免疫抑制劑匯總

免疫抑制劑匯總演示文稿本文檔共60頁；當前第1頁；編輯于星期日\9點57分（優(yōu)選）免疫抑制劑匯總.本文檔共60頁；當前第2頁；編輯于星期日\9點57分目錄免疫抑制劑概述他克莫司和環(huán)孢素A糖皮質(zhì)激素嗎替麥考酚酸酯環(huán)磷酰胺來氟米特本文檔共60頁；當前第3頁；編輯于星期日\9點57分

1950

1960

1970

1980

1990

2000

X線照射抗T細胞抗體OKT3和其他單抗環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤糖皮質(zhì)激素環(huán)孢素

咪唑立賓普樂可復霉酚酸酯西羅莫司抗-CD25單克隆抗體抗-IFN單克隆抗體FK778FTY720CTLA-4-Ig免疫抑制劑發(fā)展簡史本文檔共60頁；當前第4頁；編輯于星期日\9點57分移植物抗宿主病—病理生理學抗原識別T細胞活化、

增殖分化

效應階段

本文檔共60頁；當前第5頁；編輯于星期日\9點57分本文檔共60頁；當前第6頁；編輯于星期日\9點57分免疫反應的3條信號通路和各種免種免疫抑制劑的作用靶點本文檔共60頁；當前第7頁；編輯于星期日\9點57分IL-2RGG0G1SG2/MG1/G0糖皮質(zhì)激素CTLA-4-Fcγ融合蛋白紫外線環(huán)孢素AFK506糖皮質(zhì)激素雷帕霉素硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立賓霉酚酸酯布喹那環(huán)磷酰胺X射線抗原活化IL-2responseDNAsynthaseMitosis抗體:TCRCD3/CD4/8CD45RB抗IL-2R細胞毒藥物IL-2RCytokinesynthesis免疫抑制劑抗體類藥物T細胞免疫抑制劑在T細胞分化周期中的作用位點IL-2是T細胞的生長因子，對T細胞的活化增殖是必需的。本文檔共60頁；當前第8頁；編輯于星期日\9點57分常見免疫抑制劑簡要分類

非生物制劑1.免疫親合素結(jié)合類

a)Calcineurin抑制劑:CsA,FK506b)TOR抑制劑:雷帕霉素及類似藥物2.抑制細胞分裂/核酸代謝

a)非選擇細胞毒藥物:CTXb)淋巴細胞選擇性:MMF,Mizoribine,leflunomide3.NaturalSubstancea)糖皮質(zhì)激素類

b)雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide)本文檔共60頁；當前第9頁；編輯于星期日\9點57分1.抗體類（針對B細胞、T細胞）

a)多克隆抗淋巴細胞:ALG,抗胸腺球蛋白

b)鼠單抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAMc)人鼠嵌合：抗CD25單抗（巴利昔單抗）

d)人源化:抗-IL2Rchain（CD25）單抗（達珠單抗），抗CD52抗體（阿侖單抗）2.融合蛋白質(zhì)(Fusionproteins)

球蛋白類:CTLA(細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)抗原)-4lg;毒素類:IL2toxin3.細胞因子及其受體TNF受體抗體生物制劑本文檔共60頁；當前第10頁；編輯于星期日\9點57分

親免素結(jié)合劑

（immunophilinbindingagents）本文檔共60頁；當前第11頁；編輯于星期日\9點57分概述親免素是可結(jié)合一系列免疫抑制劑的蛋白質(zhì)。三種類型：①環(huán)孢親和素—環(huán)孢素A；②FK結(jié)合蛋白—FK506、西羅莫司/雷帕霉素；③微小菌素。本文檔共60頁；當前第12頁；編輯于星期日\9點57分概述環(huán)孢菌素是20世紀70年代從美國和挪威土壤中分離出來的真菌(多孢木霉菌)分泌的11個氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈霉菌屬(筑波鏈霉菌)分離出來的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。環(huán)孢素A和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制劑。廣泛用于器官移植以預防排斥反應和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。本文檔共60頁；當前第13頁；編輯于星期日\9點57分作用機制*CsA結(jié)合親環(huán)素，其中可溶性蛋白親免素A（CyP-A）是CsA的主要靶點。*FK506結(jié)合FK506結(jié)合蛋白（FKBPs），其中可溶性蛋白（FKBP12）為FK506在T細胞上的主要靶點。*在細胞漿中形成高親和力的復合體CsA/CyP-A和FK506/FKBP，通過

抑制鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎細胞因子基因表達，Ca2+依賴的T細胞活化亦可被抑制。Cn是T細胞信號通路中的關(guān)鍵分子。本文檔共60頁；當前第14頁；編輯于星期日\9點57分CsA與親環(huán)素、FK506與FKBP結(jié)合形成復合物，在鈣調(diào)素、鈣調(diào)蛋白的作用下，抑制活化T細胞核因子（NF-AT）的去磷酸化，使其不能進入細胞核，影響IL-2轉(zhuǎn)錄，減少IL-2產(chǎn)生。作用機制本文檔共60頁；當前第15頁；編輯于星期日\9點57分1.特異性地抑制輔助T淋巴細胞活性，但不抑制抑制性T淋巴細胞的活性，并促進其增殖；2.抑制B淋巴細胞的活性，減少抗體生成；3.選擇性抑制T淋巴細胞分泌IL-2、INF-γ，亦能抑制單核巨噬細胞分泌IL-1。作用機制本文檔共60頁；當前第16頁；編輯于星期日\9點57分FK506vsCsA*FK506能更有效地抑制IL-10的產(chǎn)生。*CsA刺激TGF-β的產(chǎn)生,FK506抑制TGF-β的產(chǎn)生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。*FK506具備擬激素效應，不僅可以使激素在較低劑量發(fā)揮其作用,也為采用不含激素的免疫抑制治療方案提供了依據(jù)。本文檔共60頁；當前第17頁；編輯于星期日\9點57分藥代動力學吸收脂溶性，空腹FK506吸收速率和程度最大，飲食降低生物利用度，葡萄柚汁可增加CNI的吸收。用藥1-3小時血藥濃度達峰值。

代謝均由肝臟代謝（細胞色素P450-3A），90%經(jīng)膽汁排泄，僅6%/2%經(jīng)腎臟排泄，其中0.1%/1%以原形排出。肝功能不全者需調(diào)整劑量。本文檔共60頁；當前第18頁；編輯于星期日\9點57分細胞色素P4503A強抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和強誘導劑（利福平）。鈣通道阻滯劑會增加血藥濃度。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。本文檔共60頁；當前第19頁；編輯于星期日\9點57分毒副作用*腎毒性：最常見的副作用，約有2-6％的患者因此中斷治療；*神經(jīng)毒性：頭痛、震顫、睡眠障礙；*高血壓：10％的患者出現(xiàn)高血壓；*高脂血癥、高鉀血癥；*牙齦增生、多毛和痤瘡；——環(huán)孢素A*疲勞、胃腸道功能紊亂、肝損害；*感染:增加細菌/真菌/病毒感染風險，尤其是巨細胞病毒；*腫瘤：發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風險增加。本文檔共60頁；當前第20頁；編輯于星期日\9點57分腎毒性血管損傷（內(nèi)皮細胞損傷）——血栓性微血管病血管收縮（入球小動脈收縮為主）

系統(tǒng)性高血壓 腎內(nèi)血管收縮 腎小球低灌注、低濾過，GFR下降慢性腎間質(zhì)纖維化與CsA增加TGF-β表達有關(guān)。FK506對TGF-β的表達影響小，腎毒性相對小。本文檔共60頁；當前第21頁；編輯于星期日\9點57分CsA與FK506的異同

CsAFK免疫抑制作用：

抑制強度＋＋＋IL2抑制作用＋＋＋＋＋＋對CD4的作用＋＋＋＋＋＋對CD8的作用＋（naive）＋＋＋(primed)

對IL10的作用-＋＋副作用：

多毛、齒齦增生＋＋＋＋

高血壓＋＋＋＋

腎毒性＋＋＋＋高膽固醇血癥＋＋＋＋高血糖＋

＋＋神經(jīng)系統(tǒng)＋

＋＋對TGF的作用:提高TGF＋-

抑制TGF受體-＋本文檔共60頁；當前第22頁；編輯于星期日\9點57分西羅莫司西羅莫司抑制由抗原和細胞因子(白介素IL-2、IL-4和IL-15)激發(fā)的T淋巴細胞的活化和增殖，它亦抑制抗體的產(chǎn)生。在細胞中，西羅莫司與免疫嗜素，即FK結(jié)合蛋白-12(FKBP-12)結(jié)合，生成FKBP-12免疫抑制復合物。此復合物與西羅莫司BA分子(mTOR，一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激酶)結(jié)合并抑制其活性，從而抑制細胞周期中G1期向S期的發(fā)展。本文檔共60頁；當前第23頁；編輯于星期日\9點57分糖皮質(zhì)激素

（Glucocorticoid）本文檔共60頁；當前第24頁；編輯于星期日\9點57分糖皮質(zhì)激素的問世EdwardCalvinKendall

(1886-1972)

TadeusReichstein

(1897-1996)

PhilipShowalterHench

(1896-1965）由于發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)激素及其結(jié)構(gòu)和生理效應，共同獲得了1950年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎1935年發(fā)現(xiàn)第一個糖皮質(zhì)激素可的松，1949年應用于臨床本文檔共60頁；當前第25頁；編輯于星期日\9點57分概念糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱本文檔共60頁；當前第26頁；編輯于星期日\9點57分結(jié)構(gòu)及藥理作用糖皮質(zhì)激素化學結(jié)構(gòu)特征是具有21個碳原子的典型固醇結(jié)構(gòu)，其代表是皮質(zhì)醇。影響物質(zhì)代謝過程抗炎、免疫抑制等本文檔共60頁；當前第27頁；編輯于星期日\9點57分糖√抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進糖原異生√血糖升高，糖耐量下降蛋白質(zhì)√抑制合成，促進分解√皮膚變薄，傷口不易愈合√肌肉質(zhì)量減少，肌萎縮√骨基質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯對代謝的影響本文檔共60頁；當前第28頁；編輯于星期日\9點57分脂肪√促進脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高

√脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部和軀干脂肪增多

“滿月臉”、“水牛背”

水電解質(zhì)√水、鈉排泄減少√鉀、鈣排泄增多對代謝的影響本文檔共60頁；當前第29頁；編輯于星期日\9點57分抑制IL2的合成，從而阻止T細胞的活化；降低毛細血管通透性，促使水腫消退及組織中各種活性物質(zhì)釋放減少；減少巨噬細胞和粒細胞與受損的毛細血管內(nèi)皮的粘連，抑制趨化因子的產(chǎn)生；干擾巨噬細胞吞噬抗原及其在細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成減少；阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化；抑制中性蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用。抗炎作用本文檔共60頁；當前第30頁；編輯于星期日\9點57分T細胞√引起T細胞減少

T細胞再分布至骨髓促進未成熟和活化T細胞凋亡√抑制T細胞的抗原遞呈

抑制巨噬細胞合成IL-1

抑制MHCII類抗原的表達√抑制T細胞的活化

抑制IL-2的合成和作用抑制IL-3、4、6和干擾素等

免疫抑制作用B細胞能抑制B細胞的增殖；大劑量時抑制抗體的產(chǎn)生、促進抗體降解；對B細胞的作用相對較弱本文檔共60頁；當前第31頁；編輯于星期日\9點57分糖皮質(zhì)激素分類按照半衰期分為長效、中效、短效激素；（抗炎強度基本與半衰期正相關(guān)）不同糖皮質(zhì)激素免疫抑制強度與抗炎強度之間無相關(guān)性；甲潑尼龍＞地塞米松＞氫化可的松＞潑尼松＞可的松

112.210.60抗炎與免疫抑制Relativeimmunosuppressivepotencyofvariouscorticosteroidsmeasuredinvitro;1983;Langhoff本文檔共60頁；當前第32頁；編輯于星期日\9點57分作用機制小劑量時，糖皮質(zhì)激素主要通過與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)TNFα、IL-1、IL-2、IL-6和ICAM-1等mRNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達，起效較慢；大劑量時，通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應、與膜受體結(jié)合后，影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能，發(fā)揮生化效應，起效快。本文檔共60頁；當前第33頁；編輯于星期日\9點57分①糖皮質(zhì)激素通過細胞膜，與其受體形成糖皮質(zhì)激素-受體復合物，直接進入細胞核，在細胞核內(nèi)與特異性DNA位點（糖皮質(zhì)激素反應元件）結(jié)合，繼而啟動基因轉(zhuǎn)錄，合成各種蛋白質(zhì)；②糖皮質(zhì)激素-受體復合物通過非基因活化途徑，產(chǎn)生抗炎癥蛋白；③糖皮質(zhì)激素-受體復合物不僅抑制靶基因的激活，同時還影響轉(zhuǎn)錄后的細胞過程，包括RNA翻譯、蛋白質(zhì)合成及分泌。本文檔共60頁；當前第34頁；編輯于星期日\9點57分藥代動力學正常人體每天皮質(zhì)醇分泌量約20mg；由下丘腦-垂體軸（HPA）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）控制，具有晝夜生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點左右血濃度最高。本文檔共60頁；當前第35頁；編輯于星期日\9點57分內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律本文檔共60頁；當前第36頁；編輯于星期日\9點57分根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長效；短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氫化可的松；中效：生物半衰期12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。糖皮質(zhì)激素種類內(nèi)源性本文檔共60頁；當前第37頁；編輯于星期日\9點57分不同種類糖皮質(zhì)激素的作用特點本文檔共60頁；當前第38頁；編輯于星期日\9點57分氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍地塞米松本文檔共60頁；當前第39頁；編輯于星期日\9點57分用藥方法口服用藥潑尼松1mg/kg/d（最大劑量不超過80mg/d）；甲潑尼龍0.8mg/kg/d；清晨一次頓服，以最大限度減少對HPA軸的抑制；逐步減量，減量時可采取隔日清晨頓服。靜脈用藥嚴重水腫時，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收；病情嚴重時，應用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量×3天，必要時重復1-2個療程。本文檔共60頁；當前第40頁；編輯于星期日\9點57分副作用本文檔共60頁；當前第41頁；編輯于星期日\9點57分環(huán)磷酰胺

（cyckophosphamide，CTX）本文檔共60頁；當前第42頁；編輯于星期日\9點57分概述環(huán)磷酰胺屬于氮芥類烷化劑；烷化劑是能向其他化學分子引進烷基的化合物。烷基缺乏電子易與生物大分子中含有豐富電子的基團共價結(jié)合——烷化反應。結(jié)構(gòu)式本文檔共60頁；當前第43頁；編輯于星期日\9點57分氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子氣），1917年第一次世界大戰(zhàn)德國將芥子氣用于戰(zhàn)爭。1929年Berenblum第一次發(fā)現(xiàn)芥子氣可抑制小鼠腫瘤生長。1931年Adir試用于乳腺癌，但因副作用太大而放棄。后來有人合成一系列氮芥。第二次世界大戰(zhàn)一次沉船事故，氮芥使船員白細胞下降。一類風濕關(guān)節(jié)炎美國人在運送過程中因氮芥泄漏而誤吸，關(guān)節(jié)疼痛好轉(zhuǎn)。氮芥開始用于腫瘤疾病和自身免疫性疾病。20世紀60年代環(huán)磷酰胺用于治療血管炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，70年代用于原發(fā)性腎病綜合征。環(huán)磷酰胺在上述治療中具有劃時代的意義，但其相關(guān)的毒副作用限制其長期應用。概述本文檔共60頁；當前第44頁；編輯于星期日\9點57分作用機制*環(huán)磷酰胺經(jīng)肝微粒體細胞色素P450氧化，生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥。*通過與DNA交聯(lián)阻止DNA鏈分離，抑制合成新的DNA；少數(shù)與RNA交聯(lián)而破壞細胞的轉(zhuǎn)錄與翻譯過程；對細胞周期S期作用最明顯。*阻斷淋巴母細胞生長發(fā)育，阻斷T、B淋巴細胞分化，抑制細胞和體液免疫。本文檔共60頁；當前第45頁；編輯于星期日\9點57分毒副作用出血性膀胱和移行上皮癌骨髓抑制呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后7-14天發(fā)生，以中性粒細胞抑制為主；性腺抑制40歲以上女性累積量5.2g就可引起停經(jīng)/閉經(jīng)，20-29歲需20.4g。致腫瘤及致畸作用消化道癥狀食欲減退、惡心、嘔吐、肝酶升高。脫發(fā)、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纖維化。本文檔共60頁；當前第46頁；編輯于星期日\9點57分嗎替麥考酚酸酯

（mycophenolatemofetil，MMF）本文檔共60頁；當前第47頁；編輯于星期日\9點57分概述抗代謝免疫抑制劑，嘌呤拮抗劑；1896年Cosio在青霉培養(yǎng)物中描述了霉酚酸；1913年從匍匐莖青霉菌分離出霉酚酸；20世紀80年代開發(fā)嗎替麥考酚酯，用于預防移植急性排異反應；1995年美國FDA批準其用于器官移植。本文檔共60頁；當前第48頁；編輯于星期日\9點57分高效、選擇性、非競爭性、可逆性地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，阻斷鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，細胞內(nèi)GMP和GTP的缺乏，阻斷DNA的合成，使細胞分裂周期停留在S期，抑制T/B淋巴細胞增殖。在淋巴細胞被激活3天后再加入MPA仍能抑制淋巴細胞的增殖，表明MPA還作用于淋巴細胞增殖的后期階段。作用機制本文檔共60頁；當前第49頁；編輯于星期日\9點57分作用機制本文檔共60頁；當前第50頁；編輯于星期日\9點57分作用機制霉酚酸非競爭性、可逆地抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶的活性，干擾細胞周期S期DNA合成所需的嘌呤合成

抑制T/B淋巴細胞增殖本文檔共60頁；當前第51頁；編輯于星期日\9點57分作用機制選擇性抑制T和B淋巴細胞增殖；直接抑制活化的多克隆B細胞，減少抗體產(chǎn)生；抑制細胞表面粘附分子的合成，發(fā)揮抗炎作用；抑制血管平滑肌細胞和系膜細胞的增殖；抗血管增殖作用，對血管炎病變療效較好；選擇性抑制一氧化氮合酶，誘導活性T細胞凋亡。本文檔共60頁；當前第52頁；編輯于星期日\9點57分副作用胃腸道反應最常見；骨髓抑制（白細胞減少、貧血、血小板減少）；常見巨細胞病毒感染和皰疹病毒感染。抑制淋巴細胞嘌呤合成的高選擇性，藥物耐