創(chuàng)新藥藥理毒理評價實踐與思考

（優(yōu)選）創(chuàng)新藥藥理毒理評價實踐與思考1當(dāng)前第1頁\共有28頁\編于星期四\20點主要內(nèi)容基本認(rèn)識實踐與思考方向與挑戰(zhàn)結(jié)語2當(dāng)前第2頁\共有28頁\編于星期四\20點一、基本認(rèn)識1、評價目的2、評價基礎(chǔ)3、評價依據(jù)3當(dāng)前第3頁\共有28頁\編于星期四\20點1、評價目的評價臨床試驗受試者或患者用藥的潛在風(fēng)險/受益比4當(dāng)前第4頁\共有28頁\編于星期四\20點應(yīng)回答以下問題：——IND對所申請的適應(yīng)癥是否具有潛在的治療作用？可能存在的安全性擔(dān)憂？是否可以進(jìn)入臨床研究？進(jìn)一步藥理毒理研究或臨床研究中需重點關(guān)注的問題？

——NDA可能存在的安全性擔(dān)憂（尤其是生殖毒性和致癌性）？權(quán)衡病人受益，是否可以上市？說明書如何撰寫？安全有效5當(dāng)前第5頁\共有28頁\編于星期四\20點2、評價基礎(chǔ)臨床試驗方案是評價的基礎(chǔ)臨床試驗逐步推進(jìn)藥理毒理評價的階段性（法規(guī)附件→ICHM3)以不同給藥期限的毒性試驗來分別支持藥物進(jìn)入不同階段的臨床試驗（2003）重視臨床試驗方案6當(dāng)前第6頁\共有28頁\編于星期四\20點必要的作用機(jī)制主要藥效學(xué)安全藥理學(xué)初步的藥代動力學(xué)遺傳毒性單次和重復(fù)給藥毒性毒代動力學(xué)藥物發(fā)現(xiàn)非臨床研究

臨床試驗III期II期I期上市藥理毒理評價的階段性7當(dāng)前第7頁\共有28頁\編于星期四\20點藥理毒理評價的階段性藥物發(fā)現(xiàn)非臨床研究

臨床試驗III期II期I期上市針對臨床試驗方案設(shè)計的重復(fù)給藥毒性試驗進(jìn)一步的代謝研究生殖毒性研究——取決于臨床試驗是否入組有可能生育的婦女致癌性其他的作用機(jī)制和毒理學(xué)研究8當(dāng)前第8頁\共有28頁\編于星期四\20點藥理毒理評價的階段性藥物臨床療程長期毒性試驗給藥期限嚙齒類動物非嚙齒類動物可以支持的臨床試驗階段2周~1個月1個月1個月II期3個月3個月III期（及生產(chǎn)）≤3個月3個月3個月II期6個月6個月III期（及生產(chǎn)）≤6個月6個月6個月II期6個月9個月III期（及生產(chǎn)）＞6個月6個月9個月II期6個月9個月III期（及生產(chǎn)）9當(dāng)前第9頁\共有28頁\編于星期四\20點3、評價依據(jù)科學(xué)性是評價的根本依據(jù)指導(dǎo)原則的核心思想科學(xué)vs.法規(guī)科學(xué)vs.藝術(shù)10當(dāng)前第10頁\共有28頁\編于星期四\20點二、實踐與思考

綜合評價作用機(jī)制劑量/暴露量非臨床研究與人體研究之間的相關(guān)性11當(dāng)前第11頁\共有28頁\編于星期四\20點整體性1、關(guān)于綜合評價試驗?zāi)康捏w外/動物人體（推測）有效性安全性有效性安全性利弊權(quán)衡試驗設(shè)計試驗方法試驗過程試驗結(jié)果臨床前評價12當(dāng)前第12頁\共有28頁\編于星期四\20點在不同的時間回答不同的問題（階段性）關(guān)注藥效學(xué)、藥代/毒代動力學(xué)、毒理學(xué)以及臨床試驗方案之間的關(guān)聯(lián)1、關(guān)于綜合評價13當(dāng)前第13頁\共有28頁\編于星期四\20點1、關(guān)于綜合評價適應(yīng)癥用藥周期用藥人群安全性特點有效性特點風(fēng)險/受益比14當(dāng)前第14頁\共有28頁\編于星期四\20點案例Natalizumab：治療多發(fā)性硬化癥，使患者復(fù)發(fā)率降低66%（標(biāo)準(zhǔn)治療為33%）。上市后發(fā)現(xiàn)3名服用者（n≈3000）出現(xiàn)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。

Vasomax：治療勃起功能障礙。大規(guī)模臨床試驗證實安全有效。大鼠試驗（2年）發(fā)現(xiàn)褐色脂肪沉積發(fā)生率升高。Accutane：治療唑瘡。具有明確的致畸作用。

“Ifsomeonewantstodismissacneasacosmeticdisease,it’sclearlynotworthit.”15當(dāng)前第15頁\共有28頁\編于星期四\20點2、關(guān)于作用機(jī)制給藥劑量暴露量靶部位藥物濃度藥物影響靶部位藥理/毒理作用

創(chuàng)新藥物的作用機(jī)制研究也是逐步推進(jìn)的過程

作用靶點的敏感性和特異性具體問題具體分析的基礎(chǔ)之一16當(dāng)前第16頁\共有28頁\編于星期四\20點3、關(guān)于暴露量/劑量

暴露量/劑量是評價中的關(guān)鍵因素

NOAEL劑量—反應(yīng)關(guān)系動物人體安全有效暴露量（劑量）17當(dāng)前第17頁\共有28頁\編于星期四\20點3、暴露量/劑量

劑量比值A(chǔ)UC比值MTD人/LD10小鼠MTD人/LD10小鼠

阿扎胞苷6.01.1阿霉素5.00.8安丫啶0.81.3塞替派0.41.0順鉑2.21.3氟達(dá)拉賓0.10.1雙氫阿扎胞苷0.20.3

暴露量更為準(zhǔn)確

FromJ.NationalCancerIns.1990,82:1321~132618當(dāng)前第18頁\共有28頁\編于星期四\20點4、非臨床研究和人體研究之間的相關(guān)性實踐中：動物研究的結(jié)果不會完全再現(xiàn)于臨床試驗評價中：假設(shè)動物研究的結(jié)果應(yīng)會再現(xiàn)于臨床試驗中是否采用了正確的試驗手段？19當(dāng)前第19頁\共有28頁\編于星期四\20點CorrelationCoefficient

FromBritishJournalofCancer(2001)84(10),1424–1431人癌移植模型與臨床適應(yīng)癥之間的相關(guān)性20當(dāng)前第20頁\共有28頁\編于星期四\20點動物毒性研究結(jié)果與臨床試驗的相關(guān)性

FromRegulatoryToxicologyandPharmacology32,56–67(2000)AnimalconcordancebyHTCOSTARTcategory21當(dāng)前第21頁\共有28頁\編于星期四\20點Concordanceratesversusspecies動物毒性研究結(jié)果與臨床試驗的相關(guān)性

FromRegulatoryToxicologyandPharmacology32,56–67(2000)22當(dāng)前第22頁\共有28頁\編于星期四\20點三、方向與挑戰(zhàn)下一步工作的方向面臨的挑戰(zhàn)23當(dāng)前第23頁\共有28頁\編于星期四\20點（1）進(jìn)一步構(gòu)建藥理毒理專業(yè)評價的理論體系1、下一步工作的方向以品種為基礎(chǔ)借鑒國外的先進(jìn)理念深入思考，不斷修正我們即往的認(rèn)識

24當(dāng)前第24頁\共有28頁\編于星期四\20點1、下一步工作的方向

(2)進(jìn)一步加強(qiáng)毒性評價的能力毒性反應(yīng)適應(yīng)性變化繼發(fā)性毒性

……25當(dāng)前第25頁\共有28頁\編于星期四\20點1、下一步工作的方向

(3)藥理毒理數(shù)據(jù)與臨床試驗的銜接(4)質(zhì)量控制/制劑工藝與藥理毒理的關(guān)系

26當(dāng)前第26頁\共有28頁\編于星期四\20點1、下一步工作的方向(5)培養(yǎng)通過PK/TK來進(jìn)行藥理毒理評價的習(xí)慣有效性安全性藥動學(xué)