NSAIDs所致消化道粘膜損傷的防治

第一頁，共六十六頁。精選pptNSAIDs概述(ɡàishù)NSAIDs的不良反應(yīng)消化道防御機(jī)制NSAIDs消化道損傷機(jī)制NSAIDs所致消化道損傷的防治第二頁，共六十六頁。精選ppt1898年，德國拜耳公司合成了阿司匹林(āsīpǐlín)，標(biāo)志著NSAIDs時(shí)代的開始中國早期(zǎoqī)的阿司匹林廣告第三頁，共六十六頁。精選ppt古希臘、羅馬用柳樹皮葉等1860年合成(héchéng)水楊酸1898年合成阿司匹林1950s保泰松1960s消炎痛1970s布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s舒林酸、阿西美辛1990s萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、塞來昔布第四頁，共六十六頁。精選pptCOX非特異性抑制劑：布洛芬、萘普生、吲哚美辛、大劑量(jìliàng)阿司匹林、尼美舒利等COX-2傾向性抑制劑：吡羅昔康、美洛昔康、氯諾昔康、依托度酸COX-2特異性抑制劑：依托考昔、塞來昔布、羅非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布等COX-1特異性抑制劑：小劑量阿司匹林第五頁，共六十六頁。精選ppt解熱作用(zuòyòng)鎮(zhèn)痛作用消炎作用創(chuàng)傷(chuāngshāng)/過敏原細(xì)胞膜磷脂(línzhī)花生四烯酸內(nèi)過氧化物白三烯及相關(guān)化合物前列腺素及其他介質(zhì)合成與釋放紅腫瘙癢疼痛NSAIDs環(huán)氧化酶脂氧化酶磷脂酶A2抑制第六頁，共六十六頁。精選pptNSAIDs廣泛應(yīng)用于臨床各科室風(fēng)濕性疾病(jíbìng)預(yù)防心血管疾病炎性疾?。汗顷P(guān)節(jié)炎軟組織疾病和運(yùn)動(dòng)性損傷止痛第七頁，共六十六頁。精選pptNSAIDs概述NSAIDs的不良反應(yīng)消化道防御機(jī)制NSAIDs消化道損傷(sǔnshāng)機(jī)制NSAIDs所致消化道損傷的防治第八頁，共六十六頁。精選ppt消化道不良反應(yīng)心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)肝臟不良反應(yīng)泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)血液(xuèyè)系統(tǒng)不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)過敏反應(yīng)第九頁，共六十六頁。精選ppt消化道損害的主要癥狀消化不良上腹疼痛惡心食欲減退消化道損害的主要表現(xiàn)黏膜炎癥(yánzhèng)或糜爛潰瘍第十頁，共六十六頁。精選ppt美國長期服用NSAIDs藥物(yàowù)的人群中約25%出現(xiàn)消化性潰瘍，其中2-4%的患者發(fā)生潰瘍穿孔。導(dǎo)致每年約100000人次住院，其中致死病例大于7000例亞太地區(qū)14個(gè)國家1826例患者的內(nèi)鏡檢查中證實(shí)：NSAIDs引起的胃腸損害有不同的傾向-長期使用NSAIDs約有37%的患者發(fā)現(xiàn)有胃十二指腸病損-同時(shí)有24%的患者有明顯的潰瘍LanzaFL,ChanFKetal.AmJGastroenterol.2009Mar;104(3):728-38..蔣宗濱.非甾體抗炎藥不良反應(yīng)的臨床研究.中國(zhōnɡɡuó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志.200612(4)第十一頁，共六十六頁。精選ppt西班牙26所醫(yī)院2001年資料，8010例嚴(yán)重消化道事件，死亡率為5.7%盡管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分別為：5.7%和5.3%（下消化道損傷更加隱匿、危害更大）由NSAIDs引起的死亡率占總體(zǒngtǐ)：36.3%,其中90%為60歲以上的老年人在西班牙2001年由NSAIDs引起的消化道事件所致的死亡人數(shù)比AIDS所致死亡人數(shù)高50%AngelLANASetal.ChinJDigDis.2006;7(3):127-33.第十二頁，共六十六頁。精選pptNSAIDs藥物心血管不良反應(yīng)多發(fā)生于COX-2藥物2005年APPROVE和APC研究報(bào)道(bàodào)了COX-2藥物增加心血管不良反應(yīng)發(fā)生概率第十三頁，共六十六頁。精選ppt有結(jié)直腸腺瘤病史的患者預(yù)防性長期(chángqī)服用羅非昔布增加發(fā)生血管栓塞的累患率兩組間前18個(gè)月血管栓塞(shuānsè)累患率無明顯差異，后18個(gè)月羅非昔布組血管栓塞累患率明顯高于對(duì)照組BresalierRS,SandlerRSetal.NEnglJMed2005;352:1092–102.第十四頁，共六十六頁。精選ppt塞來昔布增加(zēngjiā)心血管不良反應(yīng)概率，并于其用量呈正相關(guān)三組年均(niánjūn)發(fā)病死于心衰、心肌梗死、休克的死亡率（例每1000例每年）分別為11.4、7.8、3.4n=2035SolomonSD,McMurrayJJVetal.NEnglJMed2005;352:1074–80.第十五頁，共六十六頁。精選pptNSAIDs概述NSAIDs的不良反應(yīng)消化道防御機(jī)制(fánɡyùjīzhì)NSAIDs消化道損傷機(jī)制NSAIDs所致消化道損傷的防治第十六頁，共六十六頁。精選ppt胃粘液(zhānyè)-黏膜屏障粘液層上皮細(xì)胞pH2pH7胃腔第十七頁，共六十六頁。精選ppt上皮細(xì)胞分泌HCO3-,擴(kuò)散入粘液,中和胃腔中反彌散來的H+,維持胃腔與黏膜間的pH階差完整(wánzhěng)的胃上皮細(xì)胞膜及細(xì)胞間緊密連接構(gòu)成黏膜上皮屏障充足的胃黏膜血流是維持該屏障的必需條件第十八頁，共六十六頁。精選ppt黏膜的血運(yùn)循環(huán)和上皮細(xì)胞更新胃、十二指腸黏膜的良好血運(yùn)循環(huán)和上皮細(xì)胞更新是保持黏膜的完整所必須正常胃、十二指腸黏膜細(xì)胞(xìbāo)周轉(zhuǎn)很快，3-5天就更新一次在解剖上，胃、十二指腸小彎側(cè)黏膜下血管叢的側(cè)支循環(huán)較大彎側(cè)少，如胃角附近的胃肌，尤其是斜肌束特別發(fā)達(dá)，在收縮時(shí)容易關(guān)閉黏膜下血管，使該處局部黏膜缺血壞死，可能是胃潰瘍好發(fā)于胃角附近的原因之一第十九頁，共六十六頁。精選ppt表皮生長因子(EGF)促進(jìn)(cùjìn)損傷修復(fù)表皮(biǎopí)生長因子EGF上皮細(xì)胞移行(yíxínɡ)分裂,分化,增殖第二十頁，共六十六頁。精選ppt早期修復(fù):EGF促進(jìn)損傷周邊上皮細(xì)胞移行(yíxínɡ)覆蓋損傷部位,迅速恢復(fù)其完整性,又稱整復(fù)(restitution),發(fā)生于損傷后數(shù)分鐘晚期修復(fù):EGF強(qiáng)烈促進(jìn)細(xì)胞分裂,分化,增殖,完成最終修復(fù)第二十一頁，共六十六頁。精選ppt前列腺素（PG）對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞的保護(hù)作用促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞分泌黏液和CHO3-

加強(qiáng)黏膜血運(yùn)循環(huán)和蛋白質(zhì)合成

因此前列腺素是增強(qiáng)黏膜細(xì)胞(xìbāo)上皮更新、維持黏膜完整性的一個(gè)重要保護(hù)因素第二十二頁，共六十六頁。精選pptNSAIDs概述NSAIDs的不良反應(yīng)消化道防御機(jī)制(fánɡyùjīzhì)NSAIDs消化道損傷機(jī)制NSAIDs所致消化道損傷的防治第二十三頁，共六十六頁。精選ppt胃黏膜直接毒性作用抑制前列腺素合成(héchéng)促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放第二十四頁，共六十六頁。精選pptNSAIDs進(jìn)入黏膜上皮細(xì)胞,使細(xì)胞滲透性增加(zēngjiā)NSAIDs在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量的H+,產(chǎn)生細(xì)胞毒作用NSAIDs在胃腔內(nèi)形成大量的H+第二十五頁，共六十六頁。精選pptNSAIDs在胃腔酸性環(huán)境(huánjìng)中呈脂溶性，透過胃黏膜屏障到達(dá)胃黏膜表面NSAIDs在胃黏膜表面(biǎomiàn)電離，產(chǎn)生H+干擾(gānrǎo)胃黏膜上皮正常代謝和修復(fù)消化道損傷NSAIDs在胃腔內(nèi)電離，產(chǎn)生H+消耗粘液-碳酸氫鹽屏障中的HCO-第二十六頁，共六十六頁。精選pptCOX-1

(生理性)COX-2

（炎癥誘導(dǎo)）NSAIDs

細(xì)胞保護(hù)作用

血小板活性前列腺素前列腺素花生四烯酸COX-2選擇性NSAIDsVaneJR,BottlingRM.ThrombRes2003;110:255-258.

第二十七頁，共六十六頁。精選pptPG合成(héchéng)減少，使胃壁細(xì)胞分泌粘液及碳酸氫根減少胃黏膜上皮細(xì)胞缺乏粘液-碳酸氫根屏障保護(hù)易受胃酸侵蝕第二十八頁，共六十六頁。精選ppt花生(huāshēnɡ)四烯酸COX途徑(tújìng)抑制LOX途徑(tújìng)增強(qiáng)NSAIDs白三烯生成增多NSAIDs抑制花生四烯酸環(huán)氧合酶（COX）代謝途徑脂加氧酶（LOX）代謝途徑中性粒細(xì)胞趨化黏附血管內(nèi)皮黏膜血流灌注減少第二十九頁，共六十六頁。精選ppt白三烯引起(yǐnqǐ)細(xì)胞內(nèi)黃嘌呤脫氧酶氧化成次黃嘌呤產(chǎn)生大量超氧陰離子自由基O2-對(duì)胃黏膜上皮細(xì)胞不飽和脂肪酸產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化，破壞了胃微循環(huán)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整欒好波，齊魯要事(yàoshì)，200726（5）：297-299第三十頁，共六十六頁。精選ppt黏膜防御屏障NSAIDs損傷機(jī)制粘液－碳酸氫鹽層對(duì)細(xì)胞的毒性作用，破壞細(xì)胞的分泌功能，損害粘液－碳酸氫鹽屏障上皮細(xì)胞層多重因素破壞上皮細(xì)胞及腺體胃黏膜血流抑制PG合成炎性介質(zhì)釋放中性粒細(xì)胞黏附第三十一頁，共六十六頁。精選pptNSAIDs概述NSAIDs的不良反應(yīng)消化道防御機(jī)制NSAIDs消化道損傷機(jī)制NSAIDs所致(suǒzhì)消化道損傷的防治第三十二頁，共六十六頁。精選ppt評(píng)估患者NSAIDs致消化道損傷(sǔnshāng)危險(xiǎn)度合理運(yùn)用藥物防治NSAIDs相關(guān)潰瘍第三十三頁，共六十六頁。精選pptACG《NSAIDs相關(guān)潰瘍指南》指出：NSAIDs相關(guān)潰瘍高危人群(rénqún)有：既往的潰瘍病史高齡(>65歲)持續(xù)小劑量阿司匹林（展開）NSAIDs藥物劑量使用過大與抗凝劑的聯(lián)合使用與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合使用心血管系統(tǒng)疾病史嗜煙酒史LanzaFL,ChanFKetal.AmJGastroenterol.2009Mar;104(3):728-38.第三十四頁，共六十六頁。精選pptACG指南指出布洛芬、萘丁美酮、美洛昔康和依托度酸致消化道損傷(sǔnshāng)風(fēng)險(xiǎn)較小舒林酸、吡羅昔康和酮咯酸致消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)較大第三十五頁，共六十六頁。精選ppt高危因素相對(duì)危險(xiǎn)度年齡≥60–75歲2.0–5.5有上消化道疾病史1.2–5.3有消化性潰瘍病史2.3–3.1有過消化道出血史2.6–13.5大劑量NSAIDs7.0中等劑量NSAIDs9.0持續(xù)小劑量阿司匹林1.5–12.7持續(xù)抗凝治療6.4–19.3長期服用皮質(zhì)類固醇激素1.6–2.2長期服用選擇性5羥色胺再吸收抑制劑（SSRI）6.3嚴(yán)重的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎2.3心臟病史1.3–1.8幽門螺桿菌陽性1.8–2.4RostomA,MoayyediPetal.AlimentPharmacolTher.2009Mar1;29(5):481-96.第三十六頁，共六十六頁。精選ppt一項(xiàng)包括2,747名類風(fēng)關(guān)患者及1,091名骨關(guān)節(jié)炎患者的研究顯示治療期間，每年類風(fēng)關(guān)患者因服用NSAIDs藥物而住院的比率(bǐlǜ)約為1.58%服用NSAIDs藥物的患者較之未服用的患者，發(fā)生不良反應(yīng)的比率高出5.2倍FriesJF,WilliamsCAetal.AmJMed.1991Sep;91(3):213-22.第三十七頁，共六十六頁。精選ppt高危Historyofapreviouslycomplicatedulcer,especiallyrecent大于2個(gè)危險(xiǎn)因素中等危險(xiǎn)

(1–2危險(xiǎn)因素)年齡>65歲大劑量NSAIDs治療有潰瘍病史長期服用(fúyònɡ)阿司匹林（包括小劑量）、抗抑郁藥低位無危險(xiǎn)因素第三十八頁，共六十六頁。精選pptACG指南指出-

幽門螺桿菌H.pylori是NSAIDs致消化道損傷獨(dú)立(dúlì)危險(xiǎn)因素第三十九頁，共六十六頁。精選ppt該研究包括了2002年前16項(xiàng)病例對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NSAIDs是致消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)最高的因素，其比值(bǐzhí)比（OR）為4.85HP感染輕微增加消化道損傷概率，其比值比（OR）為1.79但NSAIDs與HP感染同時(shí)存在時(shí)，其比值比（OR）為6.13，幾乎是兩者單獨(dú)比值比之和HuangJQ,SridharS.Lancet2002;359:14–22.第四十頁，共六十六頁。精選ppt消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議（2008

黃山）指出胃黏膜保護(hù)劑可增加前列腺素合成、清除(qīngchú)并抑制自由基作用，對(duì)NSAIDs潰瘍有治療作用中華(Zhōnghuá)消化雜志編委會(huì)，200828(7)447-450

第四十一頁，共六十六頁。精選ppt達(dá)喜作為胃黏膜保護(hù)劑的代表藥物，形成保護(hù)層并上調(diào)防御修復(fù)因子，多種機(jī)制對(duì)抗NSAIDs所致(suǒzhì)消化道損傷第四十二頁，共六十六頁。精選ppt達(dá)喜胃黏膜表面形成保護(hù)層，即刻中和胃酸(wèisuān)，維持胃腔ph3-5正常范圍MiedererSE,etal.20034(3):140-146(7)第四十三頁，共六十六頁。精選ppt第四十四頁，共六十六頁。精選ppt機(jī)制一：達(dá)喜保護(hù)胃黏膜免受NSAIDs直接侵襲，與PPI協(xié)同保護(hù)胃黏膜機(jī)制二：達(dá)喜促進(jìn)前列腺素生成，多重機(jī)制對(duì)抗NSAIDs所致消化道損傷(sǔnshāng)機(jī)制三：達(dá)喜促進(jìn)EGF生成，促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞更新，加速NSAIDs所致消化道損傷修復(fù)第四十五頁，共六十六頁。精選pptPPI抑制(yìzhì)胃壁細(xì)胞Na+-K+-ATP酶活性胃酸分泌(fēnmì)減少保護(hù)(bǎohù)胃黏膜免受H+侵襲達(dá)喜于胃黏膜表面層狀網(wǎng)絡(luò)晶格沉積及時(shí)中和胃酸形成保護(hù)膜及HCO3-儲(chǔ)池中和NSAIDs電離出的H+，減少NSAIDs對(duì)胃黏膜的直接刺激孫波李兆申,世界華人消化雜志,2000

8(3)第四十六頁，共六十六頁。精選pptNSAIDs減少(jiǎnshǎo)內(nèi)源性前列腺素生成改善(gǎishàn)胃黏膜血流胃黏膜血供不足(bùzú)胃黏膜上皮細(xì)胞保護(hù)損傷促碳酸氫鹽分泌保護(hù)達(dá)喜促進(jìn)前列腺素合成張金章，黃裕新．世界華人消化雜志，1999，7(5)：410—411．第四十七頁，共六十六頁。精選ppt達(dá)喜促進(jìn)(cùjìn)胃黏膜上皮細(xì)胞EGF與EGFR表達(dá)胃黏膜上皮細(xì)胞修復(fù)(xiūfù)NSAIDs致胃黏膜上皮細(xì)胞膜凋亡(diāowánɡ)PPI誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡TarnanskiAS,etal.JPhysiolParis2000;94:93-98第四十八頁，共六十六頁。精選pptG1期G2期S期對(duì)照組49.518.429.4奧美拉唑組45.3*27.4#30.3△奧美拉唑致胃SGC-7901細(xì)胞株細(xì)胞周期改變(gǎibiàn)(％)與對(duì)照組比較，*:P<0.05，#:P<0.01，△:P>0.05。表明奧美拉唑早期致細(xì)胞(xìbāo)周期改變，后出現(xiàn)細(xì)胞(xìbāo)凋亡朱永良、杜勤，中華(Zhōnghuá)消化雜志200121(4)：212-214第四十九頁，共六十六頁。精選ppt對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行p53、GADD45、p15，16，18，19和bcl-2測(cè)定結(jié)果均無顯著改變，提示奧美拉唑不影響(yǐngxiǎng)這些基因的活性狀態(tài)奧美拉唑作用前胞內(nèi)ATP合酶活性為0.326-0.387，而在奧美拉唑作用72h后降為0.054-0.103。ATP合酶活性出現(xiàn)顯著下降，提示奧美拉唑可能通過影響線粒體而致細(xì)胞調(diào)亡第五十頁，共六十六頁。精選ppt多項(xiàng)臨床(línchuánɡ)及基礎(chǔ)研究表明-

達(dá)喜有效防治NSAIDs所致消化道損傷第五十一頁，共六十六頁。精選ppt分別以萘丁美酮(瑞力芬)、吲哚美辛(消炎痛)、乙酰水楊酸(阿斯匹林)復(fù)制大鼠NSAIDs所致胃粘膜損傷模型(n=56)以光鏡和掃描電鏡觀察損傷及預(yù)防應(yīng)用(yìngyòng)西咪替丁、鋁碳酸鎂及硫糖鋁后胃粘膜形態(tài)學(xué)改變，同時(shí)測(cè)定胃粘膜血流(GMBF)、6-酮-前列環(huán)素F1α(6-keto-PGF1α)、胃粘膜損傷指數(shù)（LI）水平孫波李兆申，世界華人消化(xiāohuà)雜志，20008（3）第五十二頁，共六十六頁。精選ppt預(yù)先服胃達(dá)喜能顯著(xiǎnzhù)增加胃黏膜血流量GMBF（2.89±0.80V），顯著提高胃黏膜6-ketoPGF1水平（94±47ng/g），顯著降低黏膜損傷指數(shù)LI（1.04±0.76），與吲哚美辛組相比均P<0.01第五十三頁，共六十六頁。精選pptTarnanski的研究比較了達(dá)喜、奧美拉唑促胃黏膜EGF、EGF-R作用將64只老鼠(lǎoshǔ)隨機(jī)分為三組，分別給予達(dá)喜、奧美拉唑、生理鹽水，比較EGF及EGF-R表達(dá)水平TarnanskiAS,TomikawaM.JPhysiolParis2000;94:93-98第五十四頁，共六十六頁。精選ppt顯示：達(dá)喜與安慰劑比較(bǐjiào),可顯著增加EGF和EGFR水平(P<0.001)第五十五頁，共六十六頁。精選ppt84只大鼠分別預(yù)防性給予鋁碳酸鎂、0.9％氯化鈉溶液鼻飼(bísì)4天第4天給藥后用阿司匹林建造消化道損傷模型第5天處死大鼠用透射電鏡檢測(cè)細(xì)胞間隙的變化張冬紅董秀云等，中華消化(xiāohuà)雜志，2008，28（5）：328～332第五十六頁，共六十六頁。精選ppt研究顯示：達(dá)喜預(yù)處理的阿司匹林損傷(sǔnshāng)模型組中，胃黏膜上皮細(xì)胞間隙顯著小于生理鹽水對(duì)照組（P<0.05）第五十七頁，共六十六頁。精選ppt一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究包括了170名類風(fēng)關(guān)患者，均使用雙氯酚酸、吡羅昔康治療類風(fēng)關(guān)1月以上，并出現(xiàn)上消化道不適或已內(nèi)鏡下確認(rèn)有消化道黏膜損傷的患者隨機(jī)分為(fēnwéi)兩組，繼續(xù)服用小劑量NSAIDs藥物111.2mmol/天，一組同時(shí)服用達(dá)喜27.8mmol/天，另一組為對(duì)照組DollingerHC,LiszkayM.EurJGastroenterolHepatol1993;5(3):133-137第五十八頁，共六十六頁。精選ppt類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎長期服用(fúyònɡ)NSAIDs患者服用達(dá)喜3周-6周后，治療成功率達(dá)88%，而對(duì)照組為66.7%，達(dá)喜顯著減輕長期服用NSAIDs所致消化道損傷（p<0.001）平均黏膜損傷(sǔnshāng)指數(shù)胃黏膜損傷(sǔnshāng)（n=150）第五十九頁，共六十六頁。精選ppt類風(fēng)關(guān)患者長期(chángqī)服用小劑量NSAIDs藥物，很有可能發(fā)生NSAIDs所致消化道損傷，甚至內(nèi)鏡下可見的黏膜損傷如果必須長期服用NSAIDs，加用胃粘膜保護(hù)劑能有效預(yù)防、治療NSAIDs相關(guān)消化道損傷第六十頁，共六十六頁。精選ppt采用多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照研究，將88例經(jīng)胃鏡證實(shí)伴幽門螺桿菌感染的成人活動(dòng)期胃潰瘍患者(huànzhě)，隨機(jī)分為試驗(yàn)組(45例)和對(duì)照