口服緩控釋制劑設計與應用

藥物傳遞系統20世紀90年代以來，藥物劑型和制劑研究已進入藥物釋放系統（Drug

Delivery

System，DDS）時代。新型藥物釋放系統已成為藥學領域的重要發(fā)展方向；DDS是現代藥劑學中新制劑和新劑型研究成果的典型代表，無論在理論系統、新型制劑和制備工藝的設計、臨床治療中的應用等方面都取得了重大的進展。本文檔共90頁；當前第1頁；編輯于星期二\10點55分藥物傳遞系統本文檔共90頁；當前第2頁；編輯于星期二\10點55分新型DDS可以在相當大的程度上改善藥物的理化性質和體內外行為，極大地提高藥物的內在品質，不亞于產生一個新藥。例如，2003年，美國食品藥品管理局（FDA）將鹽酸阿呋唑嗪控釋片列為35個新化學實體之一，就說明新制劑和新化合物一樣重要。

藥物傳遞系統本文檔共90頁；當前第3頁；編輯于星期二\10點55分藥物制劑國家工程研究中心DDS有別于傳統的片劑、膠囊劑、注射劑藥物在體內能定時、定量、定位，甚至按需釋放大大降低了藥物的毒副作用，提高了病人的順應性DDS的出現緣于新型藥用材料新型制備技術物理學等其他學科在藥劑學中的應用新型藥物制劑本文檔共90頁；當前第4頁；編輯于星期二\10點55分近年來，速釋制劑發(fā)展較快，例如：速溶片、速液化咀嚼片(quick-liquifyingchewabletablet)水分散片和自乳化釋藥系統

(self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDS)自微乳化釋藥系統

(self-microemulsifyingdrugdeliverysystems，SMEDDS)水中分散型速釋制劑不斷涌現口服速釋片本文檔共90頁；當前第5頁；編輯于星期二\10點55分1996年世界速溶片銷售額近2億美元，2000年氯雷他定速釋片1個產品的零售額就達2.98億美元。Zydis系一種不需用水送服可快速溶于舌上的多孔凍干薄片，又稱凍干速溶片。70年代末，英國韋思(Wyeth)公司開努研制該制劑;1981年后，謝勒(R．P．Scherer）公司參與開發(fā)，產品有：治療陽萎藥物西地那非速溶制劑，商品名為偉哥(Viagra)；抗帕金森病藥物阿撲嗎啡速溶制劑。速釋片本文檔共90頁；當前第6頁；編輯于星期二\10點55分速溶凍干制劑上市公司氯雷他定(ClaritinRediTabs先靈葆雅昂丹司瓊（ZofranODT）葛蘭素一威康奧沙兩泮速溶制劑(Expidet）韋斯／謝勒法莫替?。≒epcidinRapitab）默克吡羅昔康（FeldeneFast）輝瑞司來吉蘭（Zelapar）伊蘭洛哌丁胺（ImodiumLingual）楊森本文檔共90頁；當前第7頁；編輯于星期二\10點55分分散片置水中迅速崩解成均勻的混懸液，由于其服用方便、吸收快和生物利用度高等特點，日益受到關注；BP1980、1988、1995版及1998、1999和2000年補編收載了阿司匹林、復辦阿司匹林和復方磺胺甲噁唑片、國外已上市的品種有那可汀、阿昔洛韋和拉莫三嗪等10余個品種；國內已批準的藥物品種有28個。分散片本文檔共90頁；當前第8頁；編輯于星期二\10點55分制劑是藥物的臨床應用形式。隨著科學技術的發(fā)展，新輔料、新材料、新設備和新工藝的不斷涌現，自20世紀70年代以來，各種新型制劑如緩控釋制劑、靶向制劑、脈沖式和自調式給藥系統、透皮制劑等逐漸出現在臨床，其中以緩控釋制劑最為成熟、應用最為廣泛。（如下圖）緩/控釋制劑的研究概況本文檔共90頁；當前第9頁；編輯于星期二\10點55分應用緩控釋技術獲得長效作用的藥物劑型的研究和實踐已有40余年歷史。自20世紀70年代以來，各種新型制劑如緩控釋制劑、靶向制劑、脈沖式和自調式給藥系統、透皮制劑等逐漸出現在臨床，其中以緩控釋制劑最為成熟、應用最為廣泛。緩/控釋制劑的研究概況本文檔共90頁；當前第10頁；編輯于星期二\10點55分口服藥物緩/控釋藥物制劑是國內外醫(yī)藥產品發(fā)展的重要方向。由于開發(fā)周期短、投入少、經濟風險低、技術含量增加而附加價值顯著提高等而被制藥工業(yè)看重。緩控釋藥品的銷售增長趨勢緩控釋藥品的銷售增長趨勢緩控釋藥品的銷售增長趨勢本文檔共90頁；當前第11頁；編輯于星期二\10點55分本文檔共90頁；當前第12頁；編輯于星期二\10點55分國外概況國外上市的緩/控釋制劑

品種達200余種，500多個規(guī)格。2002年，銷售額達216億美元2007年，銷售額達330億美元口服控釋制劑市場年增長率為9％：預測2010年其銷售額可達427億美。本文檔共90頁；當前第13頁；編輯于星期二\10點55分2000年口服控釋制劑銷售額領先的產品:鹽酸安非他酮緩釋片(WellbutrinSR)

8.50億美元、義拉法辛控釋膠囊(EffexolXR)8.09億美元、氯雷他定控釋膠囊(ClaritinD24HR)4.93億美元氯雷他定緩釋片(ClaritinD12HR)

4.03億美元。本文檔共90頁；當前第14頁；編輯于星期二\10點55分隨著輔料工業(yè)的不斷發(fā)展，國內緩、控釋制劑品種也在不斷增加，品種的種類也越來越多。例如：

國內概況本文檔共90頁；當前第15頁；編輯于星期二\10點55分國內上市緩/控釋制劑商品名主要藥物成分緩釋片奇曼丁鹽酸曲馬多皿治林咪唑斯丁德巴金片丙戊酸和丙戊酸鈉波依定非洛地平圣通平硝苯地平緩釋異搏定鹽酸維拉帕米舒弗美茶堿桑塔阿夫唑嗪本文檔共90頁；當前第16頁；編輯于星期二\10點55分商品名主要藥物成分緩釋膠囊芬必得布洛芬英太青雙氯酚酸鈉久保新吲哚美辛長效異樂定5-單硝酸異山梨酯合貝爽地爾硫卓哈樂坦索羅辛國內上市緩/控釋制劑本文檔共90頁；當前第17頁；編輯于星期二\10點55分商品名主要藥物成分控釋片補達秀氯化鉀福乃得硫酸亞鐵美施康定硫酸嗎啡拜心通硝苯地平息寧比爾多把-左旋多巴瑞易寧格列吡嗪泰諾林對乙酰氨基酚國內上市緩/控釋制劑本文檔共90頁；當前第18頁；編輯于星期二\10點55分緩/控釋制劑血藥濃度-時間曲線治療窗本文檔共90頁；當前第19頁；編輯于星期二\10點55分抗菌藥：強力霉素、四環(huán)素、慶大霉素，頭孢氨芐、頭孢克洛、克拉霉素、羅紅霉素、環(huán)丙沙星等成癮性藥物：嗎啡、那可汀、可待因長半衰期藥物：非洛地平、卡馬西平、氟西汀復方藥物：不同類型和特征的藥物的緩釋制劑本文檔共90頁；當前第20頁；編輯于星期二\10點55分開發(fā)緩/控釋制劑的目的提高藥效,減少副作用,平穩(wěn)血藥濃度,提高依從性。依從性與藥物療效和不良反應有密切關系。WHO將用藥依從性列入合理用藥條件之一每天服藥1次依從性67%～73%每天服藥2次依從性50%～70%每天服藥4次依從性22%～40%本文檔共90頁；當前第21頁；編輯于星期二\10點55分二、臨床常用緩/控釋制劑的類型及其特點本文檔共90頁；當前第22頁；編輯于星期二\10點55分緩釋制劑sustained-releasepreparations系指在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或有所減少，且能顯著增加患者順應性的制劑。中國藥典2005版本文檔共90頁；當前第23頁；編輯于星期二\10點55分控釋制劑controlled-releasepreparations系指在規(guī)定釋放介質中，按要求緩慢地恒速或接近恒速地釋放藥物，與其相應的普通制劑比較，給藥頻率減少一半或有所減少，且能顯著增加患者順應性的制劑。中國藥典2005版本文檔共90頁；當前第24頁；編輯于星期二\10點55分緩、控釋制劑的分類骨架型緩、控釋制劑膜控型緩、控釋制劑滲透泵型緩、控釋制劑脈沖型緩、控釋制劑親水凝膠骨架片蠟質骨架片不溶性骨架片骨架型小丸迭層擴散骨架片環(huán)形骨架片等。本文檔共90頁；當前第25頁；編輯于星期二\10點55分包衣緩、控釋片

脈沖緩、控釋片雙層骨架片緩控釋膠囊單雙室滲透泵片單層骨架片骨架和膜控型小丸口服緩控釋制劑緩/控釋制劑可制備的劑型本文檔共90頁；當前第26頁；編輯于星期二\10點55分根據釋藥模式定速：定位：定時：即恒速給藥系統如控釋制劑胃漂浮、腸溶給藥系統、結腸定位給藥系統等；脈沖與自調式給藥系統本文檔共90頁；當前第27頁；編輯于星期二\10點55分（一）定速釋藥即藥物恒速釋放或零級釋放，是指制劑以一定的速度在體內釋放藥物。可大大減少血藥濃度的波動，增加病人服藥的順應。較為成熟的制劑有

滲透泵控釋片膜控釋片和小丸膜控釋小片迭層擴散骨架片等本文檔共90頁；當前第28頁；編輯于星期二\10點55分是一種利用滲透壓原理制成的控釋制劑，分類：分為單室泵和雙室泵兩種類型。組成：其片芯由藥物與具高滲透壓的滲透促進劑或膨脹劑或其它輔料壓制而成，外包一層半透膜，然后在膜上開一個或多個釋藥小孔。如下圖：1.滲透泵片控釋片本文檔共90頁；當前第29頁；編輯于星期二\10點55分半透膜：由水不溶性高分子材料組成（具有半透膜特性）釋藥孔：用激光開或其他方法開片芯：由水溶性藥物、水溶性聚合物（包括滲透活性物質）或其他輔料組成單室滲透泵片結構示意圖本文檔共90頁；當前第30頁；編輯于星期二\10點55分釋藥原理口服后，胃腸道的水分通過半透膜進入片芯，使藥物溶解成飽和溶液或混懸液，同時滲透促進劑溶解或膨脹劑膨脹，從而產生遠遠高于體液的滲透壓或膨脹力，[滲透壓約4053~5066Kpa（體液滲透壓760Kpa）]藥物在巨大壓差推動下，通過釋藥小孔持續(xù)泵出。本文檔共90頁；當前第31頁；編輯于星期二\10點55分單室雙層滲透泵片結構示意圖半透膜膨脹層難溶性藥物釋藥小孔本文檔共90頁；當前第32頁；編輯于星期二\10點55分半透膜雙室單孔滲透泵片結構示意圖難溶性藥物可推動的隔膜膨脹室釋藥小孔本文檔共90頁；當前第33頁；編輯于星期二\10點55分雙室雙孔滲透泵片結構示意圖半透膜難溶性藥物可推動的隔膜膨脹室釋藥孔釋藥孔本文檔共90頁；當前第34頁；編輯于星期二\10點55分體內釋藥均勻恒定、不受胃腸道可變因素（如蠕動、pH、胃排空時間等）的影響，是迄今為止最為理想的口服控釋制劑。

我國目前應用的品種：硝苯地平控釋片（拜心通）、鹽酸維拉帕米緩釋片（緩釋異博定）、格列吡嗪控釋片（瑞怡寧）等。滲透泵片的優(yōu)點本文檔共90頁；當前第35頁；編輯于星期二\10點55分2.膜控釋片是目前應用最廣、品種較多的劑型。其緩釋原理是在普通片劑外包以具有良好成膜性能和機械性能的高分子聚合物形成的薄膜，如CA、EC和甲基丙烯酸共聚物等。依據包衣材料的性能和包衣工藝，這類制劑可大致分為微孔膜包衣片、腸溶膜控釋片和膜控釋小片。本文檔共90頁；當前第36頁；編輯于星期二\10點55分剛性半透膜藥室多微孔膜服用前服用后多孔膜包衣片結構示意圖本文檔共90頁；當前第37頁；編輯于星期二\10點55分多孔膜包衣片的釋藥過程水溶性聚合物溶解膜形成小孔片芯吸水膨脹膜脹破釋藥本文檔共90頁；當前第38頁；編輯于星期二\10點55分腸溶膜控釋制劑結構示意圖包衣緩、控釋片包衣緩、控釋小丸不同pH的腸溶包衣材料本文檔共90頁；當前第39頁；編輯于星期二\10點55分膜控釋小片將藥物與輔料按常規(guī)方法制粒，壓制成直徑約為3mm小片，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。每粒膠囊可裝入幾片或20片不等。本文檔共90頁；當前第40頁；編輯于星期二\10點55分茶堿微孔膜控釋小片無水茶堿細粉(主藥)5%SCMC漿(稀釋劑)制顆粒干燥硬脂酸鎂(潤滑劑)壓片直徑3mm,片重20mg,每片含茶堿15mg本文檔共90頁；當前第41頁；編輯于星期二\10點55分EudragitRL100EudragitRS100(混合溶劑)

異丙醇+丙酮乙基纖維素2:1水溶性聚合物包衣液A包衣液B無水茶堿細粉(主藥)5%SCMC漿(稀釋劑)制顆粒干燥硬脂酸鎂(潤滑劑)壓片直徑3mm,片重20mg,每片含茶堿15mg茶堿微孔膜控釋小片EudragitRL100EudragitRS100本文檔共90頁；當前第42頁；編輯于星期二\10點55分20片包衣小片硬膠囊裝片本文檔共90頁；當前第43頁；編輯于星期二\10點55分每粒膠囊可由具有不同緩釋作用的包衣或不同厚度包衣的小片組成。此類制劑體內、體外均可獲得恒定的釋藥速率。如：鹽酸那可丁緩釋小片、茶堿微孔膜控釋小片等。但由于工藝等原因，目前這種劑型的臨床使用尚不普遍。膜控釋小片的優(yōu)缺點本文檔共90頁；當前第44頁；編輯于星期二\10點55分迭層擴散骨架片上下屏障層均由親水性材料(H)構成上下屏障層分別由親水性材料及疏水性材料(L)構成上下屏障層均由疏水性材料（L）構成本文檔共90頁；當前第45頁；編輯于星期二\10點55分定位釋放可增加局部治療作用或增加特定吸收部位對藥物的吸收。胃腸道是多數藥物的有效吸收部位，故而延長制劑的胃腸內滯留時間，可達到增加藥物吸收、提高生物利用度的目的。常用的方法有：胃內滯留系統和結腸定位釋藥等。（二）定位釋藥本文檔共90頁；當前第46頁；編輯于星期二\10點55分1.胃內滯留系統胃內滯留系統是一種可延長藥物在胃內滯留時間的給藥系統。特點：延長制劑的胃腸內滯留時間，可達到增加藥物吸收、提高生物利用度的目的。分類：胃漂浮系統、胃內膨脹系統、生物粘附系統等。本文檔共90頁；當前第47頁；編輯于星期二\10點55分指口服后可以維持自身密度小于胃內容物密度，在胃液中呈漂浮狀態(tài)的制劑。是以流體動力學平衡體系(HBS)為原理設計的，該種制劑設計成敗的關鍵是：在體內是否具有能維持較長時間的漂浮力。國內上市的有硫酸慶大霉素和鹽酸地爾硫，國外上市的有十余個品種，如2005年6月美國FDA批準的二甲雙胍胃滯留片（Glumetza）。胃內漂浮給藥系統本文檔共90頁；當前第48頁；編輯于星期二\10點55分是一種可在胃內迅速膨脹至無法通過幽門進入腸道的程度，從而滯留在胃中釋藥的給藥系統。該給藥系統的關鍵在于選擇一種合適的膨脹劑。體積膨脹到無法通過幽門，但又不阻塞幽門為度。胃內膨脹系統本文檔共90頁；當前第49頁；編輯于星期二\10點55分2.結腸定位釋藥系統是近年來研究較多的內容,常用的技術有:利用結腸高pH生理環(huán)境溶解適宜聚合物包衣材料(如甲基丙烯酸樹脂、EudragitS和EudragitL)應用這種原理制備的5-氨基水楊酸的結腸定位釋藥系統有AsacolOR、SaiofalkOR和PentaseOR利用時控型材料確保藥物到達結腸開始釋藥;利用結腸部位特有的微生物所產生的酶，以降解高分子材料而釋藥,例如,偶氮聚合物、果膠等可被結腸中特有的微生物酶降解而釋藥本文檔共90頁；當前第50頁；編輯于星期二\10點55分定時釋放可根據生物時間節(jié)律特點釋放需要量藥物，使藥物發(fā)揮最佳治療效果。近年來,脈沖式給藥系統(PDDS)已成為藥劑領域研究和發(fā)展的重要方向。（三）定時釋藥本文檔共90頁；當前第51頁；編輯于星期二\10點55分特點≠控釋制劑脈沖式給藥系統避免某些藥物因持續(xù)高濃度造成的受體敏感性降低和細菌耐藥性的產生。其目的不是維持穩(wěn)定的血濃藥度，而根據生理治療需要，在疾病發(fā)作前按預定時間單次或多次釋放藥物，可有效地預防和治療疾病，減少藥物可能引發(fā)的副作用。本文檔共90頁；當前第52頁；編輯于星期二\10點55分延遲起效型口服給藥系統晚上10時口服4~5小時釋藥時滯胃2h腸主要吸收部位藥物釋放吸收本文檔共90頁；當前第53頁；編輯于星期二\10點55分是按定時控制崩解機制設計的一種干壓包衣片。其片芯由藥物與崩解劑組成，外殼是由水滲透性小的復合材料或溶蝕性和膨脹性材料制成。脈沖釋藥片脈沖速釋片脈沖緩釋片本文檔共90頁；當前第54頁；編輯于星期二\10點55分Tlag5h體內血藥濃度-時間曲線體外釋放曲線脈沖速釋片本文檔共90頁；當前第55頁；編輯于星期二\10點55分體內血藥濃度-時間曲線體外釋放曲線脈沖緩釋片本文檔共90頁；當前第56頁；編輯于星期二\10點55分丸芯藥物層隔離層功能層色衣層微丸制備和包衣示意圖脈沖釋藥小丸本文檔共90頁；當前第57頁；編輯于星期二\10點55分丸芯上藥：溶液/混懸液/粉末上藥隔離層包衣(水溶性的聚合物如HPMC)

測定微丸含量功能包衣（緩釋/腸溶/脈沖釋放）外層包衣(包衣著色,避免微丸在儲存過程中產生粘連)

測定包衣微丸釋放度灌裝膠囊或壓片微丸制備和包衣工藝流程含藥微丸微丸包衣制成適宜的制劑本文檔共90頁；當前第58頁；編輯于星期二\10點55分脈沖釋藥微丸亦稱時控爆裂系統，這種球型微丸的結構可分5層，從里到外分丸芯、藥物層、隔離層、膨脹劑層及水不溶性聚合物外層衣膜。當水分通過外層衣膜向系統內滲透時，接觸膨脹劑，一旦水化膨脹劑的膨脹力超過外層衣膜的抗張強度時，膜開始破裂，從而觸發(fā)了藥物釋放，可通過改變外層衣膜的厚度控制釋放時間。本文檔共90頁；當前第59頁；編輯于星期二\10點55分包衣的設備有很多種,如：象傳統的糖衣鍋和各種形式的高效包衣鍋、微孔包衣鍋等；而目前對微丸的包衣,流化床包衣是最有效的方法.目前在歐美國家,流化床包衣工藝應用得已經比較普及,在國內發(fā)展得也很快.包衣設備及工作原理本文檔共90頁；當前第60頁；編輯于星期二\10點55分7"Wurster－工作容積6.3升－投料4.0kg丸芯－Schlick970型噴槍－隔圈直徑90mm（實驗室用）本文檔共90頁；當前第61頁；編輯于星期二\10點55分18"Wurster－工作容積102升－投料40kg丸芯－HS高速噴槍－隔圈直徑219mm中試設備本文檔共90頁；當前第62頁；編輯于星期二\10點55分32"Wurster－工作容積270升－投料180kg丸芯－3套HS高速噴槍－3個隔圈,直徑219mm生產設備本文檔共90頁；當前第63頁；編輯于星期二\10點55分流化床制丸的構造

出風處理系統

離心風機流化床機身

進風處理系統控制系統加熱加濕器除濕器除塵噴液系統本文檔共90頁；當前第64頁；編輯于星期二\10點55分單向進出風空氣處理系統閉合回路空氣處理系統空氣處理冷凝回收裝置除塵冷凝回收裝置本文檔共90頁；當前第65頁；編輯于星期二\10點55分出風過濾器腔室進風口物料槽擴展室流化床機身

的構造

頂噴底噴切線噴本文檔共90頁；當前第66頁；編輯于星期二\10點55分頂噴底噴切線噴流化床工藝裝置本文檔共90頁；當前第67頁；編輯于星期二\10點55分三、緩控釋制劑

臨床應用中的注意事項1.劑量突釋（DoseDumping）2.服用間隔3.“整吃整排”問題4.中毒救治5.與普通劑型的切換問題本文檔共90頁；當前第68頁；編輯于星期二\10點55分1.劑量突釋（DoseDumping）劑量突釋是指緩控釋制劑在釋放初期出現的藥物大劑量釋放現象。有下列幾種情況可導致劑量突釋：（1）制劑工藝不合格，沒有達到規(guī)定的釋放速率標準。為防止這種情況發(fā)生，規(guī)定在釋放實驗開始后0.5～2小時取樣測定，以考察是否有突釋。本文檔共90頁；當前第69頁；編輯于星期二\10點55分（2）服藥方法不當如將制劑咀嚼或輾碎后服用。破壞了用于控釋的包衣膜、骨架或滲透泵結構，造成藥物快速釋放。由于緩/控釋比普通制劑劑量大，因此突釋效應有可能導致患者中毒。另外，多種緩/控釋制劑不能將藥片分成兩半或咀嚼或輾碎應用，但假如片劑面有劃痕，則可按照說明書從劃痕處掰開后服用。小丸膠囊劑可打開膠囊直接服用小丸，然而也應強調勿輾碎，以免破壞小丸的緩釋結構。本文檔共90頁；當前第70頁；編輯于星期二\10點55分骨架緩釋片、膜包衣緩控詩片、滲透泵片等均不能分劑量服用。微丸片可以分開服用。本文檔共90頁；當前第71頁；編輯于星期二\10點55分（3）進食即食物對緩控釋制劑吸收的影響進食狀態(tài)下緩/控釋制劑的吸收之所以發(fā)生改變，可能與兩個因素有關：一是：進食使胃腸道pH上升、脂肪和水含量改變，從而使某些制劑的包衣材料或骨架材料的溶解度發(fā)生改變；二是：胃排空速度受食物構成影響。滲透泵制劑基本不受食物影響，而骨架片所受影響最為復雜。本文檔共90頁；當前第72頁；編輯于星期二\10點55分由于我國大多數藥品說明書不標明具體緩控釋劑型，因此很難判斷食物的影響，建議仔細閱讀說明書，在規(guī)定時間、以規(guī)定體積的液體送服藥物。本文檔共90頁；當前第73頁；編輯于星期二\10點55分2.服用間隔緩控釋制劑的服用間隔一般為12或24小時。為維持有效血藥濃度，避免不良反應，患者應注意不要漏服，以免血藥濃度過低不能控制癥狀；也不要隨意增加劑量，否則血藥濃度太高，會增加毒性反應。服用時間必須間隔一致。本文檔共90頁；當前第74頁；編輯于星期二\10點55分3.“整吃整排”問題需注意的是，由于制備方法不同，某些緩控釋制劑的部分結構在胃腸道中不會破壞，最后隨糞便排出體外，例如微孔膜包衣片的包衣膜、不溶性骨架片的骨架及滲透泵片的生物學惰性組分，后兩者形似完整的藥片。因此須提前告知患者，以免其產生誤解。本文檔共90頁；當前第75頁；編輯于星期二\10點55分4.中毒救治與普通劑型相比，緩/控釋制劑多吸收滯后、達峰時間延長，血藥濃度維持時間也較長。當因攝入過量緩/控釋制劑而中毒時，藥物的毒性反應發(fā)作較遲、癥狀持續(xù)較久。在確定患者系因攝入過量緩控釋制劑而中毒時，必須對患者進行較普通制劑更長時間的治療、監(jiān)測和觀察。本文檔共90頁；當前第76頁；編輯于星期二\10點55分5.與普通劑型的切換問題盡管緩控釋制劑具有很多優(yōu)點，但對于臨床治療來說，普通制劑仍然是不可缺少的。首先，多數緩控釋制劑規(guī)格較少，且劑量是普通制劑的2倍以上。對于那些需根據個體情況精細調節(jié)劑量的疾病來說，劑量小、規(guī)格多的普通制劑更能滿足治療初期的需要。待摸索出最佳劑量后，可切換為緩/控釋制劑進行治療。本文檔共90頁；當前第77頁；編輯于星期二\10點55分另外，病情急性發(fā)作，如果緩/控釋制劑的設計中不包含速釋部分，則必須先采用普通制劑迅速控制病情，然后再轉為緩/控釋制劑。無論是哪種情況，在從普通制劑切換成緩/控釋制劑時，都應注意兩種劑型的生物等效性問題。除此之外，同一活性成分不同品牌的緩/控釋制劑的生物等效性也應加以考慮，以免患者在治療過程中因血藥濃度發(fā)生大的波動而出現病情反復。本文檔共90頁；當前第78頁；編輯于星期二\10點55分

臨床醫(yī)生在選擇緩/控釋和普通制劑時，應注意的問題：以療效和副作用為主要考慮要素，兼顧順應性；釋放模式應滿足臨床需要，模式“完美”不一定符合治療需要；制劑技術成熟程度，質量長期穩(wěn)定性；吸收影響因素研究水平；劑量調整的靈活性；劑型的安全性（碎片影響）；成本/效益比。本文檔共90頁；當前第79頁；編輯于星期二\10點55分四、口服緩、控釋制劑的新觀念本文檔共90頁；當前第80頁；編輯于星期二\10點55分

由于輔料行業(yè)的發(fā)展、制劑技術的進步，許多限制條件已被打破，以下情況如：首過效應大的藥物；半衰期不符合條件的藥物；溶解度小的藥物；具有耐藥性的藥物等。

均可通過技術改造制成合理的緩、控釋制劑。四、口服緩、控釋制劑的新觀念本文檔共90頁；