù)真菌有效葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黃曲霉、鐮刀霉、波氏足腫菌、足放線病菌屬等對二性霉素B不敏感不良反應(yīng)多，腎毒性大，充分水化可減少對腎功能影響治療劑量多數(shù)念珠菌感染：0.7mg/kg/d克柔和光滑念珠菌：1mg/kg/d霉菌感染：1mg/kg/d第45頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三給藥方法（不方便）見光易分解避光逐漸增加劑量，開始1-5mg或0.02～0.1mg/kg，逐漸增至0.6～0.7mg/kg鞘內(nèi)注射，開始0.05～0.1mg/次，逐漸增至0.5mg/次，最大不超過1mg/次給藥先用注射用水；再加入5%的葡萄糖，不用鹽水，每次靜滴6h以上，靜滴濃度不超過10mg/100ml有時需加1-5mgDXM及5%碳酸氫鈉5ml（PH>4.2）鞘內(nèi)注射濃度不超過25mg/100ml,并與DXM一起緩慢注射局部用藥（超聲霧化等）每次5—10mg，用蒸餾水，不能用生理鹽水第46頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三

多烯類脂質(zhì)體制劑名稱 商品名 脂質(zhì)體 含量*兩性霉素BAmBisome? 氫化大豆油 40%脂質(zhì)體包裹物PC,DS-PG兩性霉素BAbelcet? DM-PC/DM-PG30%脂質(zhì)體復(fù)合物(3.5:1.5) 兩性霉素B Amphocil?硫酸膽固醇 50%膠體分散劑Amphotec? 兩性霉素BNS-718 大豆油/卵磷脂 ?脂質(zhì)納米球(試驗編號)(1:1)*兩性霉素B在制劑中的含量PC:磷脂酰膽堿(卵磷脂)，DS-PG:二硬脂酰磷脂酰甘油DM-PC:二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿,DM-PG:二肉豆蔻酰磷脂酰甘油第47頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三⑴深部（系統(tǒng)性）真菌病患者。⑵病情呈進(jìn)行性發(fā)展或其它抗真菌藥治療無效者，如敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎（隱球菌性或其它真菌）、腹腔、肺部、尿路等真菌感染患者。⑶因腎功能不全或藥物毒性不能使用有效劑量AmB的患者！但仍需注意毒性！脂質(zhì)體（L-AmB）適應(yīng)癥第48頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三

含脂二性霉素B制劑的推薦劑量二性毒素B含脂復(fù)合體（Abelcet,ABLC）5mg/kg/day二性霉素B硫酸膽甾醇酯（Amphotec,ABCD）3-4mg/kg/day二性霉素B脂質(zhì)體（AmBisome,L-AmB）3-5mg/kg/day第49頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三

常用抗真菌藥物－第1代三唑類安全性好，對大多數(shù)念珠菌有效，特別是白念最好對隱球菌很好克柔念珠菌和都柏林念珠菌對氟康唑天然耐藥光滑念珠菌對氟康唑的敏感性呈劑量依賴性對曲霉菌無效對未采用唑類藥物預(yù)防、無曲菌病的癥狀和體征且屬發(fā)生曲菌病的低?；颊?，氟康唑仍然是一個理想的選擇氟康唑第50頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三

氟康唑解釋標(biāo)準(zhǔn)和相應(yīng)的最小抑菌濃度

抑菌環(huán)直徑（mm）MIC（ug/ml）敏感（S）≥19≤8劑量依賴敏感（SDD）15-1816~32耐藥（R）≤14≥64S＝SusceptibleSDD=Susceptible－DoseDependentR=Resistant

第51頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三多數(shù)念珠菌對氟康唑仍保持高度敏感*除兩性霉素B，敏感性測定均依據(jù)NCCLSM27-A方法；兩性霉素B的數(shù)據(jù)也包括使用改良的M27-A方法。S：敏感；S-DD：劑量依賴性敏感；I：中度耐藥；R：耐藥。?根據(jù)最新血流分離株調(diào)查結(jié)果，10%-15%的光滑念珠菌對氟康唑耐藥；46%-53%光滑念珠菌分離株和31%克柔念珠菌分離株對伊曲康唑耐藥。綜合體外[和體內(nèi)資料，光滑念珠菌和克柔念珠菌分離株中大部分對兩性霉素B敏感性下降。念珠菌對氟康唑等臨床常用抗真菌藥敏感性*比較55.PappasPGetal.ClinInfectDis.

2004Jan15;38(2):161-189第52頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三體外抗真菌藥敏試驗指導(dǎo)用藥

MIC×50＝要求的日劑量<4μg/ml200mg/d4-8μg/ml200～400mg/d8-16μg/ml400～800mg/d

16-32μg/ml＞800mg/d

Hopenthaletal,DiagnMicrobInfectDis,2004,48:153-160MIC劑量第53頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三抗菌譜實用：對白色、熱帶、近平滑念珠菌最好；對隱球菌很好；

對光滑念珠菌劑量依賴；

對克柔耐藥、對曲菌無效。可穿透血腦屏障，可透入眼球。半衰期長：30小時左右，每日用藥一次?？诜?、靜脈用藥，效價相同。為預(yù)防和治療敏感念珠菌感染的一線用藥氟康唑特點第54頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三

常用抗真菌藥物－第1代三唑類抗菌譜廣，對念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、牙生菌和曲霉等均有效有膠囊、口服液和注射液等三種劑型，可序貫治療，膠囊吸收差，口服液以羥丙基環(huán)糊精為助溶劑，生物利用度55%，空腹吸收快，有負(fù)性肌力作用口服液和注射液的適應(yīng)癥口咽部及食道念珠菌病粒細(xì)胞減少發(fā)熱患者的經(jīng)驗治療IFD的預(yù)防性治療。伊曲康唑第55頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三摘自《熱病》-桑福德抗微生物治療指南(第36版)氟康唑AST升高(20%)、惡心(3.7%)、頭痛(1.9%)、皮疹(1.8%)、腹痛(1.7%)、嘔吐(1.7%)、腹瀉(1.5%)伏立康唑一過性30-60分的視覺障礙(約30%)，可恢復(fù)正常并隨著反復(fù)給藥而減輕；皮疹(20%)、嚴(yán)重肝臟毒性(不常見)伊曲康唑(最常見的不良反應(yīng)與劑量有關(guān))惡心(10%)、過敏性皮疹(8.6%)、腹瀉(8%)、嘔吐(6%)、膽紅素升高(6%)、腹部不適(5.7%)、浮腫(3.5%)、肝炎(2.7%)；劑量增加后可引起低鉀血癥(8%)和血壓升高(3.2%)；有血小板減少、白細(xì)胞減少、精神障礙和心臟功能受損的報道第56頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三伏立康唑（Voriconazole）具廣譜抗真菌作用，包括所有念珠菌屬及曲霉菌、新型隱球菌、組織胞漿菌、球囊酵母菌等適用于

侵襲性曲霉病

氟康唑耐藥的嚴(yán)重的侵襲性念珠菌感染（包括克柔念珠菌和光滑念珠菌）新型隱球菌病由足放線菌屬種和鐮刀菌屬種引起的嚴(yán)重真菌感染

免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的真菌感染常用抗真菌藥物－第2代三唑類第57頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三伏立康唑組織濃度是數(shù)倍的血濃度腦9X眼5X腎

6X肝11X肺

4-12XCSF1.7X心4X脾6X第58頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三伏立康唑幾乎所有的念珠菌敏感PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)熱帶念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61個研究中心1586株血液和其它正常無菌部位的體液中分離的念珠菌的研究資料(ARTEMIS研究)顯示伏立康唑濃度<1g/mL時抑制的菌株數(shù)百分比(%)020406080100第59頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三浙醫(yī)二院2006年常見真菌檢測排名菌名百分比（%）白色念珠菌53.56%熱帶念珠菌29.36%光滑念珠菌4.22%近平滑念珠菌2.68%克柔念珠菌2.13%曲霉菌2.85（1.5%）其他5.20％氟康唑氟康唑伏立康唑第60頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三-(1,3)-D-葡聚糖合成酶抑制劑，抑制真菌細(xì)胞壁的合成。目前已進(jìn)入臨床研究的有3種科賽斯（卡泊芬凈）：2001年上市米卡芬凈（Micafungin）：2005年3月上市阿尼芬凈（Anidulafungin）：FDA審批中新型抗真菌藥物－棘白霉素第61頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三卡泊芬凈-作用機制卡泊芬凈特異性抑制β(1-3)-D-葡聚糖合成，破壞真菌細(xì)胞壁的完整性真菌細(xì)胞壁的通透性改變，滲透壓消失，細(xì)胞溶解人類細(xì)胞中無β(1-3)-D-葡聚糖合成，故無細(xì)胞毒性新的抗真菌藥物－卡泊芬凈第62頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三廣譜抗真菌活性

Dataonfile,MSD;BartizalK,GillCJ,AbruzzoGKetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:2326-2332.白色念珠菌光滑念珠菌白色念珠菌屬近平滑念珠菌熱帶念珠菌克柔念珠菌高里念珠菌解脂念珠菌杜氏念珠菌乳酒念珠菌葡萄牙念珠菌皺褶念珠菌黃曲霉菌煙曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌構(gòu)巢曲霉菌非白色念珠菌屬曲霉屬但不包括隱球菌假熱帶念珠菌第63頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三FDA批準(zhǔn)的卡泊芬凈適應(yīng)證：中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療念珠菌血癥的治療。食道和口腔念珠菌病。其它抗真菌藥物無效或不能耐受的侵襲性曲菌病患者的治療卡泊芬凈適應(yīng)證第64頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三優(yōu)勢毒性小半衰期長：每日給藥藥物相互作用少可用于肝、腎功能不全患者缺點只能靜脈給藥尿路和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物濃度低對隱球菌無效用法成人：70mg/divqd×1天→50mg/divqd兒童：50mg/m2ivqd新的抗真菌藥物－卡泊芬凈第65頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三藥物念珠菌曲霉菌腎毒肝毒2－AmB＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋Lipid兩性＋＋＋＋＋＋＋＋＋氟康唑＋＋＋－－＋伊曲康唑＋＋＋＋／＋＋＋－＋伏立康唑＋＋＋＋＋＋＋－＋卡泊芬凈＋＋＋＋＋／＋＋＋－－JohnR.Wingard,IDSA,2005常用抗真菌藥物抗真菌活性和肝腎損害比較第66頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三聯(lián)合抗真菌治療可能的優(yōu)點增強抗菌活性盡快控制感染拓寬抗菌譜防止耐藥產(chǎn)生組織分布更理想減少藥物毒性可能的缺點可出現(xiàn)拮抗藥物相互作用毒性增加費用昂貴第67頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三聯(lián)合抗真菌治療臨床試驗結(jié)果念珠菌隱球菌曲霉菌AmB+5FC＝AmB協(xié)同作用＝AmBAmB+唑類拮抗作用＝AmB拮抗作用AmB＋棘白霉素＝單藥治療無拮抗作用？尚無臨床試驗結(jié)果協(xié)同作用唑類＋棘白霉素＝單藥治療無拮抗作用？尚無臨床試驗結(jié)果協(xié)同作用CuentaE.JAntimicTherapy2004,54:854第68頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三2.IFD防治策略

預(yù)防擬診臨床診斷確診第69頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三預(yù)防用藥真菌感染的治療策略—以中性粒細(xì)胞減少癥為例中性粒細(xì)胞減少癥的患病時間治療患病可能性0363738394041體溫(C)培養(yǎng)+組織+-7071421283542495663-140.1110粒細(xì)胞經(jīng)驗用藥可能患病未患病確診治療已患病早期治療高度可疑CourtesyofBenDePauw,MD,EORTC.第70頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三抗真菌感染防治策略

第71頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三IFD的預(yù)防

一般預(yù)防高危患者防止吸入曲霉孢子保護(hù)環(huán)境，及時處理漏水，不用布飾家具，不布置花卉，避開建筑施工有IPFI發(fā)病時應(yīng)加強監(jiān)測，消毒，清除感染源靶向預(yù)防艾滋病患者應(yīng)用復(fù)方新諾明預(yù)防肺孢子菌肺炎，氟康唑預(yù)防隱球菌病異體或自體造血干細(xì)胞移植受者推薦使用復(fù)方新諾明預(yù)防用藥實體器官移植受者可用氟康唑、伊曲康唑預(yù)防真菌感染合理選擇預(yù)防藥物（有明顯高危因素、特別是存在真菌定植者）廣譜（覆蓋念珠菌和曲霉）口服給藥（方便且提高患者依從性）可靠的藥代動力學(xué)特征第72頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三IFD的經(jīng)驗性治療（經(jīng)驗用藥、先發(fā)治療）（針對擬診）經(jīng)驗性治療（empirictherapy）亦稱先發(fā)治療（pre-emptivetherapy）。有真菌感染的因素和有真菌感染的跡象。更適用于病情危急、難以獲取或不能等待病原學(xué)診斷的患者。應(yīng)綜合考慮廣譜、有效、安全和性價比等因素選擇抗真菌藥物。第73頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三經(jīng)驗治療的重要性IFI診斷困難、需要時間長治療越及時，越能改善預(yù)后，反之則增加死亡率有下列因素者常需開始經(jīng)驗治療長期、明顯的中性粒細(xì)胞減少癥持續(xù)地不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療7天無效不能排除侵入性真菌感染治療用藥綜合考慮廣譜、有效、安全和效價比等因素選擇抗真菌藥物第74頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三經(jīng)驗性治療合理性（1）念珠菌在高危病人中發(fā)病率高。（2）定殖還是侵襲性感染很難區(qū)別。（3）肺部真菌感染的診斷（確診）有一定困難。（4）延遲治療可明顯增加死亡率。（5）經(jīng)驗性應(yīng)用的抗真菌藥物（氟康唑）安全性相對較高。第75頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三積極的早期治療

（針對臨床診斷的治療）在高?；颊唛_展系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測，包括每周兩次胸部攝片或CT掃描，宜采集體液、分泌物或皮膚粘膜（皮膚皺折、腋窩、口咽部、尿道口、會陰）拭子真菌培養(yǎng)，或根據(jù)條件進(jìn)行真菌抗原檢測。如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，按臨床診斷IFI，立即開始抗真菌治療。藥物選擇參考所檢測到的真菌種類而定。第76頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三早期抗真菌治療極大改善患者預(yù)后

4.GareyKWetal.ClinInfectDis2006;43:25-31.一項在4個醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的隊列研究結(jié)果(n=230)死亡率(%)自首次血培養(yǎng)陽性開始計時P＝0.0009第77頁，講稿共84頁，2023年5月2日，星期三

痰培養(yǎng)霉菌陽性復(fù)查痰培養(yǎng)陰性復(fù)查痰培養(yǎng)陽性

定殖（colonization）過路菌,不必治療痰找霉菌孢子痰找霉菌孢子或菌絲陰性或菌絲陽性

定期復(fù)查侵襲性感染