抗結(jié)核藥物概述

抗結(jié)核藥物概述結(jié)核病是除AIDS外引起死亡最高的感染性疾病，是目前全球所面臨的一個(gè)緊迫的公共衛(wèi)生和社會問題?？菇Y(jié)核藥物按效力、副作用及日常應(yīng)用頻度可分為兩類：①一線抗結(jié)核藥物，如異煙肼（INH），鏈霉素，利福平，比嗪酰胺，鹽酸乙胺丁醇；②二線抗結(jié)核藥物，如氨硫脲，丙硫異煙胺，卡那霉素，對氨柳酸，乙硫異煙胺，環(huán)絲胺酸，紫霉素，氟喹諾酮類。其中，異煙肼和利福平能殺滅細(xì)胞內(nèi)、外的結(jié)核菌，為半效殺菌性抗結(jié)核藥物；乙胺丁醇，對氨基水楊酸、氨硫脲、環(huán)絲胺酸、丙硫異煙胺和乙硫異煙胺等為抑菌性抗結(jié)核藥。一、作用機(jī)制及代表藥物（1）抑制結(jié)核菌蛋白合成，如鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等。卷曲霉素通過作用于70S核糖體以及50S核糖體蛋白L10而使細(xì)菌產(chǎn)生一些致死性蛋白，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。氨基糖苷類抗生素如鏈霉素、卡那霉素、紫霉素則主要作用于細(xì)菌蛋白合成的整個(gè)過程，最終可引致細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)生物大分子等重要物質(zhì)外漏，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。（2）干擾結(jié)核菌代謝，如異煙肼、丙硫異煙胺、乙硫異煙胺和對氨基水楊酸。異煙肼主要作用于與枝菌酸合成有關(guān)的關(guān)鍵酶，如InhA等，同時(shí)引起次級代償反應(yīng)，導(dǎo)致部分關(guān)鍵基因的表達(dá)改變，從而影響細(xì)菌關(guān)鍵成分合成，不利于細(xì)菌的生長、繁殖并最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡。對氨基水楊酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)與對氨苯甲酸相似，可干擾二氫葉酸的合成而抑制結(jié)核分支桿菌的生長繁殖。此外，對氨水楊酸還能競爭性的抑制分支桿菌素的合成，阻止鐵離子轉(zhuǎn)運(yùn)人細(xì)胞內(nèi)。丙硫異煙胺和乙硫異煙胺的作用機(jī)制與異煙肼相似。（3）阻礙核糖核酸合成，如利福平。利福平通過與RNA多聚酶亞基結(jié)合從而抑制RNA的合成。（4）其他如乙胺丁醇阻斷阿聚糖的合成而影響阿拉伯半乳聚糖（AG）和脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）各自的聚合，使細(xì)菌無法生產(chǎn)完整的細(xì)胞壁；同時(shí)還會造成分枝菌酸的積累。環(huán)絲氨酸通過抑制細(xì)胞壁內(nèi)的黏多肽而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，吡嗪酰胺可進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)脫酰胺成吡嗪酸殺菌，還可干擾脫氫酶，阻止氧的利用。（5）分子生物學(xué)的快速發(fā)展為研發(fā)新的抗結(jié)核藥物靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)。1）與胞壁合成相關(guān)的靶點(diǎn)：作用于dtdp-4-酮基-6-脫氧葡萄糖差向異構(gòu)酶，抑制L-鼠李糖合成，影響結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的正常合成及生存。由于此酶結(jié)構(gòu)特殊，高底物特異性及不需要輔因子，而且人體內(nèi)不存在L-鼠李糖，具有較好的選擇毒性，因此極具潛力；作用于肌醇-1-磷酸合成酶，從而阻礙肌醇合成，對結(jié)核分支桿菌具有較強(qiáng)的特異性。2）與核酸穩(wěn)定性相關(guān)的靶點(diǎn)：作用于結(jié)核桿菌的mlA58TRNA甲基轉(zhuǎn)移酶，使結(jié)核桿菌的tRNA上的高保守A58不能進(jìn)行甲基化，從而直接導(dǎo)致結(jié)核桿菌死亡。3）與電子傳遞及氧化還原相關(guān)的靶點(diǎn)：①作用于1,4-二羥基-2-萘甲酰輔酶A合成酶，抑制甲萘醌的生物合成，從而阻礙膜結(jié)合蛋白復(fù)合物之間電子的傳遞。②由于P450氧化還原系統(tǒng)在細(xì)菌代謝中發(fā)揮重要的作用，因此抑制CYP51和CYP121可導(dǎo)致結(jié)核桿菌死亡。4）要代謝途徑中關(guān)鍵代謝酶相關(guān)的靶點(diǎn)：作用于泛酸合成酶，抑制結(jié)核桿菌泛酸的合成，從而阻礙脂類代謝，影響結(jié)核桿菌的生長繁殖。5）此外，研究中的新靶點(diǎn)還有脂肪酸去飽和酶、烷化過氧氫過氧化物酶及芳香胺N-乙?；D(zhuǎn)移酶。二、耐藥性近年來全球結(jié)核病患病率與死亡率明顯回升，結(jié)核菌耐藥問題日趨嚴(yán)重，尤其多重耐藥現(xiàn)象的高發(fā)生率以及在人群中的散播，已成為結(jié)核病臨床治療的棘手問題。耐藥機(jī)制結(jié)核桿菌細(xì)胞壁成分改變致耐藥的機(jī)制：對異煙肼耐藥性染色體上KatG基因缺失或突變可導(dǎo)致過氧化氫-過氧化酶缺乏，降低其活性，影響了異煙肼轉(zhuǎn)換成活性形式而導(dǎo)致耐藥。InhA操縱子突變致過度表達(dá)相對減少異煙肼的作用而致耐藥，且常引起與異煙肼結(jié)構(gòu)相似的乙硫異煙胺的交叉耐藥。KasA是異煙肼的靶分子，KasA編碼KasA突變后改變了其表達(dá)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)而影響與異煙肼的結(jié)合，從而導(dǎo)致耐藥性產(chǎn)生。對乙胺丁醇的耐藥性：EMB基因編碼多種合成細(xì)胞壁阿拉伯聚糖必需的酶類，其中EMBAB基因編碼阿拉伯糖基轉(zhuǎn)移酶，EMBAB基因的突變或過度表達(dá)可導(dǎo)致持續(xù)合成阿拉伯聚糖而耐藥。（2）翻譯水平的耐藥機(jī)制：鏈霉素耐藥株編碼16SrRNA和核糖體蛋白S12基因發(fā)生突變，影響16SrRNA的高保存假結(jié)順序結(jié)構(gòu)，妨礙翻譯校隊(duì)從而抑制蛋白質(zhì)合成，使之對鏈霉素耐藥。（3）轉(zhuǎn)錄水平的耐藥機(jī)制：rpoB基因是細(xì)菌RNA聚合酶p亞基的編碼基因，當(dāng)其核心區(qū)域發(fā)生突變時(shí)，利福平不能與RNA聚合酶p亞基結(jié)合，從而導(dǎo)致耐藥。此外，細(xì)胞對利福平的通透性降低，也可導(dǎo)致耐藥。（4）DNA復(fù)制水平發(fā)生的耐藥機(jī)制：耐喹諾酮類結(jié)核桿菌里編碼DNA螺旋酶A亞單位的gyrA基因發(fā)生突變產(chǎn)生高水平耐藥，gyrB基因突變產(chǎn)生低水平耐藥。細(xì)胞壁滲透性下降也引起喹諾酮類耐藥。（5）其他：部分吡嗪酰胺耐藥株編碼吡嗪酰胺酶的PNCA基因突變，核苷酸丟失或氨基酸替換，使酶活性丟失，不能將吡嗪酰胺轉(zhuǎn)化成有活性的吡嗪酸。還有部分耐吡嗪酰胺分離株無PNCA基因突變，可能是結(jié)核菌減少了吡嗪酰胺酶的轉(zhuǎn)運(yùn)或增加酶的流出所致。2.耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）近代WHO關(guān)于MDR-TB提出了狹義定義，是指結(jié)核菌至少耐異煙肼（H）、利福平（R）二藥或更多抗結(jié)核藥的結(jié)核病。因異煙肼、利福平是最重要的抗結(jié)核主藥，結(jié)核菌對此二藥耐藥對臨床和流行的控制都產(chǎn)生巨大影響，故將含HR的耐藥作為狹義耐藥定義。耐多藥菌株的出現(xiàn)可能由以下因素造成：①單一用藥；不可靠的聯(lián)合用藥；治療失敗、惡化時(shí)單一加藥；用藥效不可靠的藥或劑量療程不足；②患者不知堅(jiān)持規(guī)則用藥的重要性，受多因素影響中斷治療或不規(guī)則治療等。近年分子生物學(xué)研究證明，耐藥菌株大多靈敏都有突變基因可檢出，耐H+R的耐多藥菌可同時(shí)有katG和tpoB基因變異。這種耐藥的結(jié)核菌株即為獲得性耐多藥菌株，當(dāng)進(jìn)一步傳染其他人時(shí)即造成原發(fā)性耐多藥結(jié)核病，可繼續(xù)傳播而造成更多的耐多藥結(jié)核病的出現(xiàn)。HIV/AIDS者免疫功能受損導(dǎo)致對TB傳染極易受染、發(fā)病和傳播又因其對TB藥耐受性差（過敏）、吸收差（腹瀉）、合作性差，以及注射劑不便使用，可造成治療不充分而致耐藥與耐多藥易于發(fā)生和傳播。因此HIV/AIDS是MDR-TB得最重要的易感者。（1）耐多藥結(jié)核病化療方案的原則1）根據(jù)用藥史或藥敏試驗(yàn)結(jié)果設(shè)計(jì)或選擇方案；尚無藥敏結(jié)果時(shí)，要詳細(xì)詢問調(diào)查并記錄分析用藥史，設(shè)計(jì)方案。有藥敏結(jié)果時(shí)可按耐藥種類分別選用方案。2）設(shè)計(jì)方案至少應(yīng)該包括3種敏感（或未用過）藥物；首選殺菌藥，一般最好有氨基糖苷類加吡嗪酰胺和氟喹諾酮類。3）不要留下敏感藥物備用，要集中力量打殲滅戰(zhàn)，也不要保留肯定耐藥的藥在方案中。一般要選部分二線藥，但一線藥敏感者仍首選一線藥。4）有交叉耐藥的同類藥（如同屬喹諾酮類、氨基糖苷類、硫胺類和利福霉素類）及副作用相似的藥盡可能不同時(shí)選用。5）多要聯(lián)合可防止耐藥性的產(chǎn)生，如果需要加入盡可能多的二線抗結(jié)核抑菌藥組成5藥方案。二線藥物中，乙硫異煙胺和環(huán)絲氨酸由于體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)療效、不良反應(yīng)和價(jià)格以及結(jié)核病用藥歷史證實(shí)通常首選使用。對氨基水楊酸常用于高度耐藥的患者。6）強(qiáng)化期3個(gè)月左右，至少選3種、4種或5種更好，重癥者可選6~8種，痰菌陰轉(zhuǎn)后可撤一至幾種效差副作用大的藥物。繼續(xù)期18個(gè)月，總療程甚至達(dá)24個(gè)月?；煼桨副仨氃趯?shí)施DOTS條件下執(zhí)行，并強(qiáng)調(diào)每日用藥而非間歇用藥。7)定期監(jiān)測痰菌，2~6個(gè)月每月監(jiān)測一次，7~12個(gè)月每3月監(jiān)測一次。做好患者健康教育，方案開始前要有清晰完整的解釋。8）如果方案中不足5種藥物，根據(jù)臨床狀況、疾病程度和耐藥情況及其他因素，考慮加用其他藥物如阿莫西林/克拉維酸和氯法齊明。（2）耐藥結(jié)核病的治療藥物1）利福布?。≧FU）：是利福霉素類的衍生物，作用機(jī)制主要為抑制RNA聚合酶。利福布汀與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥，但與利福霉素衍生物之間有不完全交叉耐藥。主要用于耐藥結(jié)核病的治療及非結(jié)核分枝桿菌并HIV/ADIS的治療等。2）氧氟沙星（OFLX）：時(shí)第三代氟喹諾酮類藥物中治療結(jié)核病文獻(xiàn)報(bào)道最多并具有肯定抗結(jié)核活性的藥物。氧氟沙星在巨噬細(xì)胞中與吡嗪酰胺有協(xié)同作用，國內(nèi)常用抗結(jié)核劑量為300mg，2次/日。3）左氧氟沙星（LVFX）：LVFX口服吸收迅速，在支氣管和肺組織中的濃度很高，巨噬細(xì)胞內(nèi)外藥物濃度十分相近。LVFX與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性，但氟喹諾酮類藥物之間存在完全交叉耐藥，故LVFX正逐步取代OFLX成為耐多藥結(jié)核病的主要治療藥物。4）對氨基水楊酸（PAS）和對氨基水楊酸異煙肼（Pa）：PAS的主要價(jià)值在于預(yù)防耐INH菌群的產(chǎn)生，是INH的有效聯(lián)合用藥藥物。Pa對部分耐INH或PAS菌株仍然敏感。5）卷曲霉素（CPM）：從卷曲鏈霉素菌屬中獲得的一種殺菌劑，對耐SM、KM或AK得細(xì)菌仍敏感。是SM的替代產(chǎn)品，與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性，本品時(shí)臨床對難治、復(fù)治結(jié)核病的首選藥物；同時(shí)配合其他抗結(jié)核藥物治療MDR-TB，更有利于癥狀的改善或病灶的吸收。6）阿米卡星和丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸是復(fù)治化療方案中常用的有效藥物。7）細(xì)胞因子制劑：近年來研究表明，細(xì)胞因子在結(jié)核病免疫發(fā)病中起著重要作用。包括γ-干擾素、α-干擾素、白細(xì)胞介素-2.分枝桿菌疫苗：母牛分枝桿菌疫苗、滅活草分枝桿菌疫苗、卡介苗及其提取物。四、抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)結(jié)核病需要多種抗結(jié)核藥品聯(lián)合使用，不斷用藥半年以上，在治療過程中患者可能出現(xiàn)各種不同程度的藥品不良反應(yīng)（ADR），而影響結(jié)核病的防治。不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間多在1周~3個(gè)月內(nèi)，1~2周有一個(gè)高峰期，約2個(gè)月有一個(gè)高峰期。抗結(jié)核藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率排序?yàn)槲改c道反應(yīng)、肝損害、關(guān)節(jié)損害、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)、腎損害等，其中以胃腸道反應(yīng)所占比例較大，肝損害最為重要，其他不良反應(yīng)較少見。1.胃腸道反應(yīng)異煙肼、利福平、乙胺丁醇較易發(fā)生胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腹瀉。應(yīng)及時(shí)檢查啊患者肝功能，排除肝損害，一般無需停藥，可調(diào)整飲食，予以甲氧氮普胺（胃復(fù)安）止嘔等對癥處理。2.肝損害藥物性肝損害是抗結(jié)核藥物最常見的毒副作用之一，也是結(jié)核患者停止化療的最常見原因之一。聯(lián)用利福平、異煙肼等，在肝損害等不良反應(yīng)的發(fā)生上有協(xié)同效應(yīng)，采用該種方案治療時(shí)，應(yīng)警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。（1）肝損害反應(yīng)機(jī)制1）可干擾或阻斷肝細(xì)胞和某項(xiàng)重要代謝途徑或膽汁排泄功能，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷或膽汁淤積、脂肪變和壞死。如吡嗪酰胺可通過影響蛋白質(zhì)合成等環(huán)節(jié)而使肝細(xì)胞胞漿膜或亞微細(xì)胞器受損，導(dǎo)致細(xì)胞的完整性喪失，進(jìn)而肝細(xì)胞發(fā)生變性和壞死。利福平主要干擾膽紅素和葡萄醛酸的結(jié)合和排泄，而致血非結(jié)合性膽紅素增高、黃疸和排泄色素功能受損。2）通過毒害細(xì)胞基本結(jié)構(gòu)，破壞肝細(xì)胞，最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死；通過免疫反應(yīng)導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死或活性代謝物導(dǎo)致分子病變。如異煙肼在肝內(nèi)通過N-乙酰轉(zhuǎn)移酶作用與乙酰基結(jié)合成乙?；悷熾?，隨后在肝內(nèi)被水解為毒性較強(qiáng)的乙酰肼。乙酰肼通過肝細(xì)胞內(nèi)微粒體酶轉(zhuǎn)變成反應(yīng)介質(zhì)，再與細(xì)胞蛋白結(jié)合導(dǎo)致肝細(xì)胞變性或壞死。此代謝過程中生成低分子自由基，也可誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，引起藥物性肝炎。3）藥物的相互作用不容忽視。藥物在肝內(nèi)代謝通常要經(jīng)過兩個(gè)步驟，第一步包括氧化、還原或水解過程；第二步為結(jié)合過程，結(jié)合反應(yīng)至少包括四種主要化學(xué)作用，即葡萄糖醛酸化、硫酸鹽化、谷胱甘肽結(jié)合乙?；?，異煙肼、利福平、對氨基水楊酸鈉在肝內(nèi)代謝時(shí)均需乙?；D(zhuǎn)移酶，代謝形成酰胺化合物，彼此可能存在酶的競爭，如對氨基水楊酸鈉可降低異煙肼乙?；俣龋瑥亩黾赢悷熾赂闻K毒性。（2）肝損害的防治1）發(fā)生藥物性肝損害時(shí)，可暫時(shí)不停藥，應(yīng)每2周評價(jià)1次肝功能，如肝功能無惡化，可繼續(xù)原有治療，如有惡化，應(yīng)停藥。2）當(dāng)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶大于正常上限2倍時(shí)可不停抗結(jié)核藥，應(yīng)根據(jù)具體情況及臨床醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)加用保肝藥，每周評價(jià)患者的肝功能一次，若肝功能無好轉(zhuǎn)時(shí)，應(yīng)調(diào)節(jié)保肝藥繼續(xù)觀察，第二次評價(jià)仍無好轉(zhuǎn)時(shí)，應(yīng)停用異煙肼、吡嗪酰胺，若肝功能好轉(zhuǎn)則繼續(xù)用藥。3）對高危人群，如老年、營養(yǎng)不良、嗜酒、乙肝病毒攜帶者、既往有肝病病史者應(yīng)密切觀察或于抗結(jié)核初始加用適當(dāng)保肝藥物預(yù)防，如還原型谷胱甘肽、聯(lián)苯雙酯，甘草酸單銨等。3.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀輕者臨床表現(xiàn)為周圍神經(jīng)炎、下肢麻木、外周神經(jīng)炎、肌肉痙攣等，可給予維生素B6口服以緩解癥狀。當(dāng)患者出現(xiàn)記憶減退、反射亢進(jìn)、幻覺等癥狀時(shí)，應(yīng)停用異煙肼及左氧氟沙星等易致神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的藥物，并給予神經(jīng)營養(yǎng)藥對癥治療。4.血液系統(tǒng)不良反應(yīng)（1）發(fā)生機(jī)制1)抗結(jié)核藥物影響造血物質(zhì)的吸收和干擾代謝，主要見于紅細(xì)胞發(fā)育不全、缺鐵性貧血、鐵幼粒細(xì)胞性貧血等。如RFP可影響維生素K的攝入、合成和吸收，對維生素K依賴凝血因子和非維生素K依賴凝血因子均有影響。PAS則可引起紅細(xì)胞G-6-PD缺陷者藥物性溶血性貧血。2)抗結(jié)核藥物引起機(jī)體變態(tài)反應(yīng)，RFP、PZA、PAS等均能引起患者血小板減少。血液中大量血小板被破壞，常為免疫機(jī)制引起。變態(tài)反應(yīng)為Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ型單獨(dú)或同時(shí)出現(xiàn)。RFP、INH、PAS還能通過免疫復(fù)合物型、半抗原細(xì)胞型及自體免疫型等方式而引起藥物性溶血性貧血。3）對骨骼造血系統(tǒng)的直接毒性抑制作用。RFP、INH、PAS、SM都能引起中性粒細(xì)胞減少，不僅有免疫損害，還對骨骼組織有毒性作用。（2）血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的防治1）詳細(xì)詢問、了解患者是否過敏體質(zhì)，患者用藥史以及藥物過敏史、進(jìn)行抗結(jié)核治療前，必須全面檢查患者血常規(guī)，了解患者血液情況，這樣有助于將非藥物性的血液系統(tǒng)改變與藥物性血液系統(tǒng)不良反應(yīng)區(qū)別開來。2）掌握合理的日給藥劑量，應(yīng)避免大劑量、間歇用藥。對結(jié)核科常用的解熱鎮(zhèn)痛藥如吲哚美辛等，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。并定期做血液學(xué)檢測。3）停藥：如屬嚴(yán)重的急性血液學(xué)變化，又不能確定時(shí)何種藥物所致，應(yīng)先停用所有抗結(jié)核藥物；并需排除同服的其他藥物致病的可能性。當(dāng)患者出現(xiàn)以下幾種情況時(shí)，必需停藥：血小板減少性紫癜或單純性血小板減少在80*109/L以下者或單純性血小板減少在50*109/L以下有出血傾向或有凝血時(shí)間和凝血酶原時(shí)間延長者；溶血性貧血；藥源性呼吸困難。血小板減少性紫癜；全血細(xì)胞減少；再生障礙性貧血；急性溶血反應(yīng)；白細(xì)胞減少在3*109/L以下者；過敏性休克；腎衰竭則需永久性停藥。4）如果必須確定過敏原，要用常規(guī)劑量的1/10進(jìn)行治療，嚴(yán)密觀察并制定應(yīng)急處理措施，RFP誘導(dǎo)血小板減少主要依靠用藥開始和血小板之間的關(guān)系及停藥后的恢復(fù)狀況來判斷，小劑量RFP試驗(yàn)性治療必須謹(jǐn)慎，開始用藥3h內(nèi)血小板降至低水平，則不再試驗(yàn)，嚴(yán)重過敏和不良反應(yīng)者不應(yīng)進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證。5）對于INH誘導(dǎo)產(chǎn)生的獲得性Ⅷ因子抑制，用血漿置換療法可明顯降低抑制劑的滴度，但不能恢復(fù)Ⅷ因子活性。每6周輸入濃縮的Ⅷ因子2500~375000U，能恢復(fù)其活性和避免抑制劑滴度回升。冷凍輸血能降低抑制劑滴度和控制出血。6）其他相應(yīng)有關(guān)的處理：補(bǔ)充所缺乏的鐵劑、維生素B12、葉酸等。過敏反應(yīng)需給予抗過敏藥物，必要時(shí)給予激素治療。根據(jù)需要有時(shí)要給予抗貧血、促紅細(xì)胞生成的藥物和輸新鮮血液。7）脫敏治療：抗結(jié)核藥物的脫敏治療常用于過敏性皮炎，特別是INH和RFP這兩種主要的抗結(jié)核藥物。藥物性血液系統(tǒng)不良反應(yīng)一般不應(yīng)行脫敏治療。5.其他乙胺丁醇易導(dǎo)致球后視神經(jīng)炎，表現(xiàn)為視敏度降低、辨色力受損、視力減退等，出現(xiàn)此癥狀時(shí)應(yīng)立即停藥。異煙肼、利福平、對氨基水楊酸鈉可引起皮膚損害，表現(xiàn)為蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、接觸性皮炎等過敏反應(yīng)，可給予患者抗組胺藥物對癥治療。鏈霉素可引起耳毒性反應(yīng)，可給予多種維生素、神經(jīng)營養(yǎng)藥改善癥狀，若患者發(fā)現(xiàn)耳有堵塞感或耳鳴時(shí)應(yīng)立即停藥。五、抗結(jié)核藥物的合理應(yīng)用（1）在應(yīng)用抗結(jié)核藥物時(shí)應(yīng)遵循下列兩個(gè)原則即采用早期，聯(lián)合、適量、規(guī)律和全程用藥的原則及在應(yīng)用抗結(jié)核藥物的基礎(chǔ)上注意綜合治療的原則。（2）堅(jiān)持全療程服藥注意患者肝功能的變化。不規(guī)律或過早中斷治療，是造成治療失敗的一個(gè)重要原因，因此應(yīng)堅(jiān)持全療程服藥，是治愈結(jié)核病的關(guān)鍵。對結(jié)核病的治療，一般采用1~1.5年的藥物治療，也可采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺在內(nèi)的9個(gè)月短程療法，通常在治療的初始2個(gè)月加乙胺丁醇。要保證用藥的全療程，應(yīng)盡量做到全程督導(dǎo)服藥，從而達(dá)到徹底治療的目的。但應(yīng)注意用藥期間須隨時(shí)檢查肝功能，若出現(xiàn)肝功能異常要根據(jù)實(shí)際病情的輕重暫時(shí)停用抗結(jié)核藥物和待肝功能恢復(fù)后再繼續(xù)用抗結(jié)核藥物；或不停用抗結(jié)核藥物，加用護(hù)肝藥或相應(yīng)減少1~2種抗結(jié)核藥物繼續(xù)治療。（3）避免大劑量間斷用藥。利福平產(chǎn)生腎損害多在大劑量間歇療法或停藥后重新服用時(shí)產(chǎn)生。停藥時(shí)間3日~10年不等，尤其當(dāng)利福平的劑量較大時(shí)，不良反應(yīng)可能較多見且嚴(yán)重。利福平引起腎損害的發(fā)病機(jī)制可能與利福平抗體的產(chǎn)生有關(guān)，表現(xiàn)為全身不適，寒戰(zhàn)、發(fā)熱、惡心、嘔吐、腰痛、尿少伴蛋白尿血尿等。所以，服藥期間如果沒有停藥指證，不要隨意停藥，避免大劑量的間斷用藥。（4）合理掌握用藥時(shí)間及劑量。利福平與異煙肼為常聯(lián)用的一對藥物，兩藥合用，雖有協(xié)同作用、療效好，但對肝毒性也增加。同時(shí)，利福平可誘導(dǎo)肝藥酶的活性，使異煙肼代謝加快，乙酰肼代謝的活性中間體以及肼的兩相繼增加，與肝細(xì)胞過氧化反應(yīng)增強(qiáng)，從而使肝臟的損害加重。異煙肼在晚間頓服的療效壁早晨頓服好。所以，宜將異煙肼有利福平分開服，這樣既減少了兩者在體內(nèi)相互作用的機(jī)會，降低了對肝臟的毒性，又增加了他們互相協(xié)同的做用及療效。另外，異煙肼與食物或制酸劑同服用時(shí)可減少異煙肼的吸收，空服能提高異煙肼的吸收率。利福平應(yīng)于空腹時(shí)（餐前1h或餐后2h）用水送服，以保證最佳吸收，如患者出現(xiàn)胃腸道刺激癥狀則可在進(jìn)食后服用。乙硫異煙胺每日劑量在晚餐后或者睡前1次頓服，可增加血藥濃度和療效，但可能加重胃腸道刺激，為此可將每日劑量分3次在餐后立即服用。利福噴汀與利福平有交叉耐藥性，必須空腹給藥，飽食后服藥或并用制酸藥，其生物利用度明顯降低。對氨基水楊酸鈉在飯后服用，可減少胃腸道反應(yīng)。吡嗪酰胺（PZA）與異煙肼合用時(shí)，殺菌作用增強(qiáng)，對細(xì)胞內(nèi)酸性環(huán)境中生長緩慢的結(jié)核菌有特殊的殺滅作用，由于PZA在肺中濃度高，排泄慢，PZA可隔日用藥。（5）應(yīng)避免同類藥物聯(lián)用。聯(lián)合用藥的目的是加強(qiáng)療效并延遲結(jié)核桿菌產(chǎn)生耐藥性，要避免同類藥物聯(lián)用，因?yàn)橥愃幬锫?lián)用，只起療效相加作用，而且副反應(yīng)也同時(shí)相加，只有不同類的藥物聯(lián)合才能起到抗菌性的互補(bǔ)，療效加強(qiáng)而副反應(yīng)減少的作用。（6）不宜合用的藥物。乙硫異煙胺（TH）與對氨基水楊酸鈉（PAS）、異煙肼（INH）、乙胺丁醇（EB）、利福平（RFP）、吡嗪酰胺合用時(shí)可增加不良反應(yīng)。乙硫異煙胺為結(jié)核分枝桿菌的抑菌劑，用于復(fù)治性結(jié)核，療程一般1~2年，所以在復(fù)治患者用藥時(shí)，應(yīng)避免再與抗結(jié)核一線藥物配伍使用；丙硫異煙肼與其他抗結(jié)核藥合用可能加重不良反應(yīng)；對氨基水楊酸鈉一般不與利福平合用，因?yàn)閷Π被畻钏峥裳娱L胃排空時(shí)間，可減少小腸對利福平的吸收，使血藥濃度下降導(dǎo)致結(jié)核菌對利福平產(chǎn)生耐藥性，從而降低療效，兩藥合用也可加強(qiáng)肝毒性。乙胺丁醇和對氨基水楊酸鈉均為抑菌劑，如同時(shí)口服，胃腸道癥狀或胃腸道刺激損傷加劇，不宜合用。結(jié)核病化療的機(jī)制生物學(xué)機(jī)制一、結(jié)核分枝桿菌的形態(tài)結(jié)核桿菌屬分枝桿菌屬。分枝桿菌屬是一群好氧、無運(yùn)動能力、生長緩慢的桿菌，有生長的傾向。一般不易著色，一旦著色后可抵抗酸、酒精的脫色。因此，人們將分枝桿菌屬稱抗酸桿菌。結(jié)核桿菌是（0.3~0.6）*（1~4）（μm）大小的桿菌，直或稍彎曲、單個(gè)排列，或偶呈串狀。有分枝生長傾。大多數(shù)固體培養(yǎng)基上菌落粗糙、凸起、致密樣，有表面皺折和薄的不規(guī)則邊緣。菌落比較脆，呈不同程度的黃色色澤：黃白、淺黃、黃色。著色抗酸性是包括結(jié)核桿菌在內(nèi)的分枝桿菌的重要特征。結(jié)合桿菌經(jīng)苯胺染料著色后，對酸、酒精脫色有很強(qiáng)的抵抗力。結(jié)核桿菌形態(tài)變異時(shí)結(jié)核桿菌的另一重要特征。人工培養(yǎng)基中生長的結(jié)核桿菌更長、更彎曲和更多串珠狀個(gè)體。在吞噬細(xì)胞中生長的結(jié)核桿菌有十分明顯的索狀生長。結(jié)核桿菌形態(tài)多形性的產(chǎn)生，目前有個(gè)體發(fā)育階段說和環(huán)境適應(yīng)說兩學(xué)說。前者認(rèn)為結(jié)核桿菌各種形態(tài)時(shí)不同生長時(shí)相的形態(tài)；后者則認(rèn)為結(jié)核桿菌的異性相是對不良環(huán)境的反應(yīng)。結(jié)核桿菌的各種形態(tài)可歸納為桿菌相、球菌相、顆粒相和濾過相四種類型。桿菌相：在臨床標(biāo)本中，結(jié)核桿菌呈長度、彎曲度各異的多種桿菌形態(tài)，甚至是串珠狀或絲狀細(xì)胞。球菌相：結(jié)核桿菌的球菌相可能是細(xì)胞壁缺陷或發(fā)育不全的異型形態(tài)。顆粒相：1907年Much在結(jié)核性冷膿腫、漿液性滲出液、淋巴結(jié)和痰液中觀察到革蘭染色陽性顆粒濾過相：化療3個(gè)月或6個(gè)月后，空洞仍然存在，反復(fù)分離培養(yǎng)均未見結(jié)核桿菌。但電子顯微鏡和生物學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)空洞壁中存在著的形態(tài)是正常桿菌的1/20的超小型結(jié)核桿菌，可通過細(xì)菌濾膜。這種可通過細(xì)菌濾膜的微細(xì)球狀體稱為結(jié)核桿菌濾過相或?yàn)V過型它具有電子致密的外殼和很低的蛋白含量，可在宿主體內(nèi)持續(xù)存在。含濾過相標(biāo)本在液體培養(yǎng)基中培養(yǎng)10~14天時(shí)可出現(xiàn)球狀體，被？尼染色后檢出。數(shù)次連續(xù)通過動物后可在動物臟器中分離到典型結(jié)核桿菌和觀察到單核吞噬細(xì)胞侵潤肉芽腫形成。因此，濾過相極可能是結(jié)核桿菌在宿主體內(nèi)滯留現(xiàn)象的一個(gè)原因。結(jié)核桿菌形態(tài)多形性時(shí)結(jié)核桿菌的一個(gè)重要的生物學(xué)特性，它產(chǎn)生的原因和條件，與化療的關(guān)系及結(jié)核桿菌在宿主體內(nèi)滯留的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。二、結(jié)核分枝桿菌的病原性細(xì)菌的病原性或稱致病性包含著病原菌引起宿主病理性反應(yīng)和反應(yīng)大小兩方面含義。后一含義即為通常的毒力。因此，結(jié)核桿菌的病原性和毒力不是完全相同的概念，前者是種的屬性，后者是株的能力。結(jié)核桿菌缺乏明確的外毒素、侵襲性酶類和內(nèi)毒素作為其病原性的物質(zhì)基礎(chǔ)，但是，研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌的某些細(xì)胞成分與其病原性有關(guān)。（1）索狀因子可破壞與線粒體結(jié)合的呼吸和磷酸化酶系。微克數(shù)量的索狀因子即可致死小鼠。索狀因子是一半抗原，注射索狀因子和抗索狀因子抗體復(fù)合物則可使索狀因子不表現(xiàn)毒性。（2）硫脂Goren（1970）由結(jié)核桿菌H37Rv株中得到一組結(jié)構(gòu)相似的硫脂：硫脂Ⅰ、硫脂Ⅱ和硫脂Ⅲ。人們發(fā)現(xiàn)毒力和硫脂含量有關(guān)，它可改變肝細(xì)胞線粒體膜氧化磷酸化活性，干擾腹水巨噬細(xì)胞溶酶體和吞噬小體的融合，也可阻礙人單核細(xì)胞的活化。已活化的細(xì)胞經(jīng)10μg/ml硫脂處理后可推行到未活化狀態(tài)。（3）阿拉伯甘露醇聚糖脂是結(jié)核桿菌細(xì)胞壁中的主要成分之一，也是結(jié)核病人血清識別的主要含糖免疫原的成分。親和層析純化的該聚糖脂可抑制人末梢血淋巴細(xì)胞對結(jié)核抗原的反應(yīng)性，抑制γ-干擾素介導(dǎo)的小鼠吞噬細(xì)胞活化。在肉芽組織中分離到小鼠巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了豐富的阿拉伯甘露醇聚糖脂成分。（4）磷脂早在20世紀(jì)30年代人們就發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌磷脂經(jīng)腹腔注射家兔后可產(chǎn)生典型的結(jié)合病變，可刺激單核細(xì)胞增生、增強(qiáng)變態(tài)反應(yīng)，產(chǎn)生肉芽腫和干酪性壞死。（5）25000蛋白是結(jié)核桿菌的一種分泌糖脂蛋白。它可抑制吞噬細(xì)胞的呼吸爆發(fā)活性。γ-干擾素可逆轉(zhuǎn)25000蛋白的抑制作用。綜上述，雖經(jīng)多年研究發(fā)現(xiàn)了多種與病原性有關(guān)的結(jié)核桿菌成分，但在整體和細(xì)胞水平上仍未得到可滿意解釋結(jié)核桿菌病原性的單體成分。結(jié)核桿菌的病原性是單因素或是細(xì)胞-宿主免疫系統(tǒng)多方面因素相互作用的結(jié)果仍有待明確。結(jié)核桿菌的毒力時(shí)株的屬性，是個(gè)不十分穩(wěn)定的待性。在人工培養(yǎng)基中多次傳代往往會引發(fā)毒力解離現(xiàn)象——發(fā)現(xiàn)減毒、無毒菌落?？ń槊绾徒Y(jié)核桿菌H37RV無毒株的獲得即可證明。世界各地區(qū)結(jié)核桿菌野生株毒力及其強(qiáng)弱比例很不一致。由于缺乏明確的病原物質(zhì)，迄今結(jié)核桿菌毒力測定仍沿用感染動物的方法。①在豚鼠皮下注入1*10-3mg結(jié)核菌，2~3個(gè)月內(nèi)豚鼠死亡，注入1*10-5mg結(jié)核菌3~4個(gè)月死亡，即為強(qiáng)毒；②注入1*10-3結(jié)核菌5~6個(gè)月內(nèi)豚鼠死亡，注入1*10-5mg結(jié)核桿菌7~8個(gè)月內(nèi)豚鼠死亡，即為弱毒。三、L型結(jié)核桿菌L型菌是一種細(xì)胞壁成分全部或大部分缺失的細(xì)胞壁缺陷型菌。L型菌缺細(xì)胞壁，有完整的細(xì)胞漿，在高滲環(huán)境中仍能生存與繁殖，這種缺壁的L型細(xì)菌亦原生質(zhì)體或原球體。各種抗結(jié)核藥物如異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、環(huán)絲氨酸均可在體外誘發(fā)L型結(jié)核菌的產(chǎn)生。在含人、馬和豚鼠血清培養(yǎng)基中也很容易得到L型菌，說明體內(nèi)因子參與了結(jié)核病病人體內(nèi)L型細(xì)菌的形成。巨噬細(xì)胞溶酶體中多種水解酶系可水解結(jié)核桿菌細(xì)胞壁骨架糖脂中的多糖導(dǎo)致原生質(zhì)體形成。L型結(jié)核菌在適宜的條件下，能恢復(fù)到原有細(xì)胞壁的原株，稱為返祖性。一般認(rèn)為，結(jié)核桿菌細(xì)胞壁成分和其他病原性有關(guān)。因此，L型菌的毒力問題成了爭論的焦點(diǎn)。無病原性論認(rèn)為，L型菌只是在其復(fù)歸完成完整細(xì)胞壁桿菌相時(shí)才具有病原性。但是另一些學(xué)者認(rèn)為，正是由于缺乏細(xì)胞壁成分，L型結(jié)核菌才得以逃逸巨噬細(xì)胞的識別，阻礙了其活化，獲得了在機(jī)體內(nèi)增殖的機(jī)會。L型結(jié)核菌與結(jié)核病化療療效的關(guān)系受到人們的注意。已從多種結(jié)核病人的臨床材料中分離到L型結(jié)核菌。含L型細(xì)菌的結(jié)核病病人多有局灶性結(jié)核炎癥和病變遷延等臨床特征。高橋用鏈霉素、異煙肼、乙胺丁醇等得10~100倍抑菌濃度也不能抑制L型結(jié)核菌生長?？菇Y(jié)核藥物治療可進(jìn)一步誘發(fā)L型菌產(chǎn)生，減弱抗結(jié)核藥物的作用，影響療效和預(yù)后。在化療過程中，桿菌相個(gè)體數(shù)下降，L型菌相增加，甚至桿菌相消失，出現(xiàn)以L型結(jié)核菌為主的遷延性或休眠性病理狀態(tài)，成為復(fù)發(fā)的根源。四、結(jié)核菌數(shù)量開放性病變菌量多，閉塞性病變菌量少，肺內(nèi)病變結(jié)核菌量較大，骨、關(guān)節(jié)、肝、腎等肺外結(jié)核病變菌量少。閉塞性病變氧分壓低，PH屬酸性，結(jié)核菌繁殖受抑制；開放性病變則相反。病變性質(zhì)不同含菌量不同，滲出病變菌量少，干酪病變菌量多?；熯^程中，敏感菌株被殺滅、抑制，自然耐藥菌株會乘虛大量繁殖，臨床上出現(xiàn)痰菌量下降繼而上升的現(xiàn)象。最后可在菌群中完全代替敏感菌，所以耐藥性的產(chǎn)生是敏感菌被殺死后，自然耐藥變異菌被突出選擇生長的結(jié)果，這是治療條件下耐藥性產(chǎn)生的由來。當(dāng)病人大量排菌時(shí)，必須采用強(qiáng)力合并用藥，使菌量迅速減少，菌量減少，耐藥菌產(chǎn)生就少，同時(shí)也減少對周圍人群傳染的威脅。五、結(jié)核菌代謝狀態(tài)病灶中結(jié)核菌的代謝狀態(tài)，對于化療效果有著極為重要的影響。當(dāng)結(jié)核菌新陳代謝活躍，繁殖旺盛時(shí)，幾乎所有的抗結(jié)核藥物均可發(fā)揮殺菌或哦抑菌作用；當(dāng)結(jié)核菌處于代謝緩慢時(shí)，藥物的殺菌作用即相應(yīng)的減慢、降低；當(dāng)結(jié)核菌完全處于靜止期或休眠狀態(tài)時(shí)，則所有抗結(jié)核藥物幾乎不起作用?？焖俜敝尘ˋ菌群）此類菌是正在生長繁殖、代謝旺盛的細(xì)菌，主要見于PH中性的結(jié)核空洞壁與空洞內(nèi)。由于環(huán)境適宜（氧分壓高，PH中性）細(xì)菌生長繁殖旺盛，菌量可達(dá)107~109，并含有1*10-6的耐藥突變菌、1*10-12的耐二藥突變菌和1*10-18的耐三藥突變菌。異煙肼、利福平、鏈霉素等大多數(shù)抗結(jié)核藥物對這類菌群均能迅速殺滅或抑制其生長。各種抗結(jié)核藥物的殺菌力依次為異煙肼（INH）>利福平（RFP）>吡嗪酰胺（PZA），并用時(shí)以并用RFP與INH為最強(qiáng)?；熤刑到Y(jié)核菌的消失，是藥物對此類菌群作用的結(jié)果，所以治療的頭兩個(gè)月要嚴(yán)格采用聯(lián)合治療，以免繼發(fā)耐藥菌株的產(chǎn)生。間斷繁殖群（B菌群）準(zhǔn)休眠狀態(tài)的間斷繁殖分裂菌群，該菌群大部分時(shí)間啊處于代謝低下或半靜止?fàn)顟B(tài)，但可在較短時(shí)間內(nèi)（約1h）突然發(fā)生短暫的代謝活躍、生長繁殖。當(dāng)期處于靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)，抗結(jié)核藥物幾乎無作用，只有當(dāng)其短暫生長繁殖時(shí)，藥物才有殺滅作用。藥物中以利福平最佳，接觸結(jié)核菌1h就可發(fā)揮殺菌作用。其他抗結(jié)核藥物無則無此作用，如異煙肼需接觸24h以上才有殺菌作用。干酪病灶中的細(xì)菌多屬此類菌群。慢速繁殖群（C菌群）此類菌為生長繁殖緩慢、代謝低下的菌群。多寄生于吞噬細(xì)胞內(nèi)或結(jié)核空洞壁酸性與缺氧環(huán)境中?？菇Y(jié)核藥物對此類菌的殺菌作用小、較慢，一般藥物不能將其殺死，只能使其緩慢消滅，故需要一定的時(shí)間和療程。吡嗪酰胺最有效，有特殊殺菌作用即滅菌作用，異煙肼次之。在酸性環(huán)境中鏈霉素不起作用。含利福平、吡嗪酰胺、異煙肼、鏈霉素的方案可以在早期消滅這類菌或使之減少到免疫力所能控制的數(shù)量，而且很少復(fù)發(fā)，這是6~9個(gè)月短程療法的理論依據(jù)。完全休眠菌（D菌群）此類菌是完全處于靜止休眠狀態(tài)的潛伏菌群，但為數(shù)甚少，目前各種抗結(jié)核藥物對它均無作用，只能靠人體的免疫機(jī)能加以控制。B菌群、C菌群處于代謝低下，暫時(shí)休眠的狀態(tài)，不易被一般抗結(jié)核藥物所殺滅，可保持此狀態(tài)數(shù)月乃至數(shù)年之久，故稱之為“持續(xù)存活菌”或“頑固菌”，化療藥物必須應(yīng)用較長時(shí)間才能將其殺滅；如果化療方案選擇應(yīng)用不當(dāng)，療程不夠，B菌群、C菌群未完全消滅，就會造成病變惡化或復(fù)發(fā)，故又稱B菌群、C菌群為“復(fù)發(fā)菌群”。一個(gè)好的化療方案必須包括兩類藥物，即對A菌群起作用，叫殺菌作用；對B菌群、C菌群起作用，叫滅菌作用。在結(jié)核病灶內(nèi)四種菌群同時(shí)存在，A、B、C三種菌群在空洞內(nèi)始終在互相轉(zhuǎn)換。因此，化療一開始具有殺菌作用和滅菌作用的藥物就應(yīng)該合并應(yīng)用，因?yàn)橹委熞婚_始就有頑固菌存在，在治療上就需要應(yīng)用具有滅菌作用的藥物，至于在化療最后階段殺滅頑固菌就更需具有滅菌作用的藥物。六、不同病變部位的結(jié)核桿菌結(jié)核病是一種結(jié)核菌在細(xì)胞內(nèi)繁殖的傳染病。結(jié)核菌進(jìn)入人體后，首先被巨噬細(xì)胞吞噬，并在巨噬細(xì)胞內(nèi)繁殖，病變干酪壞死時(shí)，巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌被釋放到細(xì)胞外，再在細(xì)胞外大量繁殖，因此，結(jié)核病變中的結(jié)核菌按繁殖部位分為兩群。1.細(xì)胞外菌群細(xì)胞外菌群位于干酪灶、結(jié)核結(jié)節(jié)和空洞腔內(nèi)，菌群處于堿性、高氧環(huán)境，細(xì)胞外菌群使痰菌陽性，化療后痰菌轉(zhuǎn)陰，是藥物消滅細(xì)胞外菌群的標(biāo)志。細(xì)胞外菌群代謝、繁殖活躍，化療藥物容易起到殺菌、抑菌作用。耐藥變異菌也總是存在于細(xì)胞外菌群中，化療方案若未聯(lián)合兩種或兩種以上殺菌藥物，少量的變異耐藥菌則繁殖成耐藥菌。早期化療失敗可歸咎與細(xì)胞外菌群。2.細(xì)胞內(nèi)菌群巨噬細(xì)胞內(nèi)菌群處于酸性與低氧分壓環(huán)境，繁殖能力弱，代謝速度減慢，菌量也少，估計(jì)不超過104~105，并被禁錮在細(xì)胞內(nèi)，使痰菌呈現(xiàn)陰性?；熤屑?xì)胞內(nèi)菌群可以頑固地生存下來，是停止化療后痰菌復(fù)陽或肺結(jié)核復(fù)發(fā)的根源。結(jié)核病要達(dá)到生物學(xué)上治愈的目的，必須殺滅細(xì)胞內(nèi)菌群。已經(jīng)證實(shí)，異煙肼、利福平對細(xì)胞內(nèi)、外菌群均有殺菌作用；鏈霉素、卡那霉素只對細(xì)胞外菌群有殺菌作用；吡嗪酰胺只對細(xì)胞內(nèi)菌群有獨(dú)特的殺菌作用；乙硫異煙肼、乙胺丁醇、卷曲霉素等對兩種菌群起抑制作用。合理化療方案一般都能消滅細(xì)胞外菌群，只有延長化療療程，或在化療方案中使用INH、RFP和PZA，才能徹底消滅細(xì)胞內(nèi)菌群，減少或避免復(fù)發(fā)，提高遠(yuǎn)期效。早期結(jié)核病變，肺泡內(nèi)表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤和纖維素滲出，肺泡結(jié)構(gòu)尚未破壞，血液供應(yīng)豐富，吞噬細(xì)胞功能增強(qiáng)，此時(shí)細(xì)菌代謝活躍，藥物最能發(fā)揮制菌作用。當(dāng)病變進(jìn)一步發(fā)展為干酪壞死、干涸硬化，或被纖維組織包圍，或不與支氣管相通，或其骨、關(guān)節(jié)、肝、腎與淋巴結(jié)等肺外病變時(shí)，因缺氧、環(huán)境pH移向酸性，此時(shí)細(xì)菌變?yōu)榇x緩慢而處于靜止休眠狀態(tài)，有些藥物就不能對其發(fā)揮作用。病灶環(huán)境的酸堿度和氧分壓是影響化療藥物療效的另一個(gè)重要的生物化學(xué)因素。當(dāng)PH接近中性時(shí)，如空洞內(nèi)，幾乎所有殺菌藥物都是高效的。細(xì)菌在巨噬細(xì)胞內(nèi)受酸性環(huán)境和氧分壓的影響，限制了細(xì)菌的繁殖，而藥物對靜止?fàn)顟B(tài)的結(jié)核菌幾乎不起作用。INH、RFP的療效不受PH環(huán)境的影響，SM在偏堿性環(huán)境中（細(xì)胞外）發(fā)揮作用，PZA則在偏酸的環(huán)境中（細(xì)胞內(nèi)）才起作用?？菇Y(jié)核藥物的作用機(jī)制抗結(jié)核藥物包括抗生素、半合成抗生素及合成藥物。隨著分子生物學(xué)發(fā)展，藥物對細(xì)菌的作用逐漸被闡明。結(jié)核菌的基本結(jié)構(gòu)是細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、細(xì)胞漿（含有核蛋白體）和細(xì)胞核。根據(jù)抗結(jié)核藥物作用于結(jié)核菌的部位不同，可將抗結(jié)核藥物的作用機(jī)制分為以下幾種。抑制蛋白質(zhì)合成阻礙核糖核酸的合成阻礙細(xì)胞壁的合成干擾細(xì)菌的代謝其他藥物濃度藥物滲透力機(jī)體方面因素藥物在體內(nèi)的代謝狀態(tài)各種藥物在體內(nèi)都要通過乙?；饔没蚍Q不活化作用，突出的是異煙肼在體內(nèi)代謝通過肝臟乙酰化形成乙酰異煙肼，對結(jié)核菌失去滅菌作用。乙?；俣纫蛉硕惻c種族和遺傳有關(guān)。異煙肼每日療法乙?；焖倥c慢速影響療效不顯著，間歇療法每周二次給藥影響療效也不顯著，每周一次給藥時(shí)，快速乙?；寞熜э@著低于慢速乙?；?，故快速乙?；颊卟贿m宜采用包括異煙肼每周一次給藥的方案。經(jīng)研究證明，在用較大劑量異煙肼時(shí)，慢速乙?；咧車窠?jīng)炎的發(fā)生率較快速乙?；吒?~6倍。機(jī)體免疫狀態(tài)人體T淋巴細(xì)胞及細(xì)胞免疫功能損害者易發(fā)生活動性肺結(jié)核。細(xì)菌免疫功能缺損及結(jié)核菌素試驗(yàn)陰性的肺結(jié)核病人，痰菌數(shù)量多，病灶范圍廣。機(jī)體的免疫狀態(tài)在一定程度上影響著化療的效果。老年人、營養(yǎng)差、合并糖尿病、肺塵埃沉著病或艾滋病患者的療效差，可能都與機(jī)體免疫狀態(tài)有關(guān)。抗結(jié)核藥物常用抗結(jié)核藥物抗菌藥物種類較多，到目前為止，國際上通用的抗菌結(jié)核藥物已有12種（有的國家不將氨硫脲列入，故12種）。根據(jù)作用機(jī)制將抗結(jié)核藥物分為以下幾種。①抑制結(jié)核菌蛋白合成：鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素，均屬氨基糖苷類抗生素，胃腸吸收差，故用其注射劑；②干擾結(jié)核菌代謝：異煙肼，對氨基水楊酸鈉；③阻礙結(jié)核菌細(xì)胞壁合成：乙（丙）硫異煙胺、環(huán)絲氨酸；④阻礙RNA合成：利福平；⑤作用機(jī)制尚未完全清楚：氨苯硫脲、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等。異煙肼商品名為雷米封。INH為無色或白色透明針狀結(jié)晶粉末，無臭，微帶苦味，是異煙酸和肼的縮合物，易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，難溶于乙醚、氯仿等有機(jī)溶劑中。熔點(diǎn)為171.4℃，其5%水溶液PH為6~8，受光線、濕熱、酸堿、重金屬等的影響，可變質(zhì)分解出游離的肼，使毒性增大。異煙腙（PIN）為異煙肼與香莢醛作用合成的一種INH衍生物，為不溶于水的淡黃色結(jié)晶性粉末，因其不含自由肼團(tuán)，故毒性較小，適用于不能耐受INH者、易出現(xiàn)肝損害者及年老體弱者。因不溶于水，故自消化道吸收較慢，血藥濃度較低，但排除亦慢。副反應(yīng)較少，臨床效果不如INH。成人日用量1~1.5g，2~3次分服?？咕饔卯悷熾乱志饔貌皇墉h(huán)境酸堿度的影響。由于異煙肼分子小，滲透力強(qiáng)，能透入細(xì)胞內(nèi)和病變組織中，所以對細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核菌都有殺滅作用，特別是對生長旺盛的繁殖菌，殺菌作用強(qiáng)，故稱為“全殺菌藥”。其作用機(jī)制主要是抑制脫氧核糖核酸的合成。異煙肼抗菌譜很窄，僅對結(jié)核桿菌有效，為特異性抗結(jié)核藥。異煙肼吸收后分布全身體液、器官及組織中，在胸水、腹水和腦脊液中濃度也較高。異煙肼可通過正常腦膜，當(dāng)腦膜炎時(shí)，滲透力增強(qiáng)。長時(shí)間用藥后產(chǎn)生耐藥菌株（單服INH5個(gè)月耐藥者達(dá)93%），但發(fā)現(xiàn)耐異煙肼的結(jié)核菌感染豚鼠后發(fā)現(xiàn)其致病力下降。而耐藥菌又有不均一性（病灶中部分細(xì)菌仍有敏感性），繼續(xù)用藥大多數(shù)還有效。如停藥或細(xì)菌的環(huán)境再發(fā)生改變，以及耐藥菌生長繁殖時(shí)，耐藥的結(jié)核菌可能恢復(fù)對異煙肼的敏感性，即所謂“復(fù)歸”。異煙肼與其他抗結(jié)核藥合用能延緩其耐藥性的產(chǎn)生，彼此間無交叉耐藥性，且增強(qiáng)其抗菌作用。故臨床上初治病例不論對異煙肼耐藥與否，其化療方案均采用包括異煙肼在內(nèi)的化療方案。藥代動力學(xué)口服吸收快且完全，生物利用度90%，服藥1~2h血藥濃度達(dá)高峰，半衰期6h。異煙肼在肝內(nèi)經(jīng)乙酰轉(zhuǎn)化酶的作用而乙?；Ｒ阴；a(chǎn)物的抗菌作用約為異煙肼的1/20。腎排出。有研究證明，對氨基水楊酸在肝內(nèi)與異煙肼競爭乙?；?，可使血中游離異煙肼濃度增高。3.注意抗酸藥尤其是氫氧化鋁可抑制本藥吸收，不宜同用。結(jié)核病化療方案初治化療的具體做法受對藥物完全敏感菌感染而發(fā)病，以藥物療法來保護(hù)患者時(shí)，頭2個(gè)月給予HRZ，其后四個(gè)月HR周2~3次，計(jì)六個(gè)月的治療。懷疑H未治療而有耐藥性時(shí)等H耐藥性檢查結(jié)果報(bào)告后加用E。如果耐H則R、E治療需12個(gè)月。不能服用PZA時(shí)，HR需9個(gè)月的治療，耐H時(shí)，RE需12個(gè)月治療。HRE敏感性低下時(shí)，PZA應(yīng)用12個(gè)月。不存在耐藥菌感染的可能性，治療前涂片。培養(yǎng)均為陰性時(shí)以HR治療4個(gè)月即可。決定治療效果的最大因素是患者是否堅(jiān)持規(guī)