中樞遞質(zhì)和心血管活動

中樞遞質(zhì)和心血管活動第一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六第一節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)

第二節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的心血管作用第二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六第一節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)確定神經(jīng)遞質(zhì)的條件神經(jīng)遞質(zhì)的釋放中樞神經(jīng)遞質(zhì)分類第三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六一、確定神經(jīng)遞質(zhì)的條件1、在突觸前神經(jīng)元內(nèi)具有合成遞質(zhì)的物質(zhì)和酶系,能夠合成該遞質(zhì)。2、遞質(zhì)貯存于突觸小泡內(nèi)以免被酶破壞并且在神經(jīng)沖動到達(dá)時能釋放出來。3、遞質(zhì)能通過突觸間隙作用于突觸后膜的特殊受體上,發(fā)揮正常生理作用。第四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六4、機(jī)體內(nèi)存在使遞質(zhì)滅活的機(jī)構(gòu),以實(shí)現(xiàn)遞質(zhì)傳遞的靈活性。5、用遞質(zhì)擬似劑直接作用于突觸后膜受體,能夠引起與突觸前膜該遞質(zhì)釋放時同樣的生理效應(yīng)。6、其作用能被特異的藥物阻斷或加強(qiáng)。第五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六二、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放神經(jīng)遞質(zhì)是以囊泡的形式儲存于神經(jīng)末梢的,按囊泡的形態(tài)和大小可以將其分為以下3種類型:①具有均勻透明中心的小囊泡(SSV，直徑<60nm),含有快速作用的神經(jīng)遞質(zhì),其中圓形囊泡含有興奮性神經(jīng)遞質(zhì),而扁圓形囊泡含有抑制性神經(jīng)遞質(zhì)；

第六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六

②具有致密中心的小囊泡(直徑40～60nm),一般含有兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)(CA)；③具有致密中心的大囊泡(LDCV，直徑120～200nm),一般含有兒茶酚胺或神經(jīng)肽類。因此,不同類型的囊泡所含有的神經(jīng)遞質(zhì)不同。第七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六圖1經(jīng)典突觸結(jié)構(gòu)第八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六無論何種類型囊泡,都是通過與突觸前膜的融合,以胞吐(exocytosis)的形式將神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突觸間隙;

遞質(zhì)釋放后,融合到細(xì)胞膜的囊泡膜再通過胞吞(endocytosis)的方式進(jìn)行再生。神經(jīng)遞質(zhì)釋放的過程：第九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六根據(jù)細(xì)胞膜的表面積決定細(xì)胞膜電容的原理,當(dāng)囊泡膜與細(xì)胞膜融合時,細(xì)胞膜表面積的增大導(dǎo)致電容的增大。因此，應(yīng)用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)測定細(xì)胞膜電容的變化,可以監(jiān)測神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。如何監(jiān)測神經(jīng)遞質(zhì)的釋放？第十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六神經(jīng)遞質(zhì)釋放的具體解釋：突觸突觸前膜一般需要多個動作電位才能引起囊泡的釋放,特別是含有神經(jīng)肽的囊泡。含有快速作用遞質(zhì)的SSV囊泡與含有神經(jīng)肽的LDCV囊泡在突觸前膜的分布部位決定著遞質(zhì)的釋放速率。

SSV分布于靠近突觸前膜的活動區(qū),而LDCV分布于離突觸前膜較遠(yuǎn)的部位,因此，SSV可以在較短的時間內(nèi)與突觸前膜融合并釋放遞質(zhì),而LDCV則需要相對較長的時間。第十一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六

神經(jīng)遞質(zhì)釋放的機(jī)制：

不同神經(jīng)遞質(zhì)釋放的機(jī)制基本相似。囊泡遞質(zhì)的釋放都是鈣離子依賴性的量子式釋放過程,遞質(zhì)釋放后,再通過重攝取和囊泡再循環(huán)機(jī)制,為下一次興奮做好準(zhǔn)備。第十二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六圖2神經(jīng)遞質(zhì)的釋放第十三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六三、中樞神經(jīng)遞質(zhì)分類（一）乙酰膽堿(acetylcholine,Ach)（二）兒茶酚胺類（三）氨基酸類（四）其他可能的遞質(zhì)第十四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（一）乙酰膽堿(Ach)

膽堿能神經(jīng)元以及合成和破壞Ach的膽堿乙?；负湍憠A酯酶分布在CNS許多個區(qū)域。研究表明，外周性膽堿能藥物在中樞給藥后能產(chǎn)生明顯的效應(yīng)。網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)的各個環(huán)節(jié)幾乎都存在Ach,當(dāng)刺激網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)使腦電產(chǎn)生快波時,大腦皮質(zhì)Ach釋放明顯增加。

Ach對CNS的作用以興奮為主。第十五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（二）兒茶酚胺類1、多巴胺(dopamine,DA)2、去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)3、腎上腺素(adrenaline,Adr)4、5－羥色胺

(5-hydroxytryptamine,5－HT)第十六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六1、多巴胺(dopamine,DA)

腦內(nèi)的多巴胺主要在黑質(zhì)合成,分布于黑質(zhì)紋狀體投射系統(tǒng),在紋狀體貯存,是錐體外系的主要遞質(zhì),與軀體運(yùn)動密切相關(guān)。多巴胺在紋狀體起抑制性遞質(zhì)的作用,與興奮性遞質(zhì)Ach共同維持骨骼肌運(yùn)動的協(xié)調(diào)性和張力。DA受體分為兩型(D1、D2),前者能影響AC,后者則無影響。第十七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六2、NAandAdr

NA:NA能神經(jīng)元主要分布在腦橋的藍(lán)斑或腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),在下丘腦和邊緣系統(tǒng)的某些區(qū)域內(nèi)也存在著大量NA。

NA在中樞的作用是雙相的,可能與受體的分布有關(guān)。有資料表明NA神經(jīng)元功能亢進(jìn)易出現(xiàn)躁狂；可樂定激動中樞α2受體則可降低外周交感活性出現(xiàn)降壓作用。Adr:含有腎上腺素的神經(jīng)元在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn),其效應(yīng)是抑制性的。第十八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六3、5－羥色胺（5-HT）

5－羥色胺(5-hydroxytryptamine,5－HT)，又名血清素（serotonin).。5－色胺能神經(jīng)通路的功能改變是多種精神病和CNS功能障礙的因素,如精神分裂癥、情緒紊亂、嬰兒型孤癖癥等。5－HT能神經(jīng)元還與體溫調(diào)節(jié)、神經(jīng)內(nèi)分泌的控制及錐體外系的活動等有關(guān)。第十九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六許多中樞藥物如氯丙嗪、三環(huán)類抗抑郁劑、單胺氧化酶抑制劑等通過直接影響5－HT的效應(yīng)或影響其攝取、合成、貯存、釋放等而改變5－HT能神經(jīng)的生理或生化參數(shù)。5－HT不能通過BBB,但可以在腦內(nèi)合成。5－HT能神經(jīng)元胞體主要分布在腦干中縫核,其軸突纖維分為上行和下行兩部分:

上行纖維主要投射到間腦、基底神經(jīng)節(jié)、邊緣系統(tǒng)、大腦皮質(zhì)。其作用與睡眠和覺醒、情緒反應(yīng)、內(nèi)分泌功能有關(guān)；第二十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六下行纖維主要分布于脊髓,其作用與軀體運(yùn)動和內(nèi)臟活動有關(guān)。當(dāng)用微電泳方法檢查5－HT對不同神經(jīng)元的作用時,發(fā)現(xiàn)它對腦內(nèi)和脊髓大部分神經(jīng)元呈抑制作用,但也有興奮性的,這與受體分布有關(guān)。第二十一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（三）氨基酸類1、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid,GABA)2、甘氨酸(glycine,Gly)3、谷氨酸(glutamine,Glu)4、多肽類第二十二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六1、γ-氨基丁酸(GABA)

1950年GABA被鑒定為腦內(nèi)獨(dú)特的化學(xué)成分,有研究表明在所有抑制性神經(jīng)中GABA是唯一的抑制性氨基酸。然而Werman在1968年又發(fā)現(xiàn)另一種抑制性氨基酸-甘氨酸。GABA在神經(jīng)組織中的形成是通過突觸中的谷氨酸脫羧酶的脫羧作用而產(chǎn)生的,其降解是氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶催化實(shí)現(xiàn)的。第二十三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六作用機(jī)制：使細(xì)胞膜對Cl-的通透性↑→突觸后神經(jīng)元放電速率↓→神經(jīng)元活動↓。史嘉偉等在研究GABA對血管平滑肌的作用時發(fā)現(xiàn)：5-HT可使血管收縮；而GABA可使收縮的血管舒張,此作用對腦血管較外周血管明顯,可能與受體的密度有關(guān)。第二十四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六2、甘氨酸(Gly)

Werman與其同事在1968年搜集神經(jīng)化學(xué)和電生理的證據(jù),這些證據(jù)有力地支持甘氨酸在脊髓中間神經(jīng)元和運(yùn)動神經(jīng)之間起著抑制性作用。第二十五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六3、谷氨酸(Glu)

在腦內(nèi)具有很高的濃度,對CNS的各個神經(jīng)元起著非常強(qiáng)的興奮性效應(yīng)。其受體機(jī)制是增加Na+和陽離子的電導(dǎo)性,促進(jìn)去極化。谷氨酸是CNS一種興奮性氨基酸(EAA),在神經(jīng)元的存活、樹突及軸突結(jié)構(gòu)的發(fā)育、突觸可塑性的維持、神經(jīng)元回路的形成中起著重要的作用。第二十六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六正常神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育需要谷氨酸及其受體處于最佳水平。其活性過低可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育延遲,活性過高又導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和腦損傷。谷氨酸是腦內(nèi)含量最多、毒性最強(qiáng)的EAA,主要貯存于神經(jīng)末梢內(nèi),胞裂外排釋放。突觸間隙的谷氨酸被神經(jīng)末梢主動重攝取或在酶的作用下而滅活。生理狀態(tài)下,谷氨酸對神經(jīng)細(xì)胞的興奮作用快而短暫,導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞去極化。第二十七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六4、多肽類

利用免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù),發(fā)現(xiàn)腦、垂體和胃腸道都有腦啡肽和內(nèi)啡肽,這些多肽在神經(jīng)系統(tǒng)多起抑制作用。這些效應(yīng)在性質(zhì)上與阿片激動劑相一致,并能選擇性被阿片拮抗劑納洛酮所拮抗。第二十八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六應(yīng)用免疫細(xì)胞化學(xué)技術(shù),于1975年發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)有兩個天然的多肽,命名為甲(硫氨酸)-腦啡肽和亮(氨酸)-腦啡肽,它們都有擬似嗎啡的特性。不久又從垂體及腦內(nèi)提取出α-內(nèi)啡肽、β-內(nèi)啡肽、γ-內(nèi)啡肽,性質(zhì)相似,都是內(nèi)源性具阿片樣作用的肽類,故稱為內(nèi)源性阿片樣肽類。它們在腦內(nèi)的分布與阿片受體在腦內(nèi)的分布基本一致,是一種新的神經(jīng)遞質(zhì)(或神經(jīng)調(diào)質(zhì)),具有極廣泛的生理作用,如鎮(zhèn)靜、催眠、精神活動、內(nèi)分泌及免疫反應(yīng)等。第二十九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（四）其他可能的遞質(zhì)1、組胺(Histamine)2、前列腺素(Prostaglandins,PGs)第三十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六1、組胺(Histamine)

最近研究表明，組胺可能是一種中樞神經(jīng)遞質(zhì)或稱為神經(jīng)調(diào)質(zhì)。它不像單胺類和氨基酸類遞質(zhì),組胺釋放后沒有主動攝取過程以保存這一遞質(zhì)。腦內(nèi)組胺神經(jīng)元集中在下丘腦、中腦及黑質(zhì)等處,纖維投射到丘腦、邊緣系統(tǒng)及大腦皮質(zhì)。腦內(nèi)組胺受體有H1和H2兩種亞型,H1受體被激動是興奮效應(yīng),H2受體則為抑制效應(yīng),共同調(diào)節(jié)精神、體溫、血壓及飲水等活動,還可致嘔吐反應(yīng)。第三十一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六2、前列腺素(Prostaglandins,PGs)

PG是一類由20個碳原子組成的不飽和脂肪酸。幾乎存在于人和動物的各種組織和體液中。天然的PG至少有14種,如E、F、A、B等型,基本結(jié)構(gòu)是前列烷酸。腦內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞都具有合成PG的能力。PG具有廣泛的生理作用,幾乎涉及到機(jī)體的各種功能；并與炎癥反應(yīng)和腫瘤有一定關(guān)系。第三十二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六第二節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)的心血管作用一、乙酰膽堿的心血管作用二、多巴胺的心血管作用三、腎上腺素和去甲腎上腺素的心血管作用四、5－羥色胺(5－HT)的心血管作用五、γ-氨基丁酸(GABA)的心血管作用六、甘氨酸(Gly)的心血管作用七、谷氨酸(Glu)的心血管作用八、阿片肽的心血管作用九、組胺的心血管作用十、前列腺素的心血管作用第三十三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六一、乙酰膽堿的心血管作用乙酰膽堿是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。膽堿能神經(jīng)元主要分布在紋狀體、海馬等。它對中樞神經(jīng)元的作用以興奮作用為主。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)乙堿膽堿的含量升高,可引起心血管活動的改變。第三十四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（一）乙酰膽堿的合成、釋放及降解神經(jīng)末梢胞內(nèi)的膽堿和乙酰輔酶A在膽堿乙?；傅淖饔孟律葾ch,并進(jìn)人囊泡貯存。在Ca2+的參與下,Ach釋放至間隙并作用于后膜受體,介導(dǎo)其信息的傳遞。當(dāng)Ach和受體分開后,就迅速被乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterrase,AchE)降解為膽堿和乙酸。某些藥物如毒扁豆堿等可抑制AchE的活性,引起內(nèi)源性Ach的蓄積。間隙內(nèi)的膽堿可被前膜重吸收再被利用。第三十五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六圖3乙酰膽堿的合成、釋放及滅活第三十六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（二）乙酰膽堿受體

Ach在腦內(nèi)有M（mAchR）和N（nAchR)兩種受體有。mAchR是G蛋白偶聯(lián)受體。當(dāng)mAchR和配體結(jié)合后,將激活細(xì)胞膜上的G蛋白,再通過第二信使系統(tǒng),改變膜離子通道的功能,最終引起細(xì)胞興奮性增高。但它發(fā)揮作用所需的時間較長。目前已發(fā)現(xiàn)mAchR包括M1-M5五種亞型,在周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮多種功能。第三十七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六nAchR是配體門控離子通道。即當(dāng)nAchR和配體結(jié)合后,直接改變受體的構(gòu)象,影響跨膜離子的通透性。它的作用時間短。nAchR對Ca2+的通透性很高,它通過Ca2+依賴機(jī)制促進(jìn)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的快速傳遞,調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和分化。第三十八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六圖4乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)第三十九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（三）Ach的心血管作用1、Ach的生理作用

Ach作用于心肌細(xì)胞膜的M型膽堿能受體，使AC抑制，因此細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度降低，肌漿網(wǎng)釋放Ca2+減少,可導(dǎo)致心率減慢，心房肌收縮能力減弱，心房肌不應(yīng)期縮短，房室傳導(dǎo)速度減慢，即具有負(fù)性變時、變力和變傳導(dǎo)作用。第四十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六2、乙酰膽堿與心血管疾病的關(guān)系中樞膽堿通路神經(jīng)系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能有極其密切的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)缺血時間小于2h,再灌注0.5h對腦組織的損傷相對較輕。當(dāng)缺血達(dá)2h后,再灌注0.5h對腦組織的損傷隨缺血時間延長而加重,且出現(xiàn)對健側(cè)的損傷。這些變化與AchE含量緊密相關(guān),而AchE含量的升高發(fā)生在腦組織重量增加即腦水腫之前。第四十一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六AchE活性增強(qiáng)間接反映腦缺血早期Ach含量增加。研究表明,AchE或許通過調(diào)節(jié)Ach的變化,控制腦組織及神經(jīng)細(xì)胞的受害進(jìn)程,這種調(diào)節(jié)表現(xiàn)為對時間和劑量的依賴性.國外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腦缺血后Ach釋放量很快上升,而Ach有加強(qiáng)谷氨酸的神經(jīng)興奮毒性的作用。某些膽堿酯酶抑制劑和擬膽堿制劑對神經(jīng)元也有損害作用。第四十二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六在腦缺血再灌注的早期AChE活性升高,可以拮抗ACh對神經(jīng)元的遲發(fā)性損害,具有代償性的保護(hù)作用。其主要作用為:①AChE能拮抗ACh對神經(jīng)元的遲發(fā)性損害,對神經(jīng)元有保護(hù)、營養(yǎng)作用;②另外，腦內(nèi)的AChE可作為一種神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白直接對神經(jīng)元上的特異性受體發(fā)揮作用,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化、神經(jīng)突起的生長和新突觸的形成,可能有神經(jīng)營養(yǎng)因子樣的作用，為智能的恢復(fù)提供物質(zhì)基礎(chǔ)。第四十三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六二、多巴胺的心血管作用（一）多巴胺(dopamine,DA)受體（二）多巴胺的心血管作用

第四十四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（一）、多巴胺受體DA受體分為D1、D2、D3、D4和D5五個亞型。在CNS中的分布：D1：尾狀核、黑質(zhì)網(wǎng)狀區(qū)和杏仁內(nèi)核等;D2：尾狀核頭端和側(cè)面,伏隔核等;D3：海馬回、腹側(cè)紋狀體和伏隔核等;D4：海馬、尾殼、嗅結(jié)節(jié)、黑質(zhì)等;D5：新邊緣系統(tǒng)、胼胝體、脊髓等。其中D1和D2受體在缺血性腦損傷中起著重要的作用,第四十五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（二）、多巴胺的心血管作用1、腦缺血時DA的變化

大量研究表明,缺血后DA從神經(jīng)元釋放,使細(xì)胞外液中含量明顯增多。

DA最顯著的變化在紋狀體。沙土鼠短暫性腦缺血時,紋狀體細(xì)胞外液DA含量急劇升高,缺血時一直保持高水平,再灌后逐漸下降。在大鼠4血管結(jié)扎(4VO)模型,缺血10minDA可達(dá)正常組的500倍。用電化學(xué)方法動態(tài)檢測發(fā)現(xiàn),DA在缺血后5min紋狀體DA就開始釋放,且早期釋放速度很快。缺血時間越長,DA峰值越高。第四十六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六

腦缺血后細(xì)胞外DA明顯增加的原因：①因能量障礙引起的膜去極化的結(jié)果。腦缺血→細(xì)胞外K+

濃度迅速升高→神經(jīng)元去極化→細(xì)胞內(nèi)Ca2+

聚集→含有DA的囊泡以Ca2+依賴形式向突觸前膜移動、融合,并釋放。②其次,缺血后神經(jīng)元對DA的滅活作用減弱,即對遞質(zhì)的重攝取和單胺氧化酶對遞質(zhì)的降解作用均因ATP短缺而明顯減退。腦缺血后DA大量釋放,其升高的程度往往和腦損傷程度平行。第四十七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六研究表明,DA是造成缺血性腦損傷的重要的神經(jīng)遞質(zhì),主要試驗(yàn)證據(jù)如下:①腦缺血前清除腦內(nèi)DA可預(yù)防腦損傷。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)沙土鼠雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎后,DA能神經(jīng)元末稍重攝取功能明顯受損。用DA清除劑α-甲基對位酪氨酸后,神經(jīng)元功能恢復(fù)。如事先損傷黑質(zhì)則紋狀體神經(jīng)元的壞死明顯減輕。②DA受體拮抗劑可減輕缺血性腦損傷。③向大腦皮層注入微量DA,可造成該區(qū)神經(jīng)元變性、壞亡。第四十八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六DA損傷神經(jīng)元的機(jī)制:①DA的直接神經(jīng)毒性作用:DA與紋狀體選擇易損性有密切關(guān)系。分布于黑質(zhì)的DA能神經(jīng)元是向紋狀體投射纖維的源泉,腦缺血前先損傷黑質(zhì),缺血后發(fā)現(xiàn)紋狀體DA的釋放被完全抑制,而紋狀體神經(jīng)元死亡率大大降低。但是,事先損傷黑質(zhì)并不能改善缺血時紋狀體的能量供應(yīng),說明DA有直接的神經(jīng)毒性或介導(dǎo)其它活性物質(zhì)的毒性反應(yīng),最終導(dǎo)致神經(jīng)元壞死。第四十九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六②興奮性氨基酸(excitatoryaminoacid,EAA)介導(dǎo)DA的作用:皮層有投射到紋狀體的谷氨酸能神經(jīng)纖維。皮層谷氨酸能神經(jīng)元興奮后,通過皮層-紋狀體通路→紋狀體Glu↑→DA的釋放↑。切斷皮層-紋狀體的谷氨酸能纖維可保護(hù)紋狀體的缺血性損傷。

因此，EAA和DA兩種活性介質(zhì)在紋狀體選擇易損性的發(fā)病中相互促進(jìn),相互影響。第五十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六③DA介導(dǎo)自由基(freeradicals,FR)的毒性作用:

缺血后大量釋放的DA可自動氧化產(chǎn)生H2O2,后者是缺血后FR產(chǎn)生的來源之一。

FR一旦形成,就會引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng),破壞細(xì)胞的脂質(zhì)微環(huán)境,破壞微血管,引起細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、DNA、RNA、氨基酸及高糖分子氧化、交聯(lián)、變性,抑制線粒體呼吸功能,引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載等。第五十一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六2、受體作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),D1、D2受體的生物學(xué)效應(yīng)與G蛋白有關(guān)。D1受體可激活腺苷酸環(huán)化酶(AC).D2受體與磷酸肌醇依賴的Ca2+釋放偶聯(lián),細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加是缺血細(xì)胞死亡的重要原因。D1受體拮抗劑SCH23390可減輕腦缺血所導(dǎo)致的海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的損傷.D1受體激動劑SKF38393可加重這種損害。第五十二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六刺激D1受體將增加紋狀體內(nèi)cAMP的含量,使細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量增高,從而加重缺血性損傷。故抑制釋放或抑制合成所導(dǎo)致的DA減少均可防止紋狀體壞死。紋狀體中DA的釋放受黑質(zhì)突觸前D2受體的調(diào)節(jié)。第五十三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六三、腎上腺素和去甲腎上腺素的心血管藥理（一）腎上腺素和去甲腎上腺素受體（二）腎上腺素和去甲腎上腺素的心血管作用第五十四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（一）腎上腺素和去甲腎上腺素受體圖5腎上腺素受體分類圖5腎上腺素受體分類圖5腎上腺素受體分類第五十五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六

（二）Adr和NA的心血管藥理作用

1、Adr和NA與心血管疾病的關(guān)系一些學(xué)者認(rèn)為,NA系統(tǒng)的激活可對腦缺血起保護(hù)作用,其依據(jù)是:①動物腦缺血前,體循環(huán)靜脈注射NA可保護(hù)海馬（Hippocampal）

CA1、CA2區(qū)神經(jīng)元損傷。短效神經(jīng)節(jié)阻滯藥樟磺咪芬(TMP)可使這種作用消失。第五十六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六

②用α2受體阻滯劑咪唑克生（idazoxan）治療實(shí)驗(yàn)性腦缺血有效,因α2受體阻滯劑可通過突觸前機(jī)制加強(qiáng)NA的釋放。③損害腎上腺素的中樞核團(tuán)藍(lán)斑時可加重缺血性損傷。

第五十七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六但是,更多的學(xué)者認(rèn)為NA是一種損害因素,其機(jī)制有:①腎上腺素能神經(jīng)纖維廣泛分布于腦血管,通過控制血管運(yùn)動來調(diào)節(jié)腦血流量。組織化學(xué)方法顯示：軟腦膜動脈中層有豐富的腎上腺素能纖維（來自于頸交感神經(jīng)）,腦的微血管分布有豐富的β受體。腦缺血后,NE大量釋出,激活α受體,介導(dǎo)血管收縮反應(yīng)。缺血后β受體密度降低,導(dǎo)致腦血流量的減少。②NA可加強(qiáng)海馬錐體細(xì)胞對NMDA的去極化反應(yīng),因此，可加強(qiáng)EAA的神經(jīng)毒作用。第五十八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六

四、5－HT的心血管作用

(一)5－HT受體（二）5－HT的心血管作用

1、5－HT的生理作用

2、5－HT與心血管疾病的關(guān)系

2．1腦缺血時5-HT的變化

2．25-HT損傷神經(jīng)元的作用機(jī)制第五十九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六5-羥色胺(5-HT，serotonin)作為一種神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍組織中，在痛覺調(diào)制、感覺運(yùn)動、心血管功能以及睡眠等方面發(fā)揮重要作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT含量只占總量的1%～2％。腦內(nèi)5-HT神經(jīng)元胞體主要集中在低位腦干中線附近的中縫核群(raphenuclei)，通過中縫核群發(fā)出的纖維下行支配脊髓，上行支配前腦和腦干的廣大區(qū)域，同時還可通過腦脊液到達(dá)其他腦區(qū)發(fā)揮廣泛作用。第六十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（一）5-HT受體

5-HT受體分為7大類14種亞型。其中除5-HT3受體屬配體門控離子通道外，其余均屬G蛋白偶聯(lián)受體超家族。

5-HT1受體(5-HTR1)5-HTR1又可分為5-HT1A、1B、1D、1E、1F5種受體亞型。主要分布于與情感調(diào)節(jié)相關(guān)的邊緣系統(tǒng)(海馬的CA1神經(jīng)元)、中縫背核等。

5-HT1受體激動劑對缺血性腦損傷有保護(hù)作用。5-HT2受體是一種興奮性受體,主要分布于血管平滑肌、血小板及中樞運(yùn)動神經(jīng)核。該受體的激活可引起平滑肌收縮、血小板聚集、心率加快、神經(jīng)元興奮等。5-HT3受體分布在迷走神經(jīng)背核與疑核。其拮抗劑可治療抗腫瘤藥化療引起的嘔吐、惡心。第六十一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（二）5-HT的心血管作用1、5－羥色胺與心血管疾病的關(guān)系

1．1腦缺血時5-HT的變化

腦缺血→細(xì)胞外液5-HT↑,表明缺血能使5-HT大量釋放,其變化情況和DA類似。在局部腦缺血模型,因5-HT釋放增多,致使腦實(shí)質(zhì)5-HT含量降低。

原因：腦缺血時,除單胺氧化酶活性降低,不能清除細(xì)胞外積聚的5-HT外，另外5-HT重攝取能力降低。第六十二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六5-HT能神經(jīng)末梢對缺血的敏感性比DA能神經(jīng)末梢更高,因而缺血后5-HT能神經(jīng)元功能最先受損。有報道5-HT可破壞血腦屏障,所以不能排除部分5-HT來自體循環(huán)的可能性。5-HTR1激動劑對缺血性腦損傷有保護(hù)作用。與5-HTR1受體相反,5-HTR2轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與5-HTR1明顯不同，主要與磷酸肌醇信號系統(tǒng)有關(guān)，激活后引起磷脂水解產(chǎn)生磷脂酰肌醇為第二信使，介導(dǎo)顱腦血管收縮、顱腦毛細(xì)血管通透性增加和血小板聚集。。第六十三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六鑒于兩種受體截然相反的功能,應(yīng)用5-HT1受體激動劑和5-HT2受體拮抗劑治療腦缺血取得相同的效果。用5-HT1受體激動劑BayR1531,8-OH-DPAT均能保護(hù)沙土鼠海馬遲發(fā)性神經(jīng)元損傷；而5-HT2受體拮抗劑凱坦色林（Ketanserin)也有明顯的保護(hù)作用。第六十四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六1．25-HT損傷神經(jīng)元的作用機(jī)制對腦血管及腦血流的影響:5-HT受體廣泛分布于腦血管,參與腦血流量的調(diào)節(jié)。生理情況下,5-HT可引起大血管收縮,小血管擴(kuò)張,但通常情況下腦血流量并無明顯變化。5-HT對小血管的這種舒張作用是內(nèi)皮依賴的,即由內(nèi)皮舒張因子介導(dǎo)。缺血缺氧等因素破壞內(nèi)皮屏障后,5-HT可直接進(jìn)入平滑肌層,引起血管收縮。第六十五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六5-HT還可與NA共同貯存于交感神經(jīng)末梢,電刺激時兩種介質(zhì)同時釋放,且5-HT可加強(qiáng)NA的縮血管反應(yīng)。給動物注射具有5-HT毒性作用的二甲安他非林,

在損傷部位,血流量和葡萄糖利用率之間的相關(guān)性遭到破壞,表現(xiàn)為血流量不能滿足能量代謝的需要。用5-HT2受體阻滯劑可明顯改善尾核和皮層血流量,減輕神經(jīng)元損傷。5-HT可↑

EAA對新皮層神經(jīng)元的毒性反應(yīng),使EAA引起的興奮性去極化幅度加強(qiáng),并使細(xì)胞內(nèi)a2+↑↑。第六十六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六5-HT可使EAA的神經(jīng)毒性↑：

5-HT可↑

EAA對新皮層神經(jīng)元的毒性反應(yīng),使EAA引起的興奮性去極化幅度加強(qiáng),并使細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑↑。促進(jìn)花生四烯酸代謝:

在海馬刺激5-HT2受體可激活磷脂酶A2,使花生四烯酸代謝加強(qiáng)。花生四烯酸代謝時有多種毒性產(chǎn)物,如TXA2、白三烯、自由基等均可造成損害反應(yīng),從而加重缺血性腦損傷。

第六十七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六5-HT的心血管作用復(fù)雜,iv數(shù)微克5-HT可引起血壓的三相反應(yīng)：①短暫的BP↓，5-HT→5-HT3R→HR↓有關(guān)；②持續(xù)數(shù)分鐘BP↑，5-HT→5-HT2R→腎、肺等組織血管收縮有關(guān)；③長時間的低血壓，是骨骼肌血管舒張所致，需要血管內(nèi)皮細(xì)胞的參與。

5-HT的上述變化可能與靶器官的血流分配、5-HT受體各亞型的敏感性及受體亞型的偶聯(lián)機(jī)制等因素有關(guān)。此外，5-HT激動血小板5-HT2受體，可引起血小板聚集。

第六十八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六綜上所述,腦缺血后腦組織的病理生理改變?nèi)缒X血管痙攣、腦血流減少、葡萄糖消耗量增加、腦水腫、血腦屏障開放、興奮性氨基酸、自由基等活性物質(zhì)釋放或毒性增加均與過量釋放的單胺神經(jīng)介質(zhì)有關(guān)。用單胺遞質(zhì)的受體拮抗劑進(jìn)行實(shí)驗(yàn)治療已取得不少進(jìn)展?？梢灶A(yù)見,隨著對單胺遞質(zhì)研究的深入,其對腦缺血發(fā)病機(jī)理的揭示及臨床治療均具有重要的意義。第六十九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六五、GABA的心血管藥理（一）GABA（γ-aminobutyricacid)受體（二）GABA的心血管作用1、降血壓作用2、GABA對腦缺血缺氧的保護(hù)作用 第七十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（一）GABA受體根據(jù)受體對激動劑及拮抗劑的敏感性,可將GABA受體主要分為A、B、C三個亞型。GABA與GABAA受體結(jié)合,引起突觸后膜Cl-通道啟開,產(chǎn)生IPSP,抑制神經(jīng)元放電。其突觸后抑制效應(yīng)可被荷包牡丹堿(Bicuculline,Bic)特異地阻斷。第七十一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六圖6GABAA受體在細(xì)胞膜上的模式圖

第七十二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六GABAB受體對Bic不敏感,但可與GABA和苯氯丁氨酸發(fā)生高親和性地結(jié)合,通過激動位于膜上的G蛋白,抑制Ca2+內(nèi)流,在突觸前抑制其他興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放而產(chǎn)生抑制效應(yīng)。因此GABA與A、B受體都可結(jié)合,而苯氯丁氨酸是B受體的激動劑。第七十三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（二）GABA的心血管作用1、降血壓作用

主要通過以下幾個方面降低血壓：①腎功能活化作用：高血壓患者往往腎功能降低,GABA有腎功能活化作用。腎功能活化后,由于利尿作用激活,過剩鹽分可從尿中排出,使血壓降低,從而可預(yù)防高血壓。②GABA作用于延髓的血管運(yùn)動中樞,使血壓降低。③抑制加壓素的分泌,擴(kuò)張血管,降低血壓。第七十四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六2、GABA對腦缺血缺氧的保護(hù)作用

GABA對腦缺血缺氧有保護(hù)作用：研究表明，給予GABAA受體拮抗劑荷包牡丹堿以及Cl-通道拮抗劑NPPB可阻斷GABA的保護(hù)作用。因此，GABA可提高海馬腦片耐缺氧能力,其機(jī)制可能與GABA通過GABAA受體↑Cl-內(nèi)流有關(guān)。第七十五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六六、甘氨酸(Gly)的心血管藥理（一）Gly(glycine)受體（GlyR）（二）Gly的心血管藥理作用第七十六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六

Gly是CNS中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì),它與特定的突觸后受體結(jié)合后,開啟受體內(nèi)部的Cl-通道,實(shí)施其抑制作用。（一）甘氨酸受體（GlyR）

GlyR位于甘氨酸能神經(jīng)末梢的突觸后特化部位。電生理的結(jié)果提示,GlyR存在于許多種屬的動物(兩棲類、哺乳類)的脊髓、海馬、小腦等幾乎整個腦區(qū)的神經(jīng)元上。第七十七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六應(yīng)用RNA印跡法、多鏈酶擴(kuò)增和原位雜交等研究表明：

GlyR的α1亞基富集在脊髓和腦干,在間腦和中腦也有發(fā)現(xiàn);α2亞基分布在海馬、大腦皮層和丘腦,在脊髓有微量α2亞基mRNA表達(dá);

少量的α3亞基分布在小腦、嗅球和海馬。

第七十八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六β亞基的分布范圍則遠(yuǎn)大于α亞基,在整個腦區(qū)和脊髓都有分布。α1和α2亞基的分布還受不同發(fā)育階段的調(diào)節(jié)。出生后α1亞基激增,α2亞基驟減,出生后α3亞基也呈增長趨勢。第七十九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（二）GLY的心血管藥理作用1、降低血液中的膽固醇濃度，防治高血壓2、降低血液中的血糖值，防治糖尿病3、能防治血凝、血栓4、不參與缺血所致的損傷作用：因?yàn)閯游锬X缺血時Glu、Asp（天冬氨酸）等

↑，而GLY↓。

第八十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六七、谷氨酸(Glu)的心血管藥理（一）谷氨酸受體（二）谷氨酸的及其受體在腦缺血損害中的作用機(jī)理（三）谷氨酸及其受體在缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemicencephalopathyHIE)的作用第八十一頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（一）谷氨酸受體1、谷氨酸分布

興奮性氨基酸（Excitatoryaminoacid,EAA）主要指谷氨酸(glutamicacid,Glu)和天門冬氨酸（asparticacid,Asp），是CNS中興奮性突觸的主要神經(jīng)遞質(zhì)。大量研究證實(shí)Glu不僅具有營養(yǎng)神經(jīng)、促使神經(jīng)元生長發(fā)育等重要生理作用，同時也是一種神經(jīng)毒素，在缺氧缺血性腦損傷（Hypoxic-ischemicbraindamage，HIBD）中發(fā)揮重要作用。第八十二頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六Glu廣泛存在于哺乳動物的CNS，是腦內(nèi)含量最多、毒性最強(qiáng)的EAA，它對大腦皮層有強(qiáng)烈的興奮作用。Glu主要分布于大腦皮層、小腦、海馬和紋狀體。Glu的釋放是通過突觸前電壓門控性通道的Ca2+依賴的囊泡泡裂外排而實(shí)現(xiàn)的。突觸間隙內(nèi)的Glu主要通過神經(jīng)末梢和膠質(zhì)細(xì)胞的Glu高度親和攝取系統(tǒng)主動重攝取而終止其作用，或在代謝酶的作用下迅速滅活。第八十三頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六被攝入膠質(zhì)細(xì)胞的Glu經(jīng)谷氨酰胺合成酶轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺，后者被輸回神經(jīng)末梢，脫氨后轉(zhuǎn)變?yōu)镚lu，此過程被稱為“Glu-谷氨酰胺循環(huán)”。同時，谷氨酸可在脫羥酶作用下脫羥成為具有強(qiáng)烈抑制作用的GABA,后者脫氨基，并轉(zhuǎn)氨基給α-酮戊二酸生成Glu。α-酮戊二酸是三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物。因此，氨基酸代謝與糖、蛋白質(zhì)代謝密切相關(guān)，其代謝障礙與能量代謝障礙可互相影響，形成惡性循環(huán)。

第八十四頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六2、Glu受體分類、存在部位及作用EAA毒性主要是通過N-甲基-D-天門冬氨酸受體(NMDAR)起作用的。NMDA受體不僅參與正常生理過程，同時與CNS的發(fā)育、可塑性密切相關(guān)。參與HIBD、癲癇、大腦退行性變的病理生理。NMDAR有5個亞單位組成：NMDAR1、NMDAR2A、NMDAR2B、NMDAR2C、NMDAR2D。其中NMDAR1為重要，是該受體的功能單位。生理情況下NMDA受體激活與維持和增加學(xué)習(xí)與記憶有關(guān)。第八十五頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六（二）Glu及其受體在腦缺血損害中的作用機(jī)理大量的離體和活體研究結(jié)果，提示Glu過度增加所致的神經(jīng)毒性可致腦損害。在腦功能正?；顒又信d奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)間保持著動態(tài)平衡。而作為內(nèi)源性興奮遞質(zhì)的Glu一旦增加即會打破這種平衡，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損害。其主要作用表現(xiàn)在以下兩個方面：第八十六頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六

1、缺氧缺血時細(xì)胞間隙EAA的堆積缺氧缺血→神經(jīng)細(xì)胞間隙中Glu和Asp大量堆積→神經(jīng)元的損傷。

EAA釋放的增多與下列因素相關(guān)：①Glu的爆發(fā)性釋放：腦缺氧缺血→能量代謝障礙→膜上Na＋-K＋

-ATP酶活性↓→胞外K＋濃度↑→神經(jīng)元去極化→Glu大量釋放入突觸間隙；缺氧缺血→

ATP耗竭，

Glu主要通過逆轉(zhuǎn)神經(jīng)末梢和膠質(zhì)細(xì)胞膜上高親和性攝取載體活動，將胞漿內(nèi)的Glu排至胞外，產(chǎn)生非依賴Ca2＋的囊泡性釋放；

第八十七頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六②谷氨酸的重攝取機(jī)制受阻：腦缺氧缺血→Na＋/K＋跨膜梯度破壞→膜上EAA載體逆向轉(zhuǎn)運(yùn)→神經(jīng)元去極化→Glu的攝取↓；同時使花生四烯酸（AA）釋放↑，神經(jīng)元暴露于AA中2min即可長時間抑制細(xì)胞對Glu的攝取。最新研究還發(fā)現(xiàn)，HIBD時Asp合成代謝旺盛。同位素示蹤顯示外源性丙氨酸在缺氧缺血時可通過膠質(zhì)細(xì)胞的特異性酶5丙酮酸羧化酶大量合成Asp，從而起到興奮作用。第八十八頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六2、EAAR的過度激活腦缺氧缺血→Glu大量釋放→EAAR過度激活→第二信使的效應(yīng)得到擴(kuò)大→突觸后神經(jīng)元過度興奮、變性、壞死，產(chǎn)生所謂的“興奮毒性”。EAA毒性發(fā)生機(jī)制包括兩個不同過程：①由EMPA/KA受體過度興奮所介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞急性滲出性腫脹，可在數(shù)小時內(nèi)發(fā)生，以Na+內(nèi)流伴隨Cl-和H2O被動內(nèi)流為特征；第八十九頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六②由NMDA受體過度興奮所介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)性損傷，可在數(shù)小時至數(shù)日內(nèi)發(fā)生，以持續(xù)的Ca2+內(nèi)流為特征。目前認(rèn)為，腦缺氧缺血后細(xì)胞致死性的Ca2+內(nèi)流引起的神經(jīng)細(xì)胞遲發(fā)損傷在EAA毒性病理中占主導(dǎo)地位。細(xì)胞內(nèi)Ca2+持續(xù)增高會導(dǎo)致一系列毒性反應(yīng)，特別是各種降解酶的釋放，如DNA酶、蛋白酶和磷酸酶等的激活，引起DNA、蛋白質(zhì)和磷脂降解，使神經(jīng)元變性、壞死。第九十頁，共一百頁，編輯于2023年，星期六(三)Glu及其受體在HIE的作用*1、能量代謝障礙

缺氧缺血→腦的能量代謝障礙→依賴能量的谷氨酸重攝取機(jī)能衰竭→突觸間隙內(nèi)Glu積累→NMDAR過度激活→Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流↑→細(xì)胞內(nèi)一系列依賴Ca2+的生化反應(yīng)→

DN