細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)詳解

細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)詳解演示文稿本文檔共124頁；當(dāng)前第1頁；編輯于星期日\22點17分優(yōu)選細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)本文檔共124頁；當(dāng)前第2頁；編輯于星期日\22點17分第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)●細(xì)胞內(nèi)核受體及其對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)

●一氧化氮介導(dǎo)的信號通路本文檔共124頁；當(dāng)前第3頁；編輯于星期日\22點17分第二節(jié)細(xì)胞通訊與信號傳遞

●細(xì)胞通訊與細(xì)胞識別

●細(xì)胞的信號分子與受體

●通過細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號傳遞

●通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號跨膜傳遞

●由細(xì)胞表面整合蛋白介導(dǎo)的信號傳遞

●細(xì)胞信號傳遞的基本特征與蛋白激酶的網(wǎng)絡(luò)整合信息本文檔共124頁；當(dāng)前第4頁；編輯于星期日\22點17分二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特點●信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成與信號蛋白●細(xì)胞內(nèi)信號蛋白的相互作用●信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性本文檔共124頁；當(dāng)前第5頁；編輯于星期日\22點17分細(xì)胞內(nèi)信號蛋白的相互作用細(xì)胞內(nèi)信號蛋白之間的相互作用是靠蛋白質(zhì)模式結(jié)合域的特異性介導(dǎo)。本文檔共124頁；當(dāng)前第6頁；編輯于星期日\22點17分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號途徑由4個步驟組成：

①細(xì)胞通過特異性受體識別胞外信號分子；

②信號跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)；

③通過胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng)實現(xiàn)信號放大作用，并最終導(dǎo)致細(xì)胞活性改變；

④由于信號分子失活，細(xì)胞反應(yīng)終止或下調(diào)。本文檔共124頁；當(dāng)前第7頁；編輯于星期日\22點17分信號蛋白信號途徑所需的信號蛋白：①轉(zhuǎn)承蛋白：簡單地將信息下傳；②信使蛋白：攜帶信號傳遞其靶位；③接頭蛋白：連接信號蛋白；④放大和轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白：由酶或通道蛋白組成，介導(dǎo)產(chǎn)生信號級聯(lián)反應(yīng)；⑤傳感蛋白：信號不同形式的轉(zhuǎn)換；⑥分歧蛋白：將信號從一條途徑傳播到另外途徑；⑦整合蛋白：多條途徑接受信號并整合下傳；⑧潛在基因調(diào)控蛋白：本身被受體激活，遷移到細(xì)胞核刺激基因轉(zhuǎn)錄。本文檔共124頁；當(dāng)前第8頁；編輯于星期日\22點17分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性1、特異性2、放大作用3、對信號的終止或下調(diào)4、對信號的整合細(xì)胞的命運取決于對胞外信號的特殊組合進(jìn)行程序性反應(yīng)，表現(xiàn)不同的行為，或者存活、分裂、分化和死亡。本文檔共124頁；當(dāng)前第9頁；編輯于星期日\22點17分一、細(xì)胞通訊●幾個容易混淆的概念●細(xì)胞通訊方式●信號分子與受體本文檔共124頁；當(dāng)前第10頁；編輯于星期日\22點17分幾個容易混淆的概念

細(xì)胞信號發(fā)放(cellsignaling，信號傳導(dǎo))：細(xì)胞釋放信號分子，將信息傳遞給其它細(xì)胞。細(xì)胞通訊(cellcommunication）：指一個細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。細(xì)胞識別(cellrecognition)：指細(xì)胞與細(xì)胞之間通過細(xì)胞表面的信息分子相互作用，引起細(xì)胞反應(yīng)的現(xiàn)象。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signaltransduction)：指外界信號(如光、電、化學(xué)分子)引起細(xì)胞表面受體構(gòu)象改變，改變細(xì)胞內(nèi)信使的濃度，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過程。兩種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑

。本文檔共124頁；當(dāng)前第11頁；編輯于星期日\22點17分兩種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑一種是通過G蛋白偶聯(lián)方式，即信號分子同表面受體結(jié)合后激活G蛋白，再由G蛋白激活效應(yīng)物，效應(yīng)物產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號；第二種轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是結(jié)合的配體激活受體的酶活性，然后由激活的酶去激活產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號的效應(yīng)物本文檔共124頁；當(dāng)前第12頁；編輯于星期日\22點17分細(xì)胞通訊的方式：3種分泌化學(xué)信號進(jìn)行通訊

內(nèi)分泌（endocrine）旁分泌（paracrine）

自分泌（autocrine）化學(xué)突觸（chemicalsynapse）接觸性依賴的通訊:細(xì)胞間直接接觸，信號分子與受體都是細(xì)胞的跨膜蛋白細(xì)胞間形成間隙連接，使細(xì)胞質(zhì)相互溝通：動物細(xì)胞間隙連接、植物細(xì)胞胞間連絲通過交換小分子實現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián)的通訊方式。本文檔共124頁；當(dāng)前第13頁；編輯于星期日\22點17分細(xì)胞識別（cellrecognition）●概念： 細(xì)胞通過其表面的受體與胞外信號物質(zhì)分子（配體）選擇性地相互作用，而導(dǎo)致胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程?！窦?xì)胞識別的種類●細(xì)胞之間識別的作用方式●信號通路（signalingpathway） 細(xì)胞識別是通過各種不同的信號通路實現(xiàn)的。 細(xì)胞接受外界信號，通過一整套特定的機(jī)制，將胞外信號轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)，這種反應(yīng)系列稱之為細(xì)胞信號通路。本文檔共124頁；當(dāng)前第14頁；編輯于星期日\22點17分細(xì)胞識別的種類可分為四類：①同種同類細(xì)胞之間的識別。如：胚胎發(fā)育與分化中的細(xì)胞聚集；凝血過程中的血小板聚集。②同種異類細(xì)胞之間的識別。如：受精過程中精子與卵子的識別；免疫細(xì)胞之間的相互作用。③異種異類細(xì)胞之間的識別。如：細(xì)菌對動物的感染；寄生蟲對宿主的寄生。④異種（異體）同類細(xì)胞之間的識別。如：輸血、器官移植等。

本文檔共124頁；當(dāng)前第15頁；編輯于星期日\22點17分細(xì)胞之間識別的作用方式①兩細(xì)胞通過其表面特定分子結(jié)構(gòu)而直接相互作用受精過程是細(xì)胞間一個很重要的識別過程。生物界受精的成功，只有同種的精子和卵子才能實現(xiàn)。這是因為精子表面有一種稱為結(jié)合素的蛋白質(zhì)，而卵子透明帶則有與之結(jié)合的受體，兩者均為糖蛋白，透明帶表面有N-乙酰葡萄糖胺及半乳糖殘基，精子表面有唾液酸轉(zhuǎn)移酶。同種精子、卵子相遇時，精子表面的糖基轉(zhuǎn)移酶可將精子表面的唾液酸轉(zhuǎn)移到卵的透明帶表面的N-乙酰葡萄糖胺殘基上，使透明帶表面的精子結(jié)合素受體構(gòu)型發(fā)生改變，精子才得以互相識別而發(fā)生受精作用。

本文檔共124頁；當(dāng)前第16頁；編輯于星期日\22點17分②兩細(xì)胞通過凝集因子相互作用

如：將胚胎小腦和視網(wǎng)膜的細(xì)胞混合，培養(yǎng)一段時間后能重新形成具有原來結(jié)構(gòu)的小腦和視網(wǎng)膜，不出現(xiàn)混雜的畸形組織。這是因為，這種混合細(xì)胞分別被兩種特異性不同的凝集因子所凝集，小腦組織中的凝集因子特異地與甘露糖結(jié)合，而視網(wǎng)膜組織中的凝集因子特異地與N-乙酰氨基半乳糖特異結(jié)合。從這個例子中可以發(fā)現(xiàn)，不同細(xì)胞之間聚合因子氨基酸組成相似，但糖的組成則不同。只有同種的組織表面的受體和聚合因子間才能聚合。本文檔共124頁；當(dāng)前第17頁；編輯于星期日\22點17分細(xì)胞的信號分子與受體 ●信號分子（signalmolecule）

親脂性信號分子

親水性信號分子

氣體性信號分子(NO)●第二信使 ●受體（receptor）多為糖蛋白 ●分子開關(guān)（molecularswitches）本文檔共124頁；當(dāng)前第18頁；編輯于星期日\22點17分細(xì)胞信號分子概念：信號分子是細(xì)胞的信息載體，包括化學(xué)信號：如各類激素、局部介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)等；物理信號：如聲、光、電、溫度變化等。根據(jù)信號分子的溶解性分類

：特點：①特異性②高效性③可被滅活。本文檔共124頁；當(dāng)前第19頁；編輯于星期日\22點17分根據(jù)信號分子的溶解性分類1）親脂性化學(xué)信號分子：甾類激素和甲狀腺素。分子小，直接跨膜，與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。2）親水性化學(xué)信號分子：神經(jīng)遞質(zhì)、局部介質(zhì)、肽類激素。不能透過靶細(xì)胞質(zhì)膜，只能與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，經(jīng)信號轉(zhuǎn)換機(jī)制，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。所以這類信號分子又稱為第一信使(primarymessenger)。其轉(zhuǎn)換方式主要有：①激活膜受體的激酶活性；②激活配體門通道；③引起第二信使的釋放。3）氣體信號分子：NO，進(jìn)入細(xì)胞直接激活效應(yīng)酶，參與體內(nèi)生理或病理過程，即“明星分子”。本文檔共124頁；當(dāng)前第20頁；編輯于星期日\22點17分有三種類型的信號分子激素(hormone)：激素是由內(nèi)分泌細(xì)胞(如腎上腺、睪丸、卵巢、胰腺、甲狀腺、甲狀旁腺和垂體)合成的化學(xué)信號分子，一種內(nèi)分泌細(xì)胞基本上只分泌一種激素，參與細(xì)胞通訊的激素有三種類型:蛋白與肽類激素、類固醇激素、氨基酸衍生物激素。神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitters)：神經(jīng)遞質(zhì)是由神經(jīng)末梢釋放出來的小分子物質(zhì)，是神經(jīng)元與靶細(xì)胞之間的化學(xué)信使。由于神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)細(xì)胞分泌的,所以這種信號又稱為神經(jīng)信號(neuronalsignaling)。局部介質(zhì)(localmediators)局部介質(zhì)是由各種不同類型的細(xì)胞合成并分泌到細(xì)胞外液中的信號分子，它只能作用于周圍的細(xì)胞。通常將這種信號傳導(dǎo)稱為旁分泌信號(paracrinesignaling)，以便與自分泌信號相區(qū)別。本文檔共124頁；當(dāng)前第21頁；編輯于星期日\22點17分第二信使(secondmessengers)

細(xì)胞表面受體接受細(xì)胞外信號后轉(zhuǎn)換而來的細(xì)胞內(nèi)信號稱為第二信使,而將細(xì)胞外的信號稱為第一信使(firstmessengers)。第二信使至少有兩個基本特性

第二信使都是小的分子或離子。細(xì)胞內(nèi)有五種最重要的第二信使。第二信使的作用：信號轉(zhuǎn)換、信號放大。本文檔共124頁；當(dāng)前第22頁；編輯于星期日\22點17分第二信使至少有兩個基本特性①是第一信使同其膜受體結(jié)合后最早在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)或胞漿中出現(xiàn)、僅在細(xì)胞內(nèi)部起作用的信號分子；②能啟動或調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)稍晚出現(xiàn)的反應(yīng)信號應(yīng)答。本文檔共124頁；當(dāng)前第23頁；編輯于星期日\22點17分細(xì)胞內(nèi)有五種最重要的第二信使cAMP:環(huán)腺嘌呤核苷酸

cGMP:環(huán)鳥嘌呤核苷酸

DAG:1,2-二酰甘油(diacylglycerol)IP3:1,4,5-三磷酸肌醇(inosositol1,4,5-trisphosphate)Ca2+等（Ca2+也叫第三信使）。本文檔共124頁；當(dāng)前第24頁；編輯于星期日\22點17分第二信使的作用：信號轉(zhuǎn)換、信號放大第二信使在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用，它們能夠激活級聯(lián)系統(tǒng)中酶的活性,以及非酶蛋白的活性。第二信使在細(xì)胞內(nèi)的濃度受第一信使的調(diào)節(jié),它可以瞬間升高、且能快速降低,并由此調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝系統(tǒng)的酶活性,控制細(xì)胞的生命活動,包括:葡萄糖的攝取和利用、脂肪的儲存和移動以及細(xì)胞產(chǎn)物的分泌。第二信使也控制著細(xì)胞的增殖、分化和生存,并參與基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。本文檔共124頁；當(dāng)前第25頁；編輯于星期日\22點17分受體(receptor)是一種能夠識別和選擇性結(jié)合某種配體(信號分子)的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白，至少包括兩個功能區(qū)域：配體結(jié)合區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。受體與配體的結(jié)合具有三個主要的特征：①特異性；②飽和性；③高度的親和力。受體具有兩個功能受體可分為細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞表面受體，二者通過不同的機(jī)制介導(dǎo)不同的信號通路。受體與配體之間并不是簡單的一對一的關(guān)系，有四種應(yīng)答類型。本文檔共124頁；當(dāng)前第26頁；編輯于星期日\22點17分受體具有兩個功能：一是識別自己特異的信號物質(zhì)——配體，識別表現(xiàn)在于兩者的結(jié)合。二是識別和接受的信號準(zhǔn)確無誤地放大，并傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，啟動一系列胞內(nèi)生化反應(yīng)，最后導(dǎo)致特定的細(xì)胞反應(yīng)。因此要使胞間信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號，受體的兩個功能缺一不可。本文檔共124頁；當(dāng)前第27頁；編輯于星期日\22點17分細(xì)胞內(nèi)受體(intracellularreceptor)，與脂溶性信號分子結(jié)合，被胞外親脂性信號分子所激活,

是激素激活的基因調(diào)控蛋白（胞內(nèi)受體超家族）本文檔共124頁；當(dāng)前第28頁；編輯于星期日\22點17分細(xì)胞表面受體:后者與水溶性信號分子結(jié)合。被胞外親水性信號分子所激活。細(xì)胞表面受體分屬三大家族：離子通道偶聯(lián)的受體（ion-channel-linkedreceptor）G-蛋白偶聯(lián)的受體（G-protein-linkedreceptor）酶偶連的受體（enzyme-linkedreceptor）本文檔共124頁；當(dāng)前第29頁；編輯于星期日\22點17分受體與配體之間并不是簡單的一對一的關(guān)系，有四種應(yīng)答類型：1.不同類型受體以不同的方式應(yīng)答于相同的配體骨骼肌細(xì)胞引起細(xì)胞收縮（N型受體）乙酰膽堿心肌細(xì)胞降低收縮頻率(M型受體）2.相同受體（都為M型）對同一配體產(chǎn)生不同反應(yīng)心肌、平滑肌引起收縮頻率的變化乙酰膽堿唾腺細(xì)胞(分泌細(xì)胞）引起細(xì)胞分泌本文檔共124頁；當(dāng)前第30頁；編輯于星期日\22點17分3.同一細(xì)胞中的不同受體可應(yīng)答不同的胞外配體，但可產(chǎn)生相同的反應(yīng)胰高血糖素A受體肝細(xì)胞糖原分解并釋放到血液腎上腺素B受體4.一種細(xì)胞具有多種受體可應(yīng)答多種配體存活

啟動不同生物學(xué)效應(yīng)

分裂多種信號多種受體分化死亡本文檔共124頁；當(dāng)前第31頁；編輯于星期日\22點17分一、細(xì)胞內(nèi)核受體及其對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)概念：

位于胞質(zhì)溶膠、核基質(zhì)中的受體稱為細(xì)胞內(nèi)受體(intracellularreceptor)。細(xì)胞內(nèi)受體主要是同脂溶性的小信號分子相作用。該類受體的有三個結(jié)構(gòu)域。細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白。激素與受體結(jié)合→受體與抑制性蛋白分離→活化的受體與特異DNA序列結(jié)合→啟動基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)受體結(jié)合的DNA序列是受體依賴的轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子?！耒揞惣に亟閷?dǎo)的信號通路

本文檔共124頁；當(dāng)前第32頁；編輯于星期日\22點17分三個結(jié)構(gòu)域：C端：激素結(jié)合部位。中部：特異DNA序列結(jié)合部位。N端：轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。在沒有與配體結(jié)合時,則由抑制蛋白抑制了受體與DNA的結(jié)合,若是有相應(yīng)的配體,則釋放出抑制蛋白。細(xì)胞內(nèi)受體與抑制性蛋白(如Hsp90)結(jié)合形成復(fù)合物，處于非活化狀態(tài)。配體(如皮質(zhì)醇)與受體結(jié)合，導(dǎo)致抑制性蛋白從復(fù)合物上解離下來，從而受體通過暴露它的DNA結(jié)合位點而被激活。本文檔共124頁；當(dāng)前第33頁；編輯于星期日\22點17分▲分子開關(guān)

分子開關(guān)是指在細(xì)胞內(nèi)一系列信號傳遞的級聯(lián)反應(yīng)中，控制正、負(fù)兩種相輔相成的反饋機(jī)制。即對每一步反應(yīng)既要求有激活機(jī)制又必然要求有相應(yīng)的失活機(jī)制，而且兩者對系統(tǒng)的功能同等重要?！?xì)胞內(nèi)信號傳遞作為分子開關(guān)的蛋白質(zhì)可分為兩類：

一類開關(guān)蛋白的活性由蛋白激酶使之磷酸化而開啟，由蛋白磷酸酯酶使之去磷酸化而關(guān)閉；另一類主要開關(guān)蛋白由GTP結(jié)合蛋白組成，結(jié)合GTP而活化，結(jié)合GDP而失活。本文檔共124頁；當(dāng)前第34頁；編輯于星期日\22點17分通過磷酸化傳遞信號通過結(jié)合蛋白傳遞信號細(xì)胞內(nèi)信號傳遞過程中兩類分子開關(guān)蛋白

`關(guān)開蛋白激酶使開關(guān)蛋白磷酸化而開啟由蛋白磷酸脂酶使開關(guān)蛋白磷酸化而關(guān)閉結(jié)合GTP開關(guān)蛋白活化結(jié)合GDP開關(guān)蛋白失活本文檔共124頁；當(dāng)前第35頁；編輯于星期日\22點17分甾類激素介導(dǎo)的信號通路

信號通路：甾類激素經(jīng)擴(kuò)散進(jìn)入胞內(nèi)→與受體結(jié)合，形成激素受體復(fù)合物，受體蛋白構(gòu)象改變→穿核孔進(jìn)入核內(nèi)→受體與特異DNA序列結(jié)合→調(diào)控基因的表達(dá)甾類激素分子相對質(zhì)量為300Da左右，這類激素通常表現(xiàn)為影響細(xì)胞分化等長期的生物學(xué)效應(yīng)。甾類激素誘導(dǎo)的基因活化分為兩步反應(yīng)階段：

①直接活化少數(shù)基因轉(zhuǎn)錄的初級反應(yīng)階段，發(fā)生迅速。②初級反應(yīng)的基因產(chǎn)物再活化其他基因，產(chǎn)生延遲的次級反應(yīng)，對初級反應(yīng)起放大作用。個別的親脂性小分子，如前列腺素，其受體在細(xì)胞膜上。本文檔共124頁；當(dāng)前第36頁；編輯于星期日\22點17分一氧化氮介導(dǎo)的信號通路NO可快速擴(kuò)散透過細(xì)胞膜，作用于鄰近細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞是NO的生成細(xì)胞，NO的生成由一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase，NOS)催化，以L精氨酸為底物，以NADPH（還原型輔酶II

）作為電子供體，生成NO和L瓜氨酸。NO沒有專門的儲存及釋放調(diào)節(jié)機(jī)制，靶細(xì)胞上NO的多少直接與NO的合成有關(guān)。NO的作用機(jī)理：乙酰膽堿→血管內(nèi)皮→Ca2+濃度升高→一氧化氮合酶→NO→平滑肌細(xì)胞→鳥苷酸環(huán)化酶→cGMP→血管平滑肌細(xì)胞的Ca2+離子濃度下降

→平滑肌舒張→血管擴(kuò)張、血流通暢。硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量。1998年R．Furchgott等三位美國科學(xué)家因?qū)O信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎。本文檔共124頁；當(dāng)前第37頁；編輯于星期日\22點17分第三節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)●G蛋白偶聯(lián)的受體的結(jié)構(gòu)與激活●G蛋白藕聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路

本文檔共124頁；當(dāng)前第38頁；編輯于星期日\22點17分一、G蛋白偶聯(lián)的受體的結(jié)構(gòu)與激活

G蛋白G蛋白偶聯(lián)受體

配體與受體結(jié)合后激活相鄰的G-蛋白,被激活的G-蛋白又可激活或抑制一種產(chǎn)生特異第二信使的酶或離子通道,引起膜電位的變化。由于這種受體參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用要與GTP結(jié)合的調(diào)節(jié)蛋白相偶聯(lián),因此將它稱為G蛋白偶聯(lián)受體。本文檔共124頁；當(dāng)前第39頁；編輯于星期日\22點17分二、G蛋白藕聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路●以cAMP為第二信使的信號通路

●磷脂酰肌醇雙信使信號通路●G蛋白藕聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控

離子通道偶聯(lián)受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的離子通道及其調(diào)控

Gt蛋白偶聯(lián)的光受體的活化誘發(fā)cGMP-門控陽離子通道的關(guān)閉本文檔共124頁；當(dāng)前第40頁；編輯于星期日\22點17分3、Gt蛋白偶聯(lián)的光受體的活化誘發(fā)cGMP-門控陽離子通道的關(guān)閉人類每個眼球的視網(wǎng)膜內(nèi)約有1.2億個視桿細(xì)胞，其樹突呈細(xì)桿抓哏內(nèi)，稱為視桿，視桿外節(jié)的視盤除基部少數(shù)視盤仍與胞膜相連，其余大部分均在邊緣處與胞膜脫離，成為獨立的視盤。視盤的更新是由外節(jié)基部不斷產(chǎn)生，其頂端不斷被色素上皮細(xì)胞所吞噬。視盤上鑲嵌有感光物質(zhì)，稱視紫紅質(zhì)(rhodopsin)，能感受弱光。視紫紅質(zhì)是由11-順視黃醛(11-cisretinae)和視蛋白(oposin)組成，前者是維生素A的衍生物，當(dāng)維生素A缺乏時，視紫紅質(zhì)合成不足，則患夜盲癥。視桿細(xì)胞體較小，核圓形染色較深，其軸突末梢不分之呈球型，與雙極細(xì)胞的樹突形成突觸。本文檔共124頁；當(dāng)前第41頁；編輯于星期日\22點17分視桿細(xì)胞中Gt蛋白偶聯(lián)的光受體（視紫紅質(zhì)）誘導(dǎo)的陽離子通道的關(guān)閉黑暗條件下視桿細(xì)胞中cGMP濃度較高，cGMP門控鈉離子通道開放，鈉離子內(nèi)流，引起膜去極化，突觸持續(xù)向次級神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。視紫紅質(zhì)(rhodopsin,Rh)為7次跨膜蛋白，其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)換可表述為：

光信號→

Rh激活→

G蛋白（transducinGt)活化→

cGMP磷酸二酯酶激活(PDE)→胞內(nèi)cGMP減少→

Na+離子通道關(guān)閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺反應(yīng)。本文檔共124頁；當(dāng)前第42頁；編輯于星期日\22點17分G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的離子通道及其調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合引發(fā)G蛋白偶聯(lián)的離子通道的開放或關(guān)閉，進(jìn)而導(dǎo)致膜電位的改:（a）神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與心肌細(xì)胞的膜受體結(jié)合，使得G蛋白的α亞基與β、γ亞基分開；（b）激活的β、γ亞基復(fù)合物同K+離子通道結(jié)合并將K+離子通道打開；（c）α亞基中的GTP水解，導(dǎo)致α亞基與β、γ亞基重新結(jié)合，使G蛋白處于非活性狀態(tài)，使K+離子通道關(guān)閉。G蛋白偶聯(lián)受體能夠激活心肌質(zhì)膜的K+離子通道打開本文檔共124頁；當(dāng)前第43頁；編輯于星期日\22點17分離子通道偶聯(lián)受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號途徑特點：受體/離子通道復(fù)合體，四次/六次跨膜蛋白跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他可興奮細(xì)胞間的突觸信號傳遞有選擇性：配體的特異性選擇和運輸離子的選擇性本文檔共124頁；當(dāng)前第44頁；編輯于星期日\22點17分細(xì)胞質(zhì)膜上最多，也是最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)是由G-蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。這種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)有兩個重要的特點:①系統(tǒng)由三個部分組成:7次跨膜的受體、G蛋白和效應(yīng)物(酶);②產(chǎn)生第二信使。本文檔共124頁；當(dāng)前第45頁；編輯于星期日\22點17分第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路細(xì)胞表面其他與酶偶的受體細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)本文檔共124頁；當(dāng)前第46頁；編輯于星期日\22點17分概述已知六類：①受體酪氨酸激酶、②受體絲氨酸/蘇氨酸激酶、③受體酪氨酸磷脂酶、④酪氨酸激酶連接的受體、⑤受體鳥苷酸環(huán)化酶、⑥組氨酸激酶連接的受體(與細(xì)菌的趨化性有關(guān))。酶偶聯(lián)型受體的共同點：①單次跨膜蛋白；但胰島素和胰島素樣的生長因子-1(IGF-I)受體有a和b兩種亞基，組成四聚體型受體。②接受配體后發(fā)生二聚化而激活，起動其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。本文檔共124頁；當(dāng)前第47頁；編輯于星期日\22點17分G蛋白G蛋白：即三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白(trimericGTP-bindingregulatoryprotein)位置：質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)。組成：αβγ三個亞基，βγ二聚體通過共價結(jié)合錨于膜上起穩(wěn)定α亞基的作用。G蛋白可分為三類：即Gs家族、Gi家族和Gq家族，這一分類是基于組成G蛋白的α亞單位的結(jié)構(gòu)與活性，對效應(yīng)蛋白起激活作用α亞單位為αs亞單位，由此亞單位構(gòu)成的G蛋白則為Gs蛋白；對效應(yīng)蛋白起抑制作用的α亞單位為αi亞單位，由此構(gòu)成的G蛋白則為Gi蛋白。對Gq家族的功能尚不完全清楚。作用：相當(dāng)于分子開關(guān)，α亞基結(jié)合GDP處于關(guān)閉狀態(tài)，結(jié)合GTP處于開啟狀態(tài)。α亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的GTP水解，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)，其GTP酶的活性能被GAP（GTPaseactivatingprotein）增強(qiáng)。G-蛋白活化與調(diào)節(jié)本文檔共124頁；當(dāng)前第48頁；編輯于星期日\22點17分G蛋白組成：αβγ三個亞基，βγ二聚體通過共價結(jié)合錨于膜上起穩(wěn)定α亞基的作用G蛋白的分子由三條分子鏈構(gòu)成：α鏈(茶色)、β鏈（藍(lán)色）和γ鏈（綠色）。紅色的部分是在α鏈/亞基表面的對信號傳遞起重要作用的部分。本文檔共124頁；當(dāng)前第49頁；編輯于星期日\22點17分G蛋白利用GTP作為自己的開關(guān)。在活躍的形式里，GTP最后的一個磷酸基和蛋白質(zhì)表面的凹陷結(jié)合，非常牢固。GTP以球體表示，而凹陷則著以紅色。當(dāng)GTP轉(zhuǎn)化成GDP，由于磷酸基團(tuán)脫落了，它無法再和這個凹陷結(jié)合。這樣就形成了一個松散結(jié)構(gòu)的不活躍三聚體本文檔共124頁；當(dāng)前第50頁；編輯于星期日\22點17分G蛋白偶聯(lián)受體(G-proteinlinkedreceptor)G蛋白偶聯(lián)型受體：7次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域識別信號分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，將胞外信號轉(zhuǎn)為胞內(nèi)信號。類型：①多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類激素和趨化因子的受體，②味覺、視覺和嗅覺感受器。本文檔共124頁；當(dāng)前第51頁；編輯于星期日\22點17分cAMP信號通路通過調(diào)節(jié)第二信使cAMP的濃度變化，將細(xì)胞外信號轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號。反應(yīng)鏈：激素→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→cAMP依賴的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄組分及其分析

Gs調(diào)節(jié)模型Gi調(diào)節(jié)模型細(xì)菌毒素對G蛋白的修飾作用

cAMP信號通路對基因轉(zhuǎn)錄的激活

cAMP信使體系的特性本文檔共124頁；當(dāng)前第52頁；編輯于星期日\22點17分組分及其分析①激活型激素受體(Rs)或抑制型激素受體(Ri)；Rs與Ri是由單條多肽鏈經(jīng)7次跨膜所組成。N末端在細(xì)胞外，C末端在細(xì)胞內(nèi)，跨膜的肽鏈?zhǔn)且粭lα-螺旋構(gòu)象。受體胞外區(qū)與配體結(jié)合，胞內(nèi)區(qū)與G蛋白結(jié)合。刺激型受體通過Gs刺激腺苷酸環(huán)化酶的活性，提高胞內(nèi)的cAMP的水平。②活化型調(diào)節(jié)蛋白(Gs)或抑制型調(diào)節(jié)蛋白(Gi)；G-proteinlinkedreceptor本文檔共124頁；當(dāng)前第53頁；編輯于星期日\22點17分③腺苷酸環(huán)化酶(Adenylylcyclase)：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。效應(yīng)酶本文檔共124頁；當(dāng)前第54頁；編輯于星期日\22點17分④蛋白激酶A(ProteinKinaseA，PKA)：由兩個催化亞基和兩個調(diào)節(jié)亞基組成。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基,激活蛋白激酶A的活性。本文檔共124頁；當(dāng)前第55頁；編輯于星期日\22點17分⑤環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶(cAMPphosphodiesterase,PDE)：降解cAMP生成5’-AMP，起終止信號的作用。

DegredationofcAMP本文檔共124頁；當(dāng)前第56頁；編輯于星期日\22點17分Gs調(diào)節(jié)模型

激素配體與Rs結(jié)合，導(dǎo)致Rs構(gòu)象改變，使激素-受體復(fù)合物與Gs結(jié)合，Gs的α亞基構(gòu)象改變，排斥GDP，結(jié)合GTP而活化，Gs蛋白解離出α亞基和βγ基復(fù)合物。

–α亞基活化腺苷酸環(huán)化酶，將ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。–βγ亞基復(fù)合物也可直接激活某些胞內(nèi)靶分子。本文檔共124頁；當(dāng)前第57頁；編輯于星期日\22點17分

Gs調(diào)節(jié)作用圖解

在靜止?fàn)顟B(tài)，細(xì)胞沒有受到激素的刺激，激素不和受體結(jié)合，Gs蛋白的αβ和γ亞基呈結(jié)合狀態(tài)，Ga與GDP結(jié)合，cAMPase沒有活性。腺苷酸環(huán)化酶cAMPase受體蛋白激素配體結(jié)合改變受體構(gòu)象，暴露出與Gs結(jié)合的位點通過擴(kuò)散，導(dǎo)致配體-受體復(fù)合物與Gs結(jié)合從而大大降低了Gs對GDP的親和性GDP解離，GTP取代與之結(jié)合，從而導(dǎo)致a亞基從Gs復(fù)合物上解離α亞基結(jié)合并活化cAMPase,產(chǎn)生cAMP，同時，配體與受體解離，受體恢復(fù)原來的構(gòu)象GTP水解導(dǎo)致a亞基脫離cAMPase并與βγ復(fù)合物結(jié)合形成Gs蛋白

因為Gsa-GTP具有GTP酶活性，水解GTP成GDP，導(dǎo)致Ga和腺苷酸環(huán)化酶互相分離，終止了腺苷酸環(huán)化酶的活化作用，a和β亞基重新組合，使細(xì)胞恢復(fù)到靜止態(tài)。Gsα-GTP與腺苷酸環(huán)化酶作用，使之活化，使ATP轉(zhuǎn)化成cAMP,β和γ亞基也能活化腺苷酸環(huán)化酶GDP從Ga釋放，GTP與Gs的a亞基結(jié)合，使Gs形成活化構(gòu)象，然后引起β和γ亞基與a亞基解離。

激素和Rs受體結(jié)合，導(dǎo)致受體構(gòu)象變化，Gs在Mg2+存在時與構(gòu)象改變的受體高親和地結(jié)合。本文檔共124頁；當(dāng)前第58頁；編輯于星期日\22點17分Gi調(diào)節(jié)模型①通過α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，直接抑制酶的活性；②通過βγ亞基復(fù)合物與游離Gs的α亞基結(jié)合，阻斷Gs的α亞基對腺苷酸環(huán)化酶的活化。?百日咳毒素抑制Gi的活性。本文檔共124頁；當(dāng)前第59頁；編輯于星期日\22點17分磷脂酰肌醇信號通路

“雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈：胞外信號分子→G-蛋白偶聯(lián)受體→G-蛋白→

→IP3→胞內(nèi)Ca2+濃度升高→Ca2+結(jié)合蛋白(CaM)→細(xì)胞反應(yīng)磷脂酶C(PLC)→→DG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交換使胞內(nèi)pH

反應(yīng)的終止

鈣調(diào)蛋白（calmodulin,CaM)本文檔共124頁；當(dāng)前第60頁；編輯于星期日\22點17分磷脂酰肌醇信號通路通過G蛋白偶聯(lián)的受體介導(dǎo)的另一條信號通路。

這一通路的首要效應(yīng)酶是磷脂酶C(PLC)，通過激活質(zhì)膜上的PLC，使二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)水解成三磷酸肌醇(IP3)和二?；视?DG)兩個第二信使。使胞外信號轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號。IP3動員細(xì)胞內(nèi)源鈣到細(xì)胞溶質(zhì)，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高；DG激活蛋白激酶C(PKC)，活化的PKC進(jìn)一步使底物蛋白磷酸化，并可活化Na+/H+交換引起細(xì)胞內(nèi)pH升高。該信號通路的最大特點是胞外信號被膜受體接受后，同時產(chǎn)生兩個胞內(nèi)信使，分別啟動兩個信號傳遞途徑即IP3-Ca2+和DG-PKC途徑，實現(xiàn)細(xì)胞對外界信號的應(yīng)答。該信號系統(tǒng)也成為雙信使系統(tǒng)。本文檔共124頁；當(dāng)前第61頁；編輯于星期日\22點17分激素與受體結(jié)合活化G蛋白，G蛋白活化磷脂酶C，磷脂酶C使4，5-二磷酸磷脂酰肌醇斷裂成1，4，5三磷酸肌醇（IP3）和二?；视?DG)，IP3通過細(xì)胞溶質(zhì)擴(kuò)散結(jié)合并打開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上Ca2+通道，引起Ca2+從鈣庫中釋放到細(xì)胞溶質(zhì)中，通過鈣調(diào)節(jié)蛋白引起細(xì)胞反應(yīng)，DG與Ca2+活化PKC，PKC磷酸化蛋白引起細(xì)胞反應(yīng)。胞外信號分子激活的磷脂酶C激活的蛋白激酶C

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)二?；视停―G)Ca2+本文檔共124頁；當(dāng)前第62頁；編輯于星期日\22點17分IP3是一種水溶性分子，其主要作用是將儲存在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的Ca2+轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中，使胞質(zhì)中游離Ca2+濃度提高。二?；视?DG)作為第二信使可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C(PKC)。PKC位于細(xì)胞質(zhì)，是鈣和磷脂酰絲氨酸依賴性酶，Ca2+濃度升高時，PKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DG活化，PKC使底物蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化。PKC具有廣泛的作用底物，參與眾多生理過程，既涉及許多細(xì)胞“短期生理效應(yīng)”如細(xì)胞分泌、肌肉收縮等，又涉及細(xì)胞增殖、分化等“長期生理效應(yīng)”。蛋白激酶（PKC）的活化可增強(qiáng)特殊基因的轉(zhuǎn)錄。?鈣調(diào)蛋白(calmodulin，CaM)可結(jié)合鈣離子將靶蛋白(如：CaM-Kinase)活化。本文檔共124頁；當(dāng)前第63頁；編輯于星期日\22點17分蛋白激酶（PKC）的活化可增強(qiáng)特殊基因的轉(zhuǎn)錄1）PKC激活MAP激酶，導(dǎo)致與DNA特異序列結(jié)合的基因調(diào)控蛋白（Eik-1）磷酸化和激活，進(jìn)而增強(qiáng)特殊基因的轉(zhuǎn)錄。2）PKC的活化，導(dǎo)致一種抑制蛋白的磷酸化，從而使細(xì)胞質(zhì)中基因調(diào)控蛋白(NF-κB)擺脫抑制狀態(tài)而釋放出來，進(jìn)入細(xì)胞核，刺激特殊基因的轉(zhuǎn)錄?；罨腜KC激活基因的兩條細(xì)胞內(nèi)途徑本文檔共124頁；當(dāng)前第64頁；編輯于星期日\22點17分磷脂酰肌醇代謝途徑肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）的合成來自于膜結(jié)合的磷脂酰肌醇（PI）本文檔共124頁；當(dāng)前第65頁；編輯于星期日\22點17分反應(yīng)的終止IP3信號的終止是通過去磷酸化形成IP2、或磷酸化為IP4。Ca2+被質(zhì)膜上的鈣泵和Na+-Ca2+交換器抽出細(xì)胞，或被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵抽回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。DG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DG-激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DG酯酶水解成單酯酰甘油。本文檔共124頁；當(dāng)前第66頁；編輯于星期日\22點17分其它G蛋白偶聯(lián)型受體

1．化學(xué)感受器中的G蛋白存在于嗅覺和味覺化學(xué)感受器中，類型繁多，不同細(xì)胞具有不同的受體，感受不同的氣味。氣味分子與G蛋白偶聯(lián)型受體結(jié)合，可激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，開啟cAMP門控陽離子通道(cAMP-gatedcationchannel)，引起鈉離子內(nèi)流，膜去極化，產(chǎn)生神經(jīng)沖動，最終形成嗅覺或味覺。本文檔共124頁；當(dāng)前第67頁；編輯于星期日\22點17分2．視覺感受器中的G蛋白黑暗條件下視桿細(xì)胞中cGMP濃度較高，cGMP門控鈉離子通道開放，鈉離子內(nèi)流，引起膜去極化，突觸持續(xù)向次級神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。視紫紅質(zhì)(rhodopsin,Rh)為7次跨膜蛋白，其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)換可表述為：

–光信號→Rh激活→G蛋白（transducinGt)活化→cGMP磷酸二酯酶（PDE）激活→胞內(nèi)cGMP減少→Na+離子通道關(guān)閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺反應(yīng)。胞內(nèi)cGMP水平下降的負(fù)效應(yīng)信號起傳遞光刺激的作用。本文檔共124頁；當(dāng)前第68頁；編輯于星期日\22點17分本文檔共124頁；當(dāng)前第69頁；編輯于星期日\22點17分一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路

受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs） 包括6個亞族

受體酪氨酸激酶的激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：配體→受體→受體二聚化→受體的自磷酸化→ 激活RTK→胞內(nèi)信號蛋白→啟動信號傳導(dǎo)

Ras蛋白(Rasprotein)RTK-Ras信號通路： 配體→RTK→adaptor←GEF→Ras→ Raf（MAPKKK）→MAPKK→MAPK→ 進(jìn)入細(xì)胞核→其它激酶或基因調(diào)控蛋白 （轉(zhuǎn)錄因子）的磷酸化修鈽。本文檔共124頁；當(dāng)前第70頁；編輯于星期日\22點17分Ras蛋白Ras蛋白(Rasprotein)Ras是大鼠肉瘤(ratsarcoma,Ras)的英文縮寫。Ras蛋白是原癌基因c-ras的表達(dá)產(chǎn)物，相對分子質(zhì)量為21kDa，系單體GTP結(jié)合蛋白，具有弱的GTP酶活性。其活性則是通過與GTP或GDP的結(jié)合進(jìn)行調(diào)節(jié)Ras蛋白的活性調(diào)節(jié)：由GEF和GAP調(diào)節(jié)其活性鳥苷交換因子

GTP酶激活蛋白

本文檔共124頁；當(dāng)前第71頁；編輯于星期日\22點17分細(xì)胞表面其它與酶偶聯(lián)的受體1、受體絲氨酸/蘇氨酸激酶2、受體酪氨酸磷酸酯酶3、受體鳥苷酸環(huán)化酶4、酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體（細(xì)胞因子受體）本文檔共124頁；當(dāng)前第72頁；編輯于星期日\22點17分受體絲氨酸/蘇氨酸激酶配體是轉(zhuǎn)化生長因子-βs(transforminggrowthfactor-βs，TGF-βs。)家族成員。包括TGF-β1~TGF-β5種成員。具有多方面的效應(yīng)，依細(xì)胞類型不同，可抑制細(xì)胞增殖、刺激胞外基質(zhì)合成、刺激骨骼的形成、通過趨化性吸引細(xì)胞和作為胚胎發(fā)育過程中的誘導(dǎo)信號等。本文檔共124頁；當(dāng)前第73頁；編輯于星期日\22點17分BMP（骨形態(tài)發(fā)生蛋白，bonemorphogeneticprotein）是TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子，transforminggrowthfactor-β）超家族中的重要成員。它通過調(diào)節(jié)一系列下游基因的活性，控制著諸如中胚層形成、神經(jīng)系統(tǒng)分化、牙齒和骨骼發(fā)育以及癌癥發(fā)生等許多重要的生物學(xué)過程。BMP信號的傳遞主要通過配體BMP與細(xì)胞膜上的絲氨酸/蘇氨酸激酶受體（BMPreceptor,BMPR）特異性結(jié)合，形成配體受體二元復(fù)合物。同時，Ⅱ型受體（BMPR2）能夠活化I型受體（BMPR1），并進(jìn)一步將信號傳遞給細(xì)胞內(nèi)的Smad分子。在BMP和TGF-β信號由細(xì)胞膜傳遞至細(xì)胞核的過程中，Smad蛋白起到了關(guān)鍵性的作用?；罨腎型受體（BMPR1）進(jìn)一步磷酸化Smad蛋白（Smad1、Smad5和Smad8），促使Smad分子從細(xì)胞膜受體上脫離下來，并在胞質(zhì)內(nèi)結(jié)合Smad4分子（commonSmad，Co-Smad）后進(jìn)入細(xì)胞核。在細(xì)胞核內(nèi)，Smad多元復(fù)合物在其它DNA結(jié)合蛋白的參與下作用于特異的靶基因，調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄

本文檔共124頁；當(dāng)前第74頁；編輯于星期日\22點17分2.受體酪氨酸磷酯酶受體酪氨酸磷酯酶（receptortyrosinephosphatases）為單次跨膜蛋白受體，受體胞內(nèi)區(qū)具有蛋白酪氨酸磷酯酶的活性，胞外配體與受體結(jié)合激發(fā)該酶活性，可以使特異的胞內(nèi)信號蛋白的磷酸酪氨酸殘基去磷酸化，其作用是控制磷酸酪氨酸殘基的壽命，使靜止細(xì)胞具有較低的磷酸酪氨酸殘基的水平。它的作用不是簡單的與RTK相反，可能與酪氨酸激酶一起協(xié)同工作，如參與細(xì)胞周期調(diào)控。白細(xì)胞表面的CD45屬這類受體，對具體配體的尚不了解。和酪氨酸激酶一樣存在胞質(zhì)酪氨酸磷酯酶。本文檔共124頁；當(dāng)前第75頁；編輯于星期日\22點17分3.受體鳥苷酸環(huán)化酶受體鳥苷酸環(huán)化酶（receptorguanylatecyclase）是單次跨膜蛋白受體，胞外段是配體結(jié)合部位，胞內(nèi)段為鳥苷酸環(huán)化酶催化結(jié)構(gòu)域。受體的配體心房排鈉肽（atrialnatriureticpeptides，ANPs）和腦排鈉肽（brainnatriureticpeptides，BNPs）。當(dāng)血壓升高時，心房肌細(xì)胞分泌ANP，促進(jìn)腎細(xì)胞排水、排鈉，同時導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞松弛，結(jié)果使血壓下降。信號途徑為：配體→受體鳥苷酸環(huán)化酶→cGMP→依賴cGMP的蛋白激酶G(PKG)→靶蛋白的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化而活化。本文檔共124頁；當(dāng)前第76頁；編輯于星期日\22點17分細(xì)胞內(nèi)有兩種形式的鳥苷酸環(huán)化酶(guanylatecyclase,GC):與細(xì)胞膜結(jié)合的膜結(jié)合型GC和胞漿可溶型GC。作為酶聯(lián)受體信號途徑的主要是膜結(jié)合型GC(membrane-boundformofguanylatecyclase,mGC)。mGC是一種跨膜蛋白,氨基末端在膜外側(cè),是激素配體結(jié)合區(qū);膜內(nèi)側(cè)約為多肽鏈的1/2，含有一個類蛋白激酶區(qū)以及羧基末端的催化區(qū)域與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的兩種鳥苷酸環(huán)化酶

本文檔共124頁；當(dāng)前第77頁；編輯于星期日\22點17分4.細(xì)胞因子受體超家族包括各類細(xì)胞因子（如干擾素）的受體，在造血細(xì)胞和免疫細(xì)胞通訊上起作用。受體本身不具有酶活性，但可連接胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶(如JAK)，信號途徑為JAK－STAT或RAS途徑。JAK(januskinase)屬非受體酪氨酸激酶家族。JAK的底物為STAT，即信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT)。本文檔共124頁；當(dāng)前第78頁；編輯于星期日\22點17分JAK/STATPathway:配體與受體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化；二聚化受體激活JAK；JAK將STAT磷酸化；STAT形成二聚體，暴露出入核信號；STAT進(jìn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。本文檔共124頁；當(dāng)前第79頁；編輯于星期日\22點17分細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)●整聯(lián)蛋白●細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間形成的粘著斑具有兩方面的功能：（1）機(jī)械結(jié)構(gòu)功能：粘著斑的裝配受信號的控制，通過肌動蛋白纖維和多種肌動蛋白的結(jié)合蛋白而完成；(2)信號傳遞功能：通過酪氨酸激酶Src和粘著斑激酶（focaladhesionkinase，F(xiàn)AK）而實現(xiàn)?！駥?dǎo)致粘著斑裝配的信號通路●通過粘著斑由整合蛋白介導(dǎo)的信號傳遞通路：由細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號通路由細(xì)胞表面到細(xì)胞質(zhì)核糖體的信號通路本文檔共124頁；當(dāng)前第80頁；編輯于星期日\22點17分由細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號通路整聯(lián)蛋白與胞外配體結(jié)合→整聯(lián)蛋白簇集和粘著斑處質(zhì)膜下酪氨酸激酶Src活化→粘著斑激酶（FAK）的酪氨酸殘基磷酸化→然后結(jié)合接頭蛋白（Grb2）和胞內(nèi)鳥苷酸釋放蛋白（Sos)→活化的Grb2-Sos復(fù)合物→引起Ras蛋白GTP-GDT交換而活化→Ras–GTP通過MAPK級聯(lián)反應(yīng)→激活涉及細(xì)胞生長與增殖相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。本文檔共124頁；當(dāng)前第81頁；編輯于星期日\22點17分整聯(lián)蛋白整聯(lián)蛋白（integrin）是細(xì)胞表面的跨膜蛋白，由α和β兩個亞基組成的異二聚體，其胞外段具有多種胞外基質(zhì)組分的結(jié)合位點，包括纖連蛋白、膠原和蛋白聚糖。因此，整聯(lián)蛋白不僅介導(dǎo)細(xì)胞附著到胞外基質(zhì)上，更重要的是提供了一種細(xì)胞外環(huán)境調(diào)控細(xì)胞內(nèi)活性的渠道。本文檔共124頁；當(dāng)前第82頁；編輯于星期日\22點17分第五節(jié)信號的整合與控制●細(xì)胞對信號的整合

細(xì)胞信號傳遞的基本特征：多通路、多途徑、多層次和高度復(fù)雜的可控過程。

細(xì)胞信號傳遞各途徑的相互關(guān)系可分為三大類:信號收斂（convergence）、信號發(fā)散（divergence）和交叉對話（crosstalking）。構(gòu)成一個復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)（signalnetworksystem）?！窦?xì)胞對信號的控制

本文檔共124頁；當(dāng)前第83頁；編輯于星期日\22點17分細(xì)胞對信號的控制細(xì)胞解除和終止信號的重要方式是在信號濃度過高或細(xì)胞長時間暴露在一種信號刺激的情況下，細(xì)胞自身以不同的機(jī)制使受體脫敏。通過G蛋白偶聯(lián)的受體激酶（GRKs）使受體胞質(zhì)域特定氨基酸殘基磷酸化是G蛋白偶聯(lián)受體脫敏的重要方式。此外，G蛋白偶聯(lián)受體的脫敏也依賴于PKA，PKC和CaMK2對受體的磷酸化。靶細(xì)胞對信號分子脫敏的5種方式G蛋白偶聯(lián)受體在G蛋白偶聯(lián)受體激酶（GRKs）作用下發(fā)生磷酸化而脫敏靶細(xì)胞對信號分子脫敏的5種方式本文檔共124頁；當(dāng)前第84頁；編輯于星期日\22點17分細(xì)胞無時無刻不處在復(fù)雜環(huán)境的“信息轟炸”之下，這些信號分別或協(xié)同啟動細(xì)胞各種信號傳遞途徑，最終作出合理的應(yīng)答反應(yīng)。因此，細(xì)胞各種不同的信號通路決不可能是彼此獨立的。細(xì)胞信號的傳遞最重要的特征之一是構(gòu)成一個復(fù)雜的信號網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)（signalnetworksystem）。本文檔共124頁；當(dāng)前第85頁；編輯于星期日\22點17分信號途徑間交叉對話是指不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑間的相互影響,即通常所說的“相互作用”(interaction)。如：在某些細(xì)胞中，G蛋白偶聯(lián)系統(tǒng)的受體在腎上腺素等細(xì)胞外信使的作用下，產(chǎn)生第二信使cAMP，cAMP激活PKA，然后通過PKA抑制Raf，從而阻斷了從Ras到Raf的信號傳導(dǎo)。PKA系統(tǒng)與受體酪氨酸激酶系統(tǒng)間的相互干擾.本文檔共124頁；當(dāng)前第86頁；編輯于星期日\22點17分信號發(fā)散信號發(fā)散是指同一種信號與受體作用后在細(xì)胞內(nèi)分成幾個不同的信號途徑進(jìn)行傳遞,最典型的是受體酪氨酸激酶的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。來自于EGF受體的信號能夠分成幾個不同的途徑進(jìn)行傳遞本文檔共124頁；當(dāng)前第87頁；編輯于星期日\22點17分信號收斂信號傳導(dǎo)途徑的收斂是指不同的信號分子分別作用于不同的受體，但是最后的效應(yīng)物是相同的。圖中所示是將來自G蛋白偶聯(lián)受體、整聯(lián)蛋白、受體酪氨酸激酶的信號通過Grb2-Sos匯集到Ras，然后沿著MAP激酶級聯(lián)系統(tǒng)進(jìn)行傳遞。其結(jié)果,將不同受體結(jié)合的信號匯集起來,引起靶細(xì)胞中一套相同的促進(jìn)細(xì)胞分裂的基因轉(zhuǎn)錄和翻譯。本文檔共124頁；當(dāng)前第88頁；編輯于星期日\22點17分化學(xué)通訊化學(xué)通訊是間接的細(xì)胞通訊,指細(xì)胞分泌一些化學(xué)物質(zhì)（如激素）至細(xì)胞外，作為信號分子作用于靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)其功能。本文檔共124頁；當(dāng)前第89頁；編輯于星期日\22點17分根據(jù)化學(xué)信號分子可以作用的距離范圍，可分為以下4類：1.

內(nèi)分泌（endocrine）：內(nèi)分泌細(xì)胞分泌的激素隨血液循環(huán)輸至全身，作用于靶細(xì)胞。其特點是：①低濃度，僅為10-8-10-12M；②全身性，隨血液流經(jīng)全身，但只能與特定的受體結(jié)合而發(fā)揮作用；③長時效，激素產(chǎn)生后經(jīng)過漫長的運送過程才起作用，而且血流中微量的激素就足以維持長久的作用。2.

旁分泌（paracrine）：細(xì)胞分泌的信號分子通過擴(kuò)散作用于鄰近的細(xì)胞。包括：①各類細(xì)胞因子；②氣體信號分子（如：NO）3.

突觸信號發(fā)放：神經(jīng)遞質(zhì)（如乙酰膽堿）由突觸前膜釋放，經(jīng)突觸間隙擴(kuò)散到突觸后膜，作用于特定的靶細(xì)胞。4.

自分泌（autocrine）：與上述三類不同的是，信號發(fā)放細(xì)胞和靶細(xì)胞為同類或同一細(xì)胞，常見于癌變細(xì)胞。如：大腸癌細(xì)胞可自分泌產(chǎn)生胃泌素，介導(dǎo)調(diào)節(jié)c-myc、c-fos和rasp21等癌基因表達(dá)，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。本文檔共124頁；當(dāng)前第90頁；編輯于星期日\22點17分B.Theformsofcellcommunication

-----Differenttypesofchemical

signalscanbereceivedbycells1.A,b,c:chemicalsignalsdependentcellcommunication,includingchemicalsynapse;2.D:contact-dependentcellcommunication;3.ChemicalandelectroniccouplingbyGapjunction.內(nèi)分泌旁分泌突觸信號發(fā)放自分泌本文檔共124頁；當(dāng)前第91頁；編輯于星期日\22點17分本文檔共124頁；當(dāng)前第92頁；編輯于星期日\22點17分通過間隙連接直接聯(lián)系本文檔共124頁；當(dāng)前第93頁；編輯于星期日\22點17分本文檔共124頁；當(dāng)前第94頁；編輯于星期日\22點17分本文檔共124頁；當(dāng)前第95頁；編輯于星期日\22點17分Receptorsincludetwoclasses:glycoproteinsTheotheriscell-surfacereceptors:Therearethreemainfamilies.Oneisthereceptorswithincells:steroidhormonesand本文檔共124頁；當(dāng)前第96頁；編輯于星期日\22點17分本文檔共124頁；當(dāng)前第97頁；編輯于星期日\22點17分（A）細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型;（B）幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員

本文檔共124頁；當(dāng)前第98頁；編輯于星期日\22點17分本文檔共124頁；當(dāng)前第99頁；編輯于星期日\22點17分乙酰膽堿本文檔共124頁；當(dāng)前第100頁；編輯于星期日\22點17分GuanylatecyclaseNO和cGMP的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑本文檔共124頁；當(dāng)前第101頁；編輯于星期日\22點17分RobertF.FurchgottLouisJ.IgnarroFeridMurad本文檔共124頁；當(dāng)前第102頁；編輯于星期日\22點17分離子通道偶聯(lián)受體與信號傳導(dǎo)①動作電位到達(dá)突觸末端,引起暫時性的去極化;②去極化作用打開了電位門控鈣離子通道,導(dǎo)致鈣離子進(jìn)入突觸球;③Ca2+濃度提高誘導(dǎo)分離的含神經(jīng)遞質(zhì)分泌泡的分泌,釋放神經(jīng)遞質(zhì);④Ca2+引起儲存小泡分泌釋放神經(jīng)遞質(zhì);⑤分泌的神經(jīng)遞質(zhì)分子經(jīng)擴(kuò)散到達(dá)突觸后細(xì)胞的表面受體;⑥神經(jīng)遞質(zhì)與受體的結(jié)合,改變受體的性質(zhì);⑦離子通道開放,離子得以進(jìn)入突觸后細(xì)胞;⑧突觸后細(xì)胞中產(chǎn)生動作電位。本文檔共124頁；當(dāng)前第103頁；編輯于星期日\22點17分3.SignaltransductionmediatedbythereceptorsonthecellsurfaceA.MediatedbytheIon-LinkedReceptorswhichconvertchemicalsignalsintoelectricalones4or6-helixtransmembranereceptor本文檔共124頁；當(dāng)前第104頁；編輯于星期日\22點17分本文檔共124頁；當(dāng)前第105頁；編輯于星期日\22點17分本文檔共124頁；當(dāng)前第106頁；編輯于星期日\22點17分本文檔共124頁；當(dāng)前第107頁；編輯于星期日\22點17分本文檔共124頁；當(dāng)前第108頁；編輯于星期日\22點17分本文檔共124頁；當(dāng)前第109頁；編輯于星期