Grignard反應(yīng)（格氏反應(yīng)）

Grignard反應(yīng)（格氏反應(yīng)）格氏試劑是有機(jī)合成中應(yīng)用最為廣泛的試劑之一，它是1901年由法國(guó)化學(xué)家格林尼亞(VictorGrignard)發(fā)現(xiàn)的，他因此而獲得1912年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。鹵代物在無(wú)水乙醚或四氫呋喃中和金屬鎂作用生成烷基鹵化鎂RMgX，這種有機(jī)鎂化合物被稱作格氏試劑(GrignardReagent)。格氏試劑作為親核試劑可以與醛、酮、羧酸等化合物發(fā)生加成反應(yīng)，這類反應(yīng)被稱作格氏反應(yīng)(GrignardReaction)。格氏試劑一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，此反應(yīng)就成為非常重要的C-C鍵形成的方法。反應(yīng)特點(diǎn)：一、格氏試劑主要通過(guò)烷基、芳基、或烯基鹵代烷烴和鎂金屬在非質(zhì)子親核溶劑（乙醚或THF）中制備得到；二、格氏試劑通常熱穩(wěn)定，但是對(duì)空氣和水敏感，與質(zhì)子性基團(tuán)不兼容（如，醇，硫醇，酚，羧酸，1°,2°

胺，端基炔）；三、C-Mg鍵高度極化，C原子帶部分負(fù)電荷，因此格氏試劑是非常優(yōu)秀的碳親核試劑（制備格氏試劑的鹵代烴碳帶有部分正電荷，制備格氏試劑的過(guò)程中極性反轉(zhuǎn)）；四、與格氏試劑反應(yīng)的底物一般含有碳-雜原子多鍵，因此碳上帶有部分正電荷，與親核的格氏試劑反應(yīng)很容易進(jìn)行；五、與一個(gè)當(dāng)量的格氏反應(yīng)后，醛可以得到仲醇（甲醛得到伯醇），酮得到叔醇，腈得到酮，二氧化碳得到羧酸；六、羧酸類衍生物和兩個(gè)當(dāng)量格氏試劑反應(yīng)：酯和酰氯轉(zhuǎn)化為叔醇；七、由于羰基的兩面都發(fā)生加成，前手性醛和酮與非手性格氏試劑反應(yīng)后得到的是相應(yīng)醇的外消旋混合物。八、手性底物會(huì)生成非對(duì)映體混合物，如Felkin-Anh模型或螯合控制模型【Cram規(guī)則和Felkin-Anh規(guī)則】所預(yù)測(cè)的那樣，會(huì)形成一個(gè)主要的非對(duì)映體。九、鹵代烷烴可以和格氏試劑發(fā)生武茲反應(yīng)得到烷烴，和環(huán)氧化物可以在取代基較少的一側(cè)進(jìn)行SN2反應(yīng)。格氏試劑生成的活性順序：當(dāng)鹵素相同時(shí)：烯丙基鹵代烴>叔鹵代烷>仲鹵代烷>伯鹵代烷>鹵代芳烴（R·自由基越穩(wěn)定則越易形成，反應(yīng)越容易進(jìn)行）。當(dāng)烷基相同時(shí)R-I>R-Br>R-Cl。由于碘代烷最貴，而氯代烷的反應(yīng)性最差，所以，實(shí)驗(yàn)室中常采用反應(yīng)性居中的溴代烷來(lái)合成格氏試劑。格氏試劑非?；顫?，可以和空氣中的氧、水、二氧化碳發(fā)生反應(yīng)。因此，在制備時(shí)，除保持試劑的干燥外，還應(yīng)隔絕空氣。格氏試劑是有機(jī)合成中非常重要的試劑之一。制得的格氏試劑不需分離即可直接用于有機(jī)合成。試劑的制備：在乙醚中，直接用鎂屑（盡量不要用鎂粉，因?yàn)榉磻?yīng)太劇烈，另外鎂粉表面容易形成氧化膜）跟鹵代烷反應(yīng)?；顫婝u代烷可直接加熱引發(fā)，不太活潑的鹵代烷可加入少量碘或者1,2-二溴乙烷來(lái)引發(fā)。如果反應(yīng)液呈現(xiàn)混濁狀并且溫度上升，表明反應(yīng)已經(jīng)開(kāi)始。如果沒(méi)有產(chǎn)生上述現(xiàn)象，則需要繼續(xù)加入一點(diǎn)引發(fā)劑，可稍稍加熱，溫度不能過(guò)高。反應(yīng)開(kāi)始后，應(yīng)該停止加熱，因?yàn)檫@個(gè)反應(yīng)為放熱反應(yīng)。引發(fā)后溫度會(huì)較高，容易發(fā)生偶聯(lián)（WurtzReaction），應(yīng)降低溫度。通常情況下，當(dāng)鹵代化合物不太活潑時(shí)，也可以用活性較高的格式試劑通過(guò)交換來(lái)制備。在格氏試劑制備的過(guò)程中，無(wú)水是最重要的反應(yīng)條件，否則會(huì)使生成的格氏試劑水解而失活，所以要用無(wú)水溶劑，反應(yīng)體系應(yīng)該用惰性氣體保護(hù)。鎂的使用也要注意。一般采用純Mg條或者鎂屑以減少副反應(yīng)的發(fā)生，純度低的Mg會(huì)降低格氏試劑的產(chǎn)率長(zhǎng)期放置的鎂條要先用稀鹽酸除去表面的氧化膜，然后依次用乙醇與乙醚洗滌后干燥，用量一般為過(guò)量5%-10%。格氏試劑也可以與氧氣、CO2反應(yīng),所以也應(yīng)該避免。格氏反應(yīng)中常見(jiàn)的副反應(yīng)：一、制備格氏試劑時(shí)，生成的試劑會(huì)和鹵代物進(jìn)行Wurtz反應(yīng)進(jìn)行偶聯(lián)（減慢滴加鹵代物的速度，控制溫度不要太高）；二、格氏反應(yīng)中無(wú)水無(wú)氧條件不嚴(yán)格時(shí)，會(huì)和水反應(yīng)生成烷烴，和氧氣反應(yīng)生成烷氧化物；三、羰基化合物含有α-H時(shí)，底物會(huì)進(jìn)行烯醇化；四、含有β-H的格氏試劑和位阻較大的羰基化合物進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，有可能發(fā)生分子間的氫轉(zhuǎn)移，將羰基化合物還原。反應(yīng)機(jī)理在反應(yīng)液中格氏試劑不只是以RMgX的形式單獨(dú)存在，而是R：Mg，MgX，(RMgx)n等多種物質(zhì)的混合物，各物質(zhì)在溶液中存在動(dòng)態(tài)平衡。通常情況下，大部分的格氏試劑在溶劑中以四面體和三角雙錐分子結(jié)的形式存在。格氏試劑的制備機(jī)理是通過(guò)單電子轉(zhuǎn)移（SET）過(guò)程實(shí)現(xiàn)的，反應(yīng)是在鎂金屬表面實(shí)現(xiàn)的。格氏試劑和羰基化合物的反應(yīng)，可能是通過(guò)兩種機(jī)理實(shí)現(xiàn)：協(xié)同反應(yīng)機(jī)理和自由基單電子轉(zhuǎn)移機(jī)理。低電子親核力的底物和格氏試劑反應(yīng)是通常是經(jīng)過(guò)環(huán)狀過(guò)渡態(tài)進(jìn)行協(xié)同反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行?？臻g位阻較大的底物和大位阻格氏試劑（CMg鍵較弱）更傾向于進(jìn)行自由基機(jī)理，格氏試劑向底物進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移引發(fā)反應(yīng)。近期，挪威奧斯陸大學(xué)的OdileEisenstein教授和MicheleCascella教授合作，使用量子化學(xué)計(jì)算和從頭算的分子動(dòng)力學(xué)模擬研究了四氫呋喃中的甲基格氏試劑（CH3MgCl）與乙醛和芴酮的加成反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)溶劑THF也作為底物參與了反應(yīng)，對(duì)于反應(yīng)的進(jìn)行起到至關(guān)重要的作用【J.Am.Chem.Soc.

2020,142,2984–2994】。圖3.化合物Bgem的偕位反應(yīng)過(guò)程。鎂為淡紫色，氧為紅色，碳為灰色，氫為白色。格氏試劑的純?nèi)芤褐袩o(wú)法形成烷基自由基。當(dāng)格氏試劑與底物配合后，其解離能降低，降低的程度受到底物結(jié)構(gòu)的影響。還原電位越低的底物，解離能越低。具有較低π*（CO）軌道的底物在與Mg中心配位時(shí)，可以穩(wěn)定Mg-CH3鍵發(fā)生均裂所產(chǎn)生的自由基。同時(shí)，該種底物的取代基通常較為龐大，不利于親核反應(yīng)途徑。穩(wěn)定自由基的電子效應(yīng)與阻礙親核加成的空間效應(yīng)相結(jié)合，解釋了僅在還原電位低的底物（如芴酮）存在下才能檢測(cè)到自由基機(jī)理的原因。常見(jiàn)反應(yīng)碳碳鍵形成的反應(yīng)無(wú)機(jī)物參與的反應(yīng)圖片來(lái)源/2017/08/27/22-grignard-reaction-1900/【J.Org.Chem.

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