從重癥感染治療看碳青霉烯進(jìn)展

從重癥感染治療看碳青霉烯進(jìn)展第一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六ATS-IDSA指南推薦的重癥感染治療方案碳青霉烯是重癥感染起始適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療的最佳選擇碳青霉烯在中國的耐藥情況及其價(jià)值內(nèi)容第二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六

ATS-IDSA指南推薦的

重癥感染治療方案第三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六重癥（院內(nèi)）感染醫(yī)院獲得性肺炎和膿毒血癥是重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)最常見、最嚴(yán)重的感染，死亡率很高。HAP是死亡率和病死率的重要原因（>20％）。雖然重癥醫(yī)學(xué)有了進(jìn)步，但嚴(yán)重?cái)⊙Y的死亡率仍高達(dá)30－50%。醫(yī)院獲得性肺炎和嚴(yán)重膿毒血癥的不恰當(dāng)治療增加死亡率。KollefMH.ClinInfectDis2000;31(Suppl4):S131-S138.KollefMH.Chest1999;115:462-474.IbrahimEHetal.Chest2000;118:146-155.RichardsMJetal.CritCareMed1999;27:887-892.VanderPollT.LancetInfectDis2001;1:165-174.BernardGRetal.NEnglJMed2001;344:699-709.第四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六針對嚴(yán)重感染的治療學(xué)方案“一開始就控制它”

適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)療法早期有效治療的重要性，治療不及時(shí)將導(dǎo)致患者發(fā)病率及死亡率增加在抗生素抵抗增加時(shí)尤顯重要：耐藥肺炎鏈球菌、社區(qū)獲得性及醫(yī)院性獲得性甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌、超廣譜β－內(nèi)酰胺酶耐藥菌、多重耐藥菌ATS-IDSA指南,AJRCCM2005;第五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六達(dá)成共識的重癥感染抗生素治療模式

降階梯治療

Ｄｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎＴｈｅｒａｐｙ初始適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療重視適時(shí)降級應(yīng)用最廣譜抗生素改善預(yù)后(降低死亡率，預(yù)防器官功能障礙，縮短住院時(shí)間)針對病原學(xué)和臨床情況縮窄抗菌譜減少耐藥發(fā)生，提高成本－效益比第六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六降階梯治療適用的患者HAPVAP菌血癥嚴(yán)重?cái)⊙Y重癥社區(qū)獲得性肺炎腦膜炎第七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六

與治療有效者相比起始治療失敗者的并發(fā)癥（58%vs24%）起始治療失敗者的總體死亡率（27%vs4%）起始治療失敗者并發(fā)癥和總體死亡率均明顯升高（P＜0.001）起始治療至關(guān)重要ArchInternMed.2004:164:502-508第八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六起始治療失敗的危險(xiǎn)因素

起始治療失敗的獨(dú)立性因素年齡（＞65歲）（OR，0.35）革蘭陰性菌肺炎（OR，4.34）肺炎嚴(yán)重性指數(shù)評分（PROT)>90（OR，2.75）軍團(tuán)桿菌肺炎（OR，2.71）、不規(guī)范抗生素治療（OR，2.51）多發(fā)大葉性肺炎（OR，1.81）ArchInternMed.2004:164:502-508第九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六ICU起始不適當(dāng)治療對重癥HAP或敗血癥患者死亡率*的影響0%20%40%60%80%100%Luna,1997（VAP）Ibrahim,2000（血行感染）Kollef,1998Harbarth,2003（血行感染）Rello,1997Alvarez-Lerma,1996(HAP）起始適當(dāng)治療起始不適當(dāng)治療Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.死亡率Valles,2003（血行感染）24.7%91%37%38%15.6%33.3%60.8%28.4%61.9%24%39%63%31%16.2%*死亡率是指粗死亡率或感染相關(guān)死亡率．KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest2000;118:146-155.HarbarthSetal.AmJMed2003;115:529-535.VallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.第十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六HAP、VAP以及HCAP

起始經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療原則HAP、VAP或HCAP疑似（所有嚴(yán)重疾病）遲發(fā)（≥5天）或具有多重耐藥（MDR）病原菌危險(xiǎn)因素否是窄譜抗生素治療針對MDR病原菌的廣譜抗生素治療ATS-IDSA指南,AJRCCM2005;第十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六2005ATS指南

HAP、HCAP和VAP—MDR的危險(xiǎn)因素先前90d內(nèi)接受過抗菌藥物住院≥5d在社區(qū)或醫(yī)院病房中存在高頻率耐藥菌HCAP存在危險(xiǎn)因素最近90d內(nèi)住院≥2次居住在護(hù)理之家或護(hù)理機(jī)構(gòu)家庭靜脈治療（包括抗菌素藥物）30d內(nèi)慢性透析治療家庭傷口護(hù)理家庭成員攜帶MDR病原體免疫抑制性疾病/免疫抑制性治療ATS-IDSA指南,AJRCCM2005;第十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六選擇起始適當(dāng)治療應(yīng)考慮的因素患者資料：-有無危險(xiǎn)因素-嚴(yán)重程度-HAP或VAP發(fā)生時(shí)間（住院時(shí)間）-既往抗生素使用區(qū)域微生物學(xué)和細(xì)菌耐藥模式藥物代動力學(xué)和藥效學(xué)正確的抗生素劑量和療程獲取最佳療效的給藥間隔應(yīng)用可穿透感染部位的制劑聯(lián)合治療的必要性預(yù)期的臨床轉(zhuǎn)歸Karam,GeorgeH,etal.CritCareMed2003;31（2）:648–650SchentagJJ,etal.ClinInfectDis1998,26:1204-1214.YoungRJ,etal.JAntimicrobChemother1997,40:269-273第十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六這個病人是不是肺炎？呼吸系統(tǒng)癥狀老年病人神志不清CXRautomatedchestradiographEmergMedClinNAm26(2008)389–411CXR膿血癥支氣管炎哮喘COPD心肌梗死充血性心衰肺栓塞CNS疾病腫瘤等肺炎注意患者原有基礎(chǔ)疾病的惡化注意：充血性心衰、急性心肌炎以及發(fā)熱第十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六CAP、HCAP、HAP和VAP病死率比較Chest.2005;128:3854-3862P>0.05P<0.0001P<0.0001第十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六CAPHCAPHAP和VAPCAPHCAPHAP/VAP發(fā)病率，死亡率多重耐藥菌感染ClinicalInfectiousDiseases2008;46:S296–334第十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六院內(nèi)獲得性肺炎的致病菌分布《熱帶醫(yī)學(xué)雜志》2005年06期革蘭陰性菌主要為：銅綠假單胞菌19.1%克雷伯菌15.5%大腸桿菌11.3%第十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六18醫(yī)院內(nèi)肺炎病原早期中期晚期135101520鏈球菌流感桿菌金葡菌MRSA腸桿菌肺克，大腸銅綠假單胞菌不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌入院天數(shù)第十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六晚發(fā)、MDR危險(xiǎn)因素和所有重癥肺炎經(jīng)驗(yàn)治療建議MDR銅綠（PA）產(chǎn)ESBL肺克不動桿菌抗PA頭孢（頭孢吡肟、頭孢他啶），或抗PA碳青霉烯類，或β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑（哌拉西林-他唑巴坦）+抗PA-氟喹諾酮類（環(huán)丙、左氧），或氨基糖甙（阿米卡星、慶大、妥布）MRSA利奈唑胺或萬古霉素軍團(tuán)菌MAL或FQsAJRCCM2005；171：388第十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六碳青霉烯是重癥感染

起始適當(dāng)經(jīng)驗(yàn)治療的最佳選擇第二十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六碳青霉烯在重癥感染治療中的地位對存在潛在的MDR病原菌感染的患者，碳青霉烯是有效的廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)ESBL的腸桿菌：“碳青霉烯是可靠的選擇”不動桿菌屬：“始終最有效的為碳青霉烯類”碳青霉烯可作為單一或聯(lián)合治療最初的經(jīng)驗(yàn)性選擇ATS-IDSA指南,AJRCCM2005;第二十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六第1類廣譜碳青霉烯類,對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌(如假單胞菌、不動桿菌)活性較弱(如厄他培南)。適應(yīng)于社區(qū)獲得性感染。第2類廣譜碳青霉烯類,對非發(fā)酵革蘭陰性桿菌有效(如亞胺培南和美羅培南)。適用于醫(yī)院獲得性感染。第3類對甲氧西林耐藥葡萄球菌有活性的碳青霉烯類

(目前尚未上市)碳青霉烯類藥物的分類*ShahPM&IsaacsRD.JAntimicrobChemother2003;52:538-542第二十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六碳青霉烯類抗生素的發(fā)展史美羅培南（美平，日本住友）帕尼培南（克倍寧，日本三共）亞胺培南硫霉素1994年1985年1980年1976年2002年2008年厄他培南(怡萬之,默沙東）比阿培南（安信，先聲藥業(yè)）亞胺培南/西司他?。ㄌ┠埽硸|）第二十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六

廣譜：對G+/G-菌、需氧菌/厭氧菌、多重耐藥菌及產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌均有抗菌活性強(qiáng)效：對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大殺菌作用快速：對細(xì)菌細(xì)胞壁穿透性好，透過細(xì)胞膜微孔的速度更快穩(wěn)定：對絕大多數(shù)?-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定碳青霉烯類抗生素的共同特點(diǎn)第二十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六

抗生素對不同-內(nèi)酰胺酶的敏感性對照

TEM1ESBLAmpCCarbapenemasesAmpicillin R RRRPip/Taz S S/RRR3rdG.C. S R/S RR4thG.C. SR/SSRAztreonum SRRR/SCarbapenemSSSRAmpicillin–氨芐西林Pip/Taz–哌拉西林3rdG.C.、4thG.C.三、四代頭孢Aztreonum–氨曲南Carbapenem-碳青霉烯第二十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六碳青霉烯抗生素的臨床應(yīng)用適用于三代頭孢菌素治療無效的重度革蘭陰性菌感染適用于各種產(chǎn)酶細(xì)菌引起的感染在重度感染的“降階梯治療”中，作為經(jīng)驗(yàn)性治療的首選藥物之一較易引起二重感染，如已并發(fā)真菌感染，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用抗真菌藥物第二十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六現(xiàn)有的碳青霉烯類抗生素亞胺培南易于被人體腎脫氫肽酶－I水解,因此需要聯(lián)合DHP-I抑制劑（西司他?。﹣硪种贫拘源x產(chǎn)物的增多。帕尼培南同樣需要聯(lián)合倍他米隆來使用。美羅培南/比阿培南/厄他培南/多尼培南可抵抗腎臟分解作用厄他培南T?超過4小時(shí)，允許每日一次給藥；然而抗銅綠假單胞菌活性的缺乏限制了其在單純社區(qū)獲得性肺炎中的使用(不是嚴(yán)重的院內(nèi)感染)第二十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六比阿培南對人腎脫氫肽酶(DHP-1)的穩(wěn)定性對人腎脫氫肽酶(DHP-1)的穩(wěn)定性（體外試驗(yàn)）第二十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六作用部位與形態(tài)變化的關(guān)系（銅綠假單胞菌）PBP2易被吞噬細(xì)胞吞噬內(nèi)毒素游離量少阻止細(xì)胞伸長細(xì)胞壁表面積小初期殺菌力強(qiáng)難于被巨噬細(xì)胞吞噬內(nèi)毒素游離量多組織細(xì)胞隔合成細(xì)胞壁表面積大初期殺菌力弱作用部位形態(tài)變化球形絲狀化與PBP2或與PBP3任何一方的親和性強(qiáng)，細(xì)菌的形態(tài)將發(fā)生不同的變化PBP3第二十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六碳青霉素類抗生素的作用機(jī)制（銅綠假單胞菌）IPMPAPMBIPMMEPMDRPMCAZ（頭孢）親和性PBP2◎○×PBP3△◎◎形態(tài)變化球形球形＆細(xì)絲細(xì)絲內(nèi)毒素游離量極少多多吞噬細(xì)胞的吞噬易吞噬難吞噬難吞噬初期殺菌力極強(qiáng)略弱弱根據(jù)橫地高志：化學(xué)療法的領(lǐng)域18（S-2）：20-24,2002賀來満夫等：JJA57（1）：1-10,2004生方公子等：Chemotherapy,42（S-4）：20-25,1994藤村享滋等：日本化學(xué)療法學(xué)會雜志53（S-1）：57-70，2005西野武志等：日本化學(xué)療法學(xué)會雜志53（S-1）：32-46，2005作表第三十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六碳青霉烯的抗菌活性比較帕尼培南與亞胺培南更接近；比阿培南、多尼培南和美羅培南接近。對革蘭陽性球菌的抗菌活性：帕尼培南和亞胺培南強(qiáng)于比阿培南、多尼培南、美羅培南。對革蘭陰性桿菌的抗菌活性：比阿培南、美羅培南、多尼培南強(qiáng)于亞胺培南和帕尼培南。對銅綠假單胞菌的快速殺菌活性：比阿培南最強(qiáng)第三十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六細(xì)菌外膜模型(Modelofcellenvelope)內(nèi)膜胞漿間隙碳青霉烯在綠膿桿菌的滲透速度與膜孔OprD的缺失以及MexAB-OprM的泵出機(jī)制過度表達(dá)有緊密相關(guān)性PorinMembraneFusionProteinOmp通道Effluxpump外排泵JInfectChemother(1999)5:168-170第三十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六銅綠假單胞菌對碳青霉烯的耐藥機(jī)制耐藥機(jī)理一AmpC酶細(xì)菌泵出藥物系統(tǒng)亢進(jìn)+AmpC酶oprM外膜肽聚糖細(xì)胞膜堿性氨基酸MexB泵（膜轉(zhuǎn)運(yùn)體）PBPs??MexAOprD2比阿培南亞胺培南輔助蛋白（融合蛋白）外膜通過性低下（oprD2缺損）+美羅培南耐藥機(jī)理二外膜通道第三十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六碳青霉烯的耐藥機(jī)制比較與OprD缺失相關(guān)的外膜通透性降低往往會導(dǎo)致細(xì)菌對亞胺培南和帕尼培南耐藥美羅培南基本不受D2通道缺失的影響MexAB-OprM外排系統(tǒng)表達(dá)亢進(jìn)可以削弱美羅培南和多尼培南的抗菌活性美羅培南是MexAB-OprM的底物，比阿培南、亞胺培南不是外排泵的底物第三十四頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六碳青霉烯的不良反應(yīng)比較美國FDA要求所有碳青霉烯類抗生素均應(yīng)提示可能誘發(fā)驚厥的風(fēng)險(xiǎn)。亞胺培南誘發(fā)驚厥的風(fēng)險(xiǎn)可能要高于現(xiàn)有的其他碳青霉烯類抗生素。動物試驗(yàn)的結(jié)果顯示，亞胺培南與γ-氨基丁酸受體（GABA-receptor）的親和力要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于比阿培南和美羅培南。在早期進(jìn)行的治療細(xì)菌性腦膜炎的臨床研究中，有1/3的患者在接受亞胺培南治療后出現(xiàn)了驚厥，因此，不宜將亞胺培南用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療。第三十五頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六比阿培南中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性更少抽搐——增強(qiáng)效應(yīng)（靜脈注射，小鼠）第三十六頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六碳青霉烯（亞胺培南/美羅培南）在中國的耐藥情況第三十七頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六汪復(fù).中國抗感染與化療雜志.2006；6（5）：289-295.大腸埃希菌的ESBLs檢出率為38.9％研究設(shè)計(jì)：中國8所教學(xué)醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2005年1月1日至12月31日共收集22774株臨床分離株，其中革蘭陽性菌7530株，革蘭陰性菌15244株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標(biāo)準(zhǔn)(CLSI2005版）進(jìn)行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測。耐藥率(%)2005年中國CHINET

3758株大腸埃希菌對常用抗菌藥的耐藥率第三十八頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六肺炎克雷伯菌的ESBLs檢出率39.1％汪復(fù).中國抗感染與化療雜志.2006；6（5）：289-295.研究設(shè)計(jì)：中國8所教學(xué)醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2005年1月1日至12月31日共收集22774株臨床分離株，其中革蘭陽性菌7530株，革蘭陰性菌15244株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標(biāo)準(zhǔn)(CLSI2005版）進(jìn)行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測。耐藥率(%)2005年中國CHINET

2221株肺炎克雷伯菌對常用抗菌藥的耐藥率第三十九頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六敏感率(%)美羅培南頭孢哌酮/舒巴坦亞胺培南哌拉西林/三唑巴坦頭孢吡肟環(huán)丙沙星阿米卡星汪復(fù).中國抗感染與化療雜志.2006；6（5）：289-295.研究設(shè)計(jì)：中國8所教學(xué)醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2005年1月1日至12月31日共收集22774株臨床分離株，其中革蘭陽性菌7530株，革蘭陰性菌15244株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標(biāo)準(zhǔn)(CLSI2005版）進(jìn)行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測。2005年中國CHINET

2323株銅綠假單胞菌對常用抗菌藥的敏感率第四十頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六敏感率(%)美羅培南頭孢哌酮/舒巴坦亞胺培南哌拉西林/三唑巴坦頭孢吡肟環(huán)丙沙星阿米卡星研究設(shè)計(jì)：中國8所教學(xué)醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2005年1月1日至12月31日共收集22774株臨床分離株，其中革蘭陽性菌7530株，革蘭陰性菌15244株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標(biāo)準(zhǔn)(CLSI2005版）進(jìn)行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測。汪復(fù).中國抗感染與化療雜志.2006；6（5）：289-295.2005年中國CHINET

2095株不動桿菌屬對常用抗菌藥的敏感率第四十一頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測基礎(chǔ)網(wǎng)

2006-2007年度結(jié)果共分離菌株108137株，包括革蘭陽性菌33278株，占30.8%，革蘭陰性菌74859株，占69.2%G+G-Ref：衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報(bào)告第四十二頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六R%Ref：衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(Mohnarin)革蘭陰性桿菌耐藥情況2006-2007年度報(bào)告衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測基礎(chǔ)網(wǎng)2006-2007年度結(jié)果

大腸和肺克第四十三頁，共五十一頁，編輯于2023年，星期六衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測基礎(chǔ)網(wǎng)2006-2007年度結(jié)果

ESBL地區(qū)大腸肺克華北23.615.9東北47.440.4華東27.415.6中南55.238.9西北47.129.8西南37.529.1全國35.324.6我國不同地區(qū)大腸和肺克的ESBL發(fā)生率%Ref：衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐