葉曉光梗阻性黃疸圍手術(shù)期的護肝治療

葉曉光梗阻性黃疸圍手術(shù)期的護肝治療2020/11/32肝細胞性膽汁淤積

敗血癥、毒血癥所致膽汁淤積病毒性肝炎膽汁淤積酒精或非酒精性脂肪性肝炎藥物或胃腸外營養(yǎng)所致膽汁淤積遺傳性疾病如BRIC、PFIC、ABCB4缺乏妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）、紅細胞生成性原卟啉癥惡性浸潤性疾?。喝缭煅到y(tǒng)疾?。ɑ羝娼鸩。⑥D(zhuǎn)移癌良性浸潤性疾?。喝绲矸蹣幼冃浴⑷庋磕[性肝炎和肉芽腫病管壁發(fā)育異常：如先天性肝纖維化血管性疾病如布加綜合癥、靜脈閉塞性疾病肝硬化（各種原因）

2020/11/33

膽汁淤積的病因BortoliniM,etal.DrugInvest,1992;4(Suppl4):S83-89.PBC:原發(fā)性膽汁性肝硬化；PSC:原發(fā)性硬化性膽管炎CPH:慢性遷延性肝炎；CAH:慢性活動性肝炎一項歐洲的多中心研究、對2520例新診斷的慢性肝病病人的肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生率分析2020/11/34膽管細胞性膽汁淤積

PBC、PSC及合并AIH重疊綜合癥IgG4相關(guān)性膽管炎特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥管壁發(fā)育異常：膽汁性錯構(gòu)瘤，卡羅利綜合征囊性纖維化藥物性膽管病移植物抗宿主病繼發(fā)性硬化性膽管炎:各種膽石病、缺血性膽管?。ㄟz傳性出血性毛細血管擴張癥，結(jié)節(jié)性多動脈炎和其他類型的脈管炎），與AIDS和其他類型的免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等2020/11/35肝外膽汁淤積膽系疾病膽總管結(jié)石先天性肝外膽管閉鎖膽總管/Oddi括約肌狹窄膽管寄生蟲膽總管囊腫腫瘤性疾?。懣偣馨?、肝細胞癌侵及膽管、壺腹部癌、膽總管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫）胰腺疾病（胰腺癌、胰腺囊腫、慢性胰腺炎）2020/11/36

膽汁淤積對慢性肝病預(yù)后的影響膽汁淤積（病毒、酒精、藥物、免疫）有毒物質(zhì)在肝臟潴留肝細胞和膽管膜和細胞超微結(jié)構(gòu)改變細胞代謝受損細胞變性、壞死肝功能受損肝纖維化肝細胞再生Tracyetal1991;Calmusetal1992;Schaffneretal.1992肝硬化2020/11/37膽道梗阻導(dǎo)致肝損傷的機制張愛龍，薛新波.梗阻性黃疸時對肝損害的機制研究現(xiàn)狀.臨床外科學(xué)雜志.2003.11：72~742020/11/38肝損傷機理-炎癥反應(yīng)貫穿各個環(huán)節(jié)2020/11/39梗阻后肝細胞損傷多伴有炎癥反應(yīng)犬梗阻性膽管損傷后肝臟功能和膽管局部病理學(xué)改變的研究梗阻后炎癥因子明顯升高犬梗阻性膽管損傷2020/11/310膽汁淤積的臨床和生化表現(xiàn)膽汁成分淤積表現(xiàn)堿性磷酸酶升高谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高高膽紅素血癥高結(jié)合膽紅素血癥高膽固醇血癥及黃色瘤形成血清膽汁酸鹽升高肝外表現(xiàn)瘙癢疲倦脂肪吸收不良所致脂肪瀉脂溶性維生素吸收不良膽固醇吸收不良骨質(zhì)疏松2020/11/311病史、體檢肝功能試驗ALP和GGT↑B超、CT膽管擴張膽管不擴張肝外膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積CT/ERCP/MRCPAMA/ANA梗阻手術(shù)、內(nèi)鏡、經(jīng)皮介入無梗阻肝活檢膽汁淤積診斷步驟EASLClinicalPracticeGuidelines:Managementofcholestaticliverdiseases,JHepatol2009;51:237-267陸倫根，曾民德。膽汁淤積性肝病。人民衛(wèi)生出版社2008年2020/11/312梗阻性黃疸的治療長時間黃疸肝功能損害營養(yǎng)不良維生素K吸收障礙

解除梗阻、迅速退黃、快速恢復(fù)肝功能及早解除梗阻是基本治療措施非手術(shù)或手術(shù)治療在減黃手術(shù)后和膽道引流圍手術(shù)期解除梗阻的同時合并使用保肝藥物是必須的，●有利于患者恢復(fù)肝功能●減少并發(fā)癥的發(fā)生●對惡性梗阻性黃疸，有利于提高患者生存質(zhì)量合理選用藥物治療★提升術(shù)前肝功能★減輕術(shù)中炎癥反應(yīng)及缺血再灌注損傷★防治術(shù)后肝功能減低補充維生素K

保肝營養(yǎng)支持2020/11/313？選擇手術(shù)治療時需要充分考慮利弊手術(shù)能否解決目前存在問題肝功能是否能夠耐受手術(shù)2020/11/314梗阻的性質(zhì)、梗阻的時間、肝功能的級別

與膽道梗阻手術(shù)后并發(fā)癥密切相關(guān)Ｐ＜0.05Ｐ＜0.05Ｐ＜0.05劉學(xué)勇張紅欣等梗阻性黃疸手術(shù)危險因素分析中國廠礦醫(yī)學(xué)2008年4月第21卷第2期2020/11/315術(shù)前黃疸越深術(shù)后并發(fā)癥越高312例阻黃患者，按血清膽紅素水平分為四組，觀察不同組的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率金光華等。梗阻性黃疸術(shù)前血清膽紅素水平與術(shù)后并發(fā)癥關(guān)系的探討《中國實驗診斷學(xué)》2006；20（8）：762-764P＜0.01P＜0.01P＜0.01P＜0.01P＜0.01≤171μmol/L＞171μmol/L＜200μmol/L＞

200μmol/L＜

342μmol/L≥342μmol/

2020/11/3162020/11/3172020/11/318大綱膽汁淤積相關(guān)知識臨床常用的護肝藥物作用機理異甘草酸鎂作用特點及臨床證據(jù)2020/11/319保肝護肝立足點的變化上世紀50－60年代“三高一低”原則高糖高蛋白高維生素低脂肪上世紀80年代后清除自由基促進肝酶及能量產(chǎn)生保護細胞膜的完整性維持細胞膜的流動性2020/11/320抗炎、抗氧化保護肝細胞膜和細胞器清除氧自由基抗脂質(zhì)過氧化阻止和清除脂肪在肝臟浸潤直接或間接抗纖維化作用等作用

“護肝藥”可能有助于減輕肝臟損害，縮短病理過程，改善生化指標。2020/11/321肝細胞損傷的藥物干預(yù)谷光甘肽（GSH）硫普羅寧多烯磷脂酰膽堿S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe）甘草酸制劑

N-乙酰半胱氨酸水飛薊素（Silymarin）苦參堿類生物堿保肝中成藥2020/11/322幾個保肝藥物的作用靶點NADPHIINOROS啟動Caspase（8）LOX前列腺素白三烯血栓素溶血磷脂LPC脂質(zhì)神經(jīng)酰胺NF-kBTNFα/Fas正反饋SOD甘草酸制劑多烯磷脂酰膽堿谷胱甘肽2020/11/323緩解炎癥藥物：激素：目前不主張使用激素，適用于慢肝伴明顯自身免疫表現(xiàn)者，淤膽型肝炎甘草酸：包括：甘草甜素、復(fù)方甘草酸苷（美能）、甘草酸二銨（甘利欣）、強力寧、天晴甘平、天晴甘美有激素樣的結(jié)構(gòu)，可阻礙固醇類滅活，發(fā)揮類固醇樣作用2020/11/324抗氧化、解毒藥物：還原型谷胱甘肽、硫普羅寧：都含有巰基，有清除自由基、保護肝細胞膜、解除外源性有毒物質(zhì)的毒性等作用葡醛內(nèi)酯：肝泰樂乙酰半胱氨酸：為乙酰氨基酚過量中毒的針對性解藥2020/11/325降酶藥物：聯(lián)苯雙酯：對ALT有較好的降酶效果，80%病人服藥后可于1月內(nèi)降至正常；但停藥后易反跳，常需待ALT正常3~5月后才漸減藥

五酯片：有較好的降酶效果，停藥后易反跳2020/11/326細胞膜保護劑：多烯磷脂酰膽堿易善復(fù)、易必生細胞膜成分，能促進肝細胞膜的再生修復(fù)，防止肝細胞壞死，促使肝臟的脂肪代謝、蛋白質(zhì)合成及解毒功能恢復(fù)正常常用于脂肪肝，藥物或酒精引起的肝損害

2020/11/327退黃藥物（1）：熊去氧膽酸：為淤膽型肝炎首選，通過生理或理化作用減輕膽鹽毒性：①抑制腸道吸收有毒內(nèi)源性膽鹽；②抑制有毒內(nèi)源性膽鹽進一步分泌膽汁；③改變細胞代謝的關(guān)鍵途徑，減少膽鹽的毒性作用；④利膽作用；⑤穩(wěn)定肝細胞膜

腺苷蛋氨酸（思美泰）：有顯著的促膽汁排泄功能，利膽降黃效果較好，適用于伴有黃疸的各種肝損害門冬氨酸鉀鎂：參與肝臟的三羧酸循環(huán)和鳥苷酸循環(huán)，兼有降血氨作用2020/11/328退黃藥物（2）：中成藥制劑：丹參注射液：可擴張血管、改善肝內(nèi)微循環(huán)，促進壞死肝細胞的修復(fù)和再生，抑制肝臟纖維組織增生，抗纖維化作用；對本品過敏者禁用苦參堿：兼有解毒、降酶、抑制乙肝病毒復(fù)制的作用茵梔黃注射液、茵梔黃顆粒2020/11/329改善肝臟微循環(huán)，促膽汁分泌：可選用：低分子右旋糖苷250~500ml、654-210~20mg、肝素1250~2500u，靜滴中成藥制劑：丹參注射液、丹參五味子片以上藥物用于凝血酶原時間不長病人，尤適用于伴有肝內(nèi)淤膽患者，注意此類藥物會使PT延長

前列地爾（凱時）：擴張肝臟血管，10～20ugqd，靜滴；肝癌或懷疑肝癌者慎用2020/11/330改善肝細胞代謝：口服蔗糖、果糖、注射葡萄糖、ATP、輔酶A、肌苷、維生素B1、B12、葉酸促進肝細胞再生：促肝細胞生長因子胰高糖素-胰島素（G-I）療法：易發(fā)生低血糖，現(xiàn)已較少使用抗纖維化：安絡(luò)化纖丸、復(fù)方鱉甲軟肝片、肝復(fù)樂（含黨參、柴胡、黃芪等）、丹參口服制劑

2020/11/331改善代謝抗過敏促膽汁分泌抗纖維化解毒改善循環(huán)膜保護劑眾多護肝藥物？如何選擇？

免疫調(diào)節(jié)退黃2020/11/332藥物選擇時的注意點體內(nèi)外作用的不一致性不宜過于強調(diào)某一藥物的療效高價者未必高效、新藥未必優(yōu)于老藥個體化原則及不同病程階段的選擇合理聯(lián)合用藥2020/11/333按循征醫(yī)學(xué)的原則正確評估肝炎治療藥物病例差異：年齡、性別、病程、臨床類型、免疫狀態(tài)、病情活動性等檢測差異：試劑生產(chǎn)廠家、批號，檢測方法、操作技術(shù)等治療差異：藥物產(chǎn)地、品種、采集時間、藥用部位、制劑加工、貯藏等統(tǒng)計差異：缺少隨機雙盲對照的多中心研究，或樣本太小，或缺乏隨訪2020/11/334大綱膽汁淤積相關(guān)知識臨床常用的保肝藥物作用機理異甘草酸鎂作用特點及臨床證據(jù)2020/11/335甘草酸制劑從甘草中提取的有效單體，有18-a，18-β兩種單體，現(xiàn)代研究表明，18-a具有比18-β更好的抗炎保肝作用，且安全性更好；作用機理：通過抑制磷脂酶A2活化，減少細胞因子形成，抑制過氧化物歧化酶活性，減少自由基產(chǎn)生，多環(huán)節(jié)，多靶點減輕肝臟炎癥反應(yīng)，恢復(fù)肝細胞功能；代表藥物：美能、甘利欣、天晴甘平、天晴甘美2020/11/336甘草酸制劑的研發(fā)歷程2020/11/337第二代以β體為主的復(fù)方甘草酸苷30%第三代以α體為主的甘利欣<60%第四代純α制劑天晴甘美>99.9%天晴甘美，最新一代甘草酸38第一代甘草酸粗混合物成分不能確定β體含量α體含量2020/11/338手性藥物--天晴甘美（異甘草酸鎂）產(chǎn)品標識的釋義天晴甘美的中文的圖形效果為四字相連，代表正大天晴在甘草酸藥物研究領(lǐng)域的不斷進取。甘草葉它反映了天晴甘美是來源于天然藥物經(jīng)過提純和轉(zhuǎn)化等步驟而形成的化學(xué)單體藥物的特色天晴甘美的英文“Cameo”與甘美的漢語拼音是諧音，其中文釋義為經(jīng)過雕琢的寶石，意寓天晴甘美是藥物研發(fā)中的一顆經(jīng)過雕琢的璀璨寶石，身價不凡。橙黃色代表天晴甘美在甘草酸藥物研究領(lǐng)域的里程碑式的輝煌。異甘草酸鎂是一種肝細胞保護劑，具有抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用。2020/11/339Ref：研究天晴甘美與β體甘草酸在小鼠體內(nèi)分布的研究胡琴等南京醫(yī)科大學(xué)藥理系20睪丸0406080肺腦心肝胰脾胃小腸腎肌肉皮膚脂肪%天晴甘美β體甘草酸天晴甘美具有更高的肝臟靶向性2020/11/340天晴甘美雙重抑制磷脂酶A2異甘草酸鎂鎂離子甘草酸41天晴甘美抗炎保肝具有雙向機制2020/11/341天晴甘美雙重抑制磷脂酶A2異甘草酸鎂鎂離子甘草酸42天晴甘美抗炎保肝具有雙向機制2020/11/342Meta分析結(jié)果為RR=1.378；95%可信區(qū)間為(1.243～1.529)，P<0.01秦剛，施光峰等，中華傳染病雜志2005年10月第23卷第5期

甘草酸護肝作用確切體甘草酸單銨出現(xiàn)偽醛固酮癥兩項研究顯示體甘草酸單銨組少數(shù)病例出現(xiàn)一過性高血壓、水腫等不良反應(yīng)。432020/11/343甘草酸的副作用來源

甘草酸能抑制腎臟11-羥基類固醇脫氫酶（11β-OHSD），使腎臟皮質(zhì)醇生物轉(zhuǎn)變率明顯降低，從而阻止皮質(zhì)醇（Cortisol）轉(zhuǎn)化為可的松（Cortisone）。從而使尿“可的松/皮質(zhì)醇”比值明顯下降。

由于抑制11β-OHSD,腎皮質(zhì)醇水平增加，引起鹽皮質(zhì)激素過量的綜合癥，顯示水鈉潴留、高血壓、低血鉀癥及尿鉀排泄。442020/11/344天晴甘美讓甘草酸作用更“甘純”天晴甘美對腎臟11-羥基類固醇脫氫酶的抑制作用明顯低于β體甘草酸(P<0.05)45俞進等，中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)；2003，32020/11/345茅益民、曾民德等，中華肝臟病雜志；2009，17（11）天晴甘美讓甘草酸作用更“甘純”天晴甘美的不良反應(yīng)發(fā)生率低于復(fù)方甘草酸酐組。不良反應(yīng)表現(xiàn)心悸、頭暈、皮疹，均為輕度，不影響治療。4665%2020/11/346異甘草酸鎂注射液（治療急性藥物性肝損傷）

III期臨床研究總結(jié)

研究負責(zé)單位:上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院研究參加單位:上海市第六人民醫(yī)院北京胸科醫(yī)院浙江省腫瘤醫(yī)院中國人民解放軍第八五醫(yī)院上海市肺科醫(yī)院南京市胸科醫(yī)院浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院山東省胸科醫(yī)院河北省胸科醫(yī)院

天津市海河醫(yī)院鄭州市第六人民醫(yī)院2020/11/347

研究設(shè)計采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照設(shè)計。合格受試者按3：1比例隨機分入試驗組和對照組，分別接受試驗藥異甘草酸鎂注射液和對照藥硫普羅寧注射液治療。根據(jù)II期研究結(jié)果，療程為2周。2020/11/348療效指標：總有效率＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100％主要療效指標（治療終點時的綜合療效）顯效：治療前異常的肝功能指標（ALT、AST、TBIL、AKP）全部復(fù)常；有效：治療前異常的肝功能指標雖的未全部復(fù)常，但至少有兩個指標較基線下降≥50%；治療前僅一項肝功能指標異常者，如治療后該指標較基線下降≥50%，也判為有效；無效：無明顯變化或改善未達到以上顯效和有效標準者。次要療效指標

對治療前異常（≥2ULN）的單項肝功能指標（ALT、AST、TBIL、AKP）分別計算復(fù)常率和單項指標的療效。顯效：治療后肝功能指標復(fù)常；有效：治療后肝功能指標較基線下降≥50%，但未恢復(fù)正常；無效：無明顯變化或改善未達到以上顯效和有效標準者。2020/11/349入組研究方案腫瘤33例，實驗者組25例，對照8例。2020/11/350病例入組情況分析（n=473，實驗組=355，對照組118，脫落35)項目試驗組（N＝355）對照組（N＝118）組間比較統(tǒng)計量P值可疑藥物分類抗結(jié)核類301（84.79%）96（81.36%）0.3872抗生素類29（8.17%）11（9.32%）0.7040腫瘤藥25（7.04%）8（6.78%）1.0000鎮(zhèn)痛和非甾體類抗炎藥4（1.13%）1（0.85%）1.0000免疫抑制劑1（0.28%）0（0.00%）1.0000中草藥與生物堿6（1.69%）6（5.08%）0.0821其他類1（0.28%）1（0.85%）0.4371偶爾再次用藥出現(xiàn)肝損否344（96.90%）115（97.46%）1.0000是11（3.10%）3（2.54%）用藥開始至肝損出現(xiàn)時間（天）37.10±56.3336.79±69.101.36800.1713計數(shù)資料的組間比較用確切概率計算；P值為確切概率用藥開始至肝損出現(xiàn)時間的組間比較用Wilcoxon秩和檢驗，統(tǒng)計量為Z。2020/11/351天晴甘美護肝綜合療效優(yōu)于硫普羅寧甘美組總有效率76%，對照組49%，P<0.0001FAS：

治療終點時，試驗組顯效、有效和無效的百分比分別為54.73%、21.49%和23.78%；對照組分別為24.35%、24.35%和51.30%。兩組療效之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組優(yōu)于對照組（P＜0.0001）。

治療終點時試驗組和對照組的總有效率分別為76.22%和48.70%。兩組總有效率之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.0001）。

非劣效性檢驗結(jié)果顯示：試驗組非劣效于對照組。主要指標2020/11/352ALT、AST下降中位數(shù)比較IU/L治療前后對比兩組ALT、AST（IU/L)中位數(shù)均有下降，甘美組顯著高于硫普羅寧組，兩組間對照（P<0.0001）。（PPS的統(tǒng)計結(jié)果和FAS相似）FAS（ALT）

試驗組ALT中位數(shù)從治療前140.6(IU/L)下降到治療終點時的42.0(IU/L)，下降中位數(shù)為89.0(IU/L)。

對照組從治療前的142.0(IU/L)下降到治療終點時的79.0(IU/L)，下降中位數(shù)為54.0(IU/L)。FAS（AST）

試驗組AST的中位數(shù)從治療前的100.0(IU/L)下降到治療終點時的26.0(IU/L)，下降中位數(shù)為69.0(IU/L)。

對照組從治療前的108.1(IU/L)下降到治療終點時的40.0(IU/L)，下降中位數(shù)為45.0(IU/L)。主要指標2020/11/353ALT、AST復(fù)常率甘美組顯著高于硫普羅寧組（P<0.0001）ALT治療后復(fù)常率情況比較：

治療終點時試驗組的ALT復(fù)常率為54.63%（171/313），對照組為23.00%（23/100）。兩組ALT復(fù)常率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組高于對照組（P＜0.0001）。AST治療后復(fù)常率情況比較：

治療終點時試驗組的AST復(fù)常率為73.16%（169/231），對照組為41.46%（34/82）。兩組AST復(fù)常率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，試驗組高于對照組（P＜0.0001）。次要指標2020/11/354ALT、AST單項有效率實驗組顯著高于對照組（P<0.0001）兩組ALT單項療效比較：

治療終點時，試驗組顯效、有效和無效的百分比分別為54.63%、21.73%和23.64%；對照組分別為23.00%、25.00%和52.00%。兩組間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.0001）；

兩組的總有效率分別為76.36%和48.00%（P＜0.0001）。兩組AST單項療效比較：

治療終點時，試驗組顯效、有效和無效的百分比分別為73.16%、14.72%和12.12%；對照組分別為41.46%、24.39%和34.15%差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.0001）；兩的總有效率分別為87.88%和65.85%（P＜0.0001）。次要指標2020/11/355天晴甘美安全性高于硫普羅寧

天晴甘美和硫普羅寧不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.95%、7.63%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異（P=1.0000）。

不良反應(yīng)中的全身性損害發(fā)生率試驗組為0.28%（1/354），對照組為4.24%（5/118），對照組高于試驗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0044）。P=0.00442020/11/356III期臨床研究小結(jié)甘美在降低藥物性肝損害患者ALT、AST幅度、復(fù)常率方面優(yōu)于硫普羅寧對于藥物肝損害患者的肝功能單項療效和綜合療效天晴甘美優(yōu)于硫普羅寧安全性天晴甘美高于硫普羅寧2020/11/357甘草酸外科領(lǐng)域基礎(chǔ)與臨床研究2020/11/358實驗研究方法將SD大鼠90例隨機分成假手術(shù)組、空白組、治療組治療組BDL+MgIG30mg/kg（n=20）空白組BDL+NS1ml（n=20）生理鹽水假手術(shù)組SO+NS1ml（n=20）異甘草酸鎂對大鼠膽管結(jié)扎致肝損傷的保護作用血清ALT含量的變化（U/L,±s）a與同時相的SO+NS組比較，P<0.01b與同時相的BDL+NS組比較，P<0.01cBDL+NS組組內(nèi)比較，P<0.01（均為與7d亞組比較）。a與同時相的SO+NS組比較，P<0.01b與同時相的BDL+NS組比較，P<0.01cBDL+NS組組內(nèi)比較，P<0.05（