2007ASH新進展淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤

2007ASH新進展

淋巴瘤&多發(fā)性骨髓瘤29thDec20071目錄霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤濾泡性淋巴瘤大B細(xì)胞淋巴瘤&套細(xì)胞淋巴瘤免疫治療進展多發(fā)性骨髓瘤2霍奇金淋巴瘤存活者的治療相關(guān)并發(fā)癥的危險度評價-----LoisB.Travis晚期霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險，治療和并發(fā)癥-----

SandraJ.HomingEpstein-Barr病毒和霍奇金淋巴瘤-----RichardF.Ambinder霍奇金淋巴瘤3霍奇金淋巴瘤(HL)存活者的治療相關(guān)并發(fā)癥的危險度評價前言對于總的5年相對生存率為85％的HL患者（20－34歲）來說，第二癌癥已成為長期存活的HL患者最常見的死因。臨床醫(yī)生很有必要來權(quán)衡對急性和慢性后遺癥的治療功效，并制定適應(yīng)風(fēng)險的隨訪策略。

4注意對于有關(guān)第二癌癥的任何一種評價方式都很關(guān)鍵的是評定某些因素（如：年齡，性別，種族，生活方式等）是否超出了預(yù)期值：如果是，在把其他危險因素歸因于治療之前，必須去除這些危險因素的影響。5評價治療相關(guān)并發(fā)癥的方法隊列研究病例對照研究

6隊列研究

隊列研究的研究對象來源：人群中登記的癌癥患者臨床試驗數(shù)據(jù)庫醫(yī)院中登記的癌癥患者78優(yōu)點:克服了回顧性隊列研究的缺點：費時、昂貴缺點:匹配過頭；分析方法需要參照群體的規(guī)范化病例對照研究解決方法選擇一個低劑量暴露組，明確一些風(fēng)險因子可以被忽略需要時可以使用連續(xù)變量建立第二癌癥風(fēng)險模型9晚期霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險，治療和并發(fā)癥簡介

與COPP/ABVD方案相比，雖然升級的BEACOPP方案做強化治療時，有更高的治愈率和存活率，但是由于出現(xiàn)早期和晚期并發(fā)癥的風(fēng)險增加，因此并沒有被患者和內(nèi)科醫(yī)生廣泛接受。正電子體層掃描(PET)被認(rèn)為是一種在HL中更準(zhǔn)確的預(yù)估手段。10ABVD應(yīng)用于隨機對照試驗BEACOPP應(yīng)用于隨機對照試驗11治療過程和結(jié)果：ABVD或COPP/ABVD應(yīng)用于隨機隊列研究注解:ABVD:阿霉素，博來霉素，長春新堿，氮烯咪胺COPP:環(huán)磷酰胺，長春新堿，強的松，甲基芐阱IPS:國際預(yù)后評分FFS:無失敗生存率OS:總生存率NR:未報道1213DH9治療小組的研究和國際預(yù)后評分（IPS)結(jié)果注解:*P=0.015,**P=0.0001,***P=0.020,ΔP=0.0027BEACOPP:環(huán)磷酰胺，阿霉素，依托泊甙，長春新堿，博來霉素，甲基芐阱，強的松1415臨床和生物學(xué)預(yù)后因素年齡CD15,CD20,bcl-2,β2微球蛋白,可溶性CD30,IL-10,等.16通過早期PET檢查建立適應(yīng)風(fēng)險的治療策略面臨的挑戰(zhàn)PET掃描數(shù)據(jù)采集和解釋升級治療降階梯治療研究設(shè)計和進行17Epstein-Barr病毒和霍奇金淋巴瘤摘要在一些HL腫瘤細(xì)胞中檢測到Epstein-Barrvirus(EBV)早期感染與單核細(xì)胞增多癥和EBV+HL有關(guān)。T細(xì)胞功能可能在HL發(fā)病機制中起重要作用過繼免疫和針對病毒的特效藥物治療有應(yīng)用前景18傳染性單核細(xì)胞增多癥有報道EBV導(dǎo)致的傳染性單核細(xì)胞增多癥與一種終生的“免疫疤痕”有關(guān)。性活動，宿主年齡，宿主免疫應(yīng)答多態(tài)性，特殊病毒株的感染和早期感染的嚴(yán)重程度都是可能的決定因素。注意:

EBV+HL可能是結(jié)局之一。19傳染性單核細(xì)胞增多癥和HL它們之間的關(guān)系特點尚未明確有研究提示HL多出現(xiàn)在發(fā)生傳染性單核細(xì)胞增多癥2.9年后。它們之間的聯(lián)系在年輕成人中最多見，但是在這些人的瘤組織中很少能檢測到病毒。因此，EBV在病因?qū)W上可能是個良性因素，或在疾病進展過程中病毒在瘤組織中已丟失。20傳染性單核細(xì)胞增多癥:治療和干預(yù)前景類固醇

------不確定疫苗

------可能會降低顯性感染的發(fā)生率乏昔洛韋------降低病毒復(fù)制數(shù)量和癥狀但是任何這些干預(yù)物中的任何一種能否影響EBV+HL的發(fā)生率尚需進一步探討。21HL患者體內(nèi)的T細(xì)胞功能

調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Tregs）

目前被廣泛關(guān)注它們通過淋巴細(xì)胞，包括HL中表達的EBV抗原特異性的CD8+細(xì)胞來下調(diào)干擾素γ的產(chǎn)生。同緩解的或正常對照組人群相比，它們在新發(fā)的或復(fù)發(fā)的HL患者中連續(xù)性增多。22過繼免疫治療問題:通過利用自體的EBV＋類淋巴母細(xì)胞株作為刺激物，擴增產(chǎn)生的主要針對病毒抗原的多克隆的T細(xì)胞群，在EBV相關(guān)的HL中并不表達。怎樣解決:用更有效的措施來更定向的擴增T細(xì)胞23藥理學(xué)進展丁酸鹽聯(lián)合更昔絡(luò)韋:

前者上調(diào)許多病毒酶，后者殺滅EBV相關(guān)的腫瘤細(xì)胞其他:Bortezomib（朋替佐米）Rituximab（利妥昔單抗）24EBV和臨床結(jié)局

尚不明確

因此在治療病毒相關(guān)的腫瘤時，評價哪一種治療模式更有效或無效，尚無明確依據(jù)。25適應(yīng)風(fēng)險的MM的治療策略-----

RafaelFonseca干細(xì)胞移植在MM中的應(yīng)用-----

MichelAttal,etal復(fù)發(fā)和難治性MM的治療-----PaulRichardson多發(fā)性骨髓瘤（MM)26適應(yīng)風(fēng)險的MM的治療策略

mSMART:活動性MM的分類高危(25%)標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(75%)FISH

Del17p-

t(4;14)

t(14;16)

13號染色體缺失

亞二倍體其他包括:

超二倍體t(11;14)t(6;14)27mSMART:正在研究中的適宜的移植方式注解:*如果2輪后無反應(yīng)，考慮用包含朋替佐米的用藥方案**在選擇的患者中考慮用有潛力的同種異體移植.***如果移植推遲，繼續(xù)誘導(dǎo)至出現(xiàn)最大反應(yīng)28TransplantEligibleLenalidomide-LowDoseDex4cycles*

CollectStemCellsHighRiskStandardRiskbortezomibcontainingregimentomaxresponse**IfnotinCR,considerThal-Predtomaxres-ponseifnopriorthanlidomideTransplant***(Secondtrans-plantifnotinCRorVGPRafterfirst)Observation

29聯(lián)合用藥近來幾個研究表明，早期應(yīng)用bortezomib對于預(yù)后差的MM很重要。Mateos等發(fā)現(xiàn)將bortezomib與馬法蘭與強的松（MP)聯(lián)用后，在有或無13號染色體的缺失的患者中，其反應(yīng)率相近。30高危MM的同種異體移植非清髓性同種異體干細(xì)胞移植(NM-SCT)vs

串聯(lián)式高劑量化療（TandemHDT）哪一個對于高危的MM更合適？

-------有待于進一步驗證。31老年患者兩大聯(lián)合用藥方案:MP+免疫調(diào)節(jié)劑應(yīng)用于標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險的患者MP+bortezomib應(yīng)用于預(yù)后差的患者與以前單用MP方案相比，這些方案的效果更好。32復(fù)發(fā)和難治性MM目前的信息有限。兩個觀點:初診時13號染色體缺失并不是不利的預(yù)后因素。Bortezomib可以攻克由13號染色體缺失帶來的所有不利預(yù)后影響。33Abbreviations：IFM:IntergroupeFrancophoneduMyelomeHDT:高劑量化療EFS:無事件生存率OS:總生存率ASCT:自體干細(xì)胞移植CC:傳統(tǒng)化療干細(xì)胞移植在MM中的應(yīng)用

34自體干細(xì)胞移植（ASCT)在年輕MM患者中的應(yīng)用簡而言之：ASCT支持下的HDM應(yīng)被考慮為年輕MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療策略。二次移植作為一個有潛力的選擇，可以應(yīng)用于經(jīng)過單次移植后效果欠佳的年輕MM患者。35ASCTversusCC:隨機研究AuthorNEFSOSAttaleral2007-year:16%vs8%(P<.01)7-year:43%vs27%(P<.03)Childetal401Median:32movs20mo(P<.01Median:54movs42mo(P<.01)Palumboetal1943-year:37%vs16%(P<.001)3-year:77%vs62%(P<.01)Fermandetal190Median:25movs19mo(NS)Median:47movs48mo(NS)Bladeetal216Median:42movs33mo(NS)Median:66movs61mo(NS)Barlogieetal5167-year:16%vs17%(NS)7-year:37%vs42%(NS)NS:notsignificant36ASCT的預(yù)后因素生物學(xué)因素:

β2-微球蛋白,白蛋白水平個體因素(染色體異常):

del(13),t(4;14),del(17p),t(14;16).怎樣改善ASCT的結(jié)局？

新藥的應(yīng)用:thalidomide(THAL),bortezomib,37新藥在誘導(dǎo)階段的應(yīng)用:與VAD方案相比，DEX聯(lián)合新藥可以顯著提高ASCT前的PR及CR，VAD方案不再認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)方案。Bortezomib與Mel聯(lián)合：與單用Mel相比，可以顯著提高VGPR(非常好的部分緩解）率且無附加毒性。新藥作為移植后的鞏固/維持治療:

THAL

是一個在維持治療中吸引人的候選藥，尤其是在HDT后。Lenalidomide

(一個沒有神經(jīng)毒性的更有效的THAL的類似物)可能會成為另一個吸引人的候選藥。38自體干細(xì)胞移植在老年MM患者中的應(yīng)用

在老年患者中，與CC相比，HDT并不能提高OS,因此不應(yīng)被推薦，但是新藥聯(lián)合CC可以作為標(biāo)準(zhǔn)治療策略。39同種異體干細(xì)胞移植清髓性同種異體SCT在大多數(shù)患者中被認(rèn)為毒性過高，只在使用新策略來降低毒性和增加有效性的臨床試驗中被部分應(yīng)用。RIC(低強度)alloSCT由于同種異體的GVM(抑制物抗骨髓瘤）效應(yīng)并不足以誘導(dǎo)產(chǎn)生穩(wěn)定的對疾病的控制，不應(yīng)被應(yīng)用于晚期。RICalloSCT大多應(yīng)用于經(jīng)過HDT及ASCT后腫瘤負(fù)荷減少時，但是RICalloSCT對于初診的MM仍應(yīng)限制于臨床試驗。40復(fù)發(fā)和難治性MM的治療Abbrevations:

Btz:bortezomib

TTP:疾病進展時間

OS:總生存率

PLD:隱形脂質(zhì)體阿霉素DOR:有效時期

PFS:無進展生存率EFS:無時間生存率41StrategiesResponserate,%(CR+PR)Time-to-eventdateBrz+high-dosedexamethasone43CR/nCR:15TTP:6.2moOS:29.8moDOR:7.8moBrz+PLD48CR/nCR:14TTP:9.3moDOR:10.2moBrz+thalidomide55CR/nCR:16EFS:9moOS:22moBrz+low-doseMel47CR/nCR:15PFS:8moBrz+KOS-95332CR/nCR:12NRBortezomib在復(fù)發(fā)和難治性MM中應(yīng)用的研究42Thalidomide當(dāng)thalidomide與其他藥物聯(lián)用時，其臨床有效性增加。

例如：Thalidomidevsdexamethasone在美國由FDA在2006年批準(zhǔn)，已成為最常用的一線用藥。

有關(guān)thalidomide安全性考察的一個重要方面是：當(dāng)thalidomide與皮質(zhì)激素和一些化療藥物（但非bortezomib）聯(lián)用時，DVT(深靜脈血栓形成）的風(fēng)險增加。43Lenalidomide在thalidomide-抵抗的患者中可能有效。例如：Lenalidomide+high-dosedexamethasoneORR:59%CR:13%TTP:11.1moOS:29.6mo44值得注意的是lenalidomide與high-dosedexamethasone聯(lián)用增加DVT的風(fēng)險，尤其是與erythropoietin（促紅素）聯(lián)用時。這種風(fēng)險在那些以前用過thalidomi