飛檢與風險控制

飛行檢查與風險控制分享人

分享人當前第1頁\共有54頁\編于星期三\12點目錄1飛檢概述2迎接飛行檢查注意問題3風險控制概述45風險控制應用舉例風險評估風險評估風險控制應用舉例當前第2頁\共有54頁\編于星期三\12點2014-2017年全國收回藥品GMP證書情況當前第3頁\共有54頁\編于星期三\12點1投訴舉報1.投訴舉報或者其他來源的線索表明可能存在質量安全風險的；2.檢驗發(fā)現存在質量安全風險的；3.藥品不良反應或者醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測提示可能存在質量安全風險；4.對申報資料真實性有疑問的；5.涉嫌嚴重違反生產質量管理規(guī)范要求的；6.企業(yè)有嚴重不守信記錄的；如國抽發(fā)現多批次或多品種不合格的企業(yè)，紀要啟動飛檢；7.其他需要開展飛檢的情形。2檢驗異常3不良反應4申報資料飛檢的原因5嚴重違反GMP7其他6有嚴重不守信記錄當前第4頁\共有54頁\編于星期三\12點問題查實率聯創(chuàng)新高收回《藥品GPM證書》數量和企業(yè)數量聯創(chuàng)新高飛行檢查是收回《GMP證書》的主要途徑飛行檢查覆蓋面逐年提升公開曝光力度進一步加大中藥飲片中藥制劑是違法生產的重災區(qū)。抽樣檢驗結果和ADR報告越來越多的成為飛行檢查啟動的原因原料藥存在的問題逐漸揭開了蓋子。近幾年來飛檢的特點當前第5頁\共有54頁\編于星期三\12點監(jiān)管人員公安人員相關領域專家飛行檢查組的構成當前第6頁\共有54頁\編于星期三\12點1“兩不兩直”原則2現場檢查實行組長負責制3地方協助檢查4強化指揮協調飛檢實施方式一不：不得事先告知被檢查單位檢查行程和檢查內容；二不：不得透露檢查進展情況和發(fā)現的違法線索等信息一直;第一時間直接進入檢查現場，第一時間發(fā)現證據，鎖定證據；二直：直接針對可能存在的問題開展檢查。當前第7頁\共有54頁\編于星期三\12點中藥制劑是重災區(qū)?。。∥覀冊撛趺崔k？當前第8頁\共有54頁\編于星期三\12點目錄1飛檢概述2迎接飛行檢查注意問題3風險控制概述45風險控制應用舉例風險評估風險評估風險控制應用舉例當前第9頁\共有54頁\編于星期三\12點1.積極配合，開放場所、提供資料2.全力以赴配合檢查3.強化崗位職責意識4.做好文件、記錄、臺賬、驗證資料等的分類、準備5.能提供成套資料6.不說假話、不說空話、用證據說話7.現場檢查過程中發(fā)現的缺陷及時整改8.加強與檢查組的溝通迎接飛行檢查注意問題當前第10頁\共有54頁\編于星期三\12點◆關注可追溯性

物流、票據流、資金流的可追溯性

物流、票據流、資金流的三流歸一◆處方、生產工藝、關鍵工藝參數與注冊審批的一致性◆關注系統(tǒng)性,不能孤立的看問題◆關注細節(jié),合理聯想,逐一求證◆相關證據據能夠相互印證,形成完整的證據鏈條飛行檢查的基本思路當前第11頁\共有54頁\編于星期三\12點1.倉庫物料臺賬遺失(其他品種齊全)2.批記錄中沒有物料的批號、供應商信息,難以追溯物料來源3.沒有建立發(fā)運記錄4.崗位工人的敘述,沒有按照工藝規(guī)程生產5.成品庫面積與產量不相適應。以上問題都可以成為飛檢的疑點，并逐步深入核實,最終查明真相飛行檢查現場疑點舉例當前第12頁\共有54頁\編于星期三\12點目錄1飛檢概述2迎接飛行檢查注意問題3風險控制概述45風險控制應用舉例風險評估風險評估風險控制應用舉例當前第13頁\共有54頁\編于星期三\12點5什么是風險？兩大關鍵要素：危害發(fā)生的可能性危害發(fā)生的嚴重性當前第14頁\共有54頁\編于星期三\12點對可能發(fā)生的失敗有更好的計劃和對策對生產過程中有更多的了解識別出對關鍵生產過程參數幫助管理者進行戰(zhàn)略決策決策的正確性方法的正確性幫助管理者提高工作的計劃性在充分認識風險的基礎上進行有效的計劃實現合理的資源分配保證實施為什么要進行風險管理？當前第15頁\共有54頁\編于星期三\12點下列情形（但不限于）應有可能引入新的風險，應及時啟動風險管理程序：*在對新產品、設施、設備的引入過程中；*定期回顧時；*內外部環(huán)境變化時；*驗證管理方面，啟動變更程序時；*確定確認、驗證活動的廣度和深度時；*重大變更控制、重大偏差處理、客戶投訴、

糾正與預防措施（CAPA）制定時；*產品上市后出現質量事故、嚴重不良反應、

重大質量投訴時，投訴對質量和藥政法規(guī)

造成潛在的影響，包括對不同市場的影響。

什么時候啟動風險管理？當前第16頁\共有54頁\編于星期三\12點下列情形（但不限于）應有可能引入新的風險，應及時啟動風險管理程序：*主要物料供應商審計、物料及產品儲存過程發(fā)現異

常時；*產品運輸過程發(fā)現異常時；*產品穩(wěn)定性考察結果出現異常時；*法律法規(guī)政策方針的更新與變化等情況下；*評估和確定內部的和外部的質量審計的范圍時；*評估質量體系，如材料、產品發(fā)放、標簽或批審核的效果發(fā)生變化時；*其他方面的應用。特別說明：質量風險管理廣泛應用于GMP管理的各個領域。

什么時候啟動風險管理？當前第17頁\共有54頁\編于星期三\12點第四節(jié)質量風險管理

第十三條質量風險管理是在整個產品生命

周期中采用前瞻或回顧的方式，對質

量風險進行評估、控制、溝通、

審核的系統(tǒng)過程。第十四條應根據科學知識及經驗對質量

風險進行評估，以保證產品質量。第十五條質量風險管理過程所采用的方法、

措施、形式及形成的文件應與存在

風險的級別相適應。

10版GMP關于風險管理的要求當前第18頁\共有54頁\編于星期三\12點風險管理的一般程序風險回顧

風險評估風險評價

不可接受風險控制風險分析風險降低風險識別審核事件風險接受啟動質量風險管理程序

質量風險過程結果/輸出

風險管理工具風險溝通當前第19頁\共有54頁\編于星期三\12點這個目標是質量管理過程中持續(xù)并行的組成部分，應有相應機制作保證。一個有效運行的質量管理體系，其風險管理意識是否滲透到10版GMP所要求的各個環(huán)節(jié)和關鍵細節(jié)，這既是企業(yè)要把握的，也是官方認證檢查所必然依循的一條主線。質量風險管理在質量管理中的地位當前第20頁\共有54頁\編于星期三\12點藥品質量風險管理潛在于整個生命周期中研究臨床前臨床上市質量ICHQ9安全有效生產和銷售GLPGCPGMPGDP生命周期中止當前第21頁\共有54頁\編于星期三\12點風險管理在GMP框架內的存在

在機構與人員、廠房與設施、物料與廠品、文件與記錄、生產與質量控制、不良反應與投訴等方面都存在不同的風險。關注點是嚴重缺陷、主要缺陷（A、B類風險）

當前第22頁\共有54頁\編于星期三\12點最大風險A類第四條企業(yè)應當嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。

誠實原則是確保本規(guī)范有效執(zhí)行的基礎，失去誠信，將給藥品生產質量造成最大的風險。當前第23頁\共有54頁\編于星期三\12點機構與人員部分A類當藥品（尤其高風險產品）生產企業(yè)的質量管理或生產管理負責人無藥學或相關專業(yè)本科學歷（或中級專業(yè)技術稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），且對其負責的工作缺乏足夠的實踐經驗。

當前第24頁\共有54頁\編于星期三\12點機構與人員部分B類：資質、職責、培訓、條件將質量管理部門的職責委托給無足夠資質的人員履行維持質量管理體系運行的關鍵部門如質量管理部門與生產管理部門人員配備不足導致差錯等風險發(fā)生頻繁，影響藥品質量。未按藥品特定要求對生產質量管理人員進行相應崗位培訓導致GMP偏差較多。

健康要求內容不完整或當員工健康狀況可能導致微生物污染風險增大且未及時報告和采取相應措施。當前第25頁\共有54頁\編于星期三\12點廠房、設施、設備方面A類

空調系統(tǒng)未按潔凈級別要求配置對生產或包裝操作環(huán)境產生空污染。

通風系統(tǒng)存在較大范圍故障，出現系統(tǒng)污染。生產區(qū)或檢驗區(qū)未與其他高風險

產品生產區(qū)有效分離。生產衛(wèi)生狀況差，到處有生產殘留

物積聚/有清潔不充分導致的異物。

蟲害嚴重當前第26頁\共有54頁\編于星期三\12點

廠房、設施、設備方面B類：未按藥品工藝要求對生產區(qū)、倉儲區(qū)布局工藝流程，造成部分或區(qū)域性交差污染。未對空氣過濾器進行更換，未對壓差控制進行確認或維護。輔助系統(tǒng)（空氣、氮氣、捕塵等）未經確認符合要求。未根據需要控制或監(jiān)測溫濕度。當前第27頁\共有54頁\編于星期三\12點廠房、設施、設備方面B類與生產區(qū)或產品暴露的設備直接相鄰或位于其上方的墻面/天棚有破損。因管道或固定設備造成有無法清潔的表面或有灰塵直接位于產品或生產設備上方。表面外層涂料無法進行有效清潔。生產區(qū)域風未進密封的孔洞表面存在污染（長霉、舊粉塵等）。當前第28頁\共有54頁\編于星期三\12點

設備方面A類：用于生產的關鍵生產設備未經確認符合要求，且使用時表明存在故障（包括設備本身或使用操作不當導致藥品質量風險）當前第29頁\共有54頁\編于星期三\12點

設備方面B類：設備未按規(guī)定的范圍內運行；設備未經確認符合要求；在線清潔設備未經驗證；未采取防止污染的措施；設備不適用于生產（材質）；有證據證明產品已被設備上的異物污染；料斗等類似生產設備沒有蓋子；設備存放多個產品（有可能污染或混淆），沒有采取措施或措施不當。當前第30頁\共有54頁\編于星期三\12點

設備方面B類：設備的安裝位置不當；未對純化水系統(tǒng)進行維護；墊圈不密封；無自動化設備、機械設備、電子設備或測量設備的校驗計劃；無設備使用記錄；設備清潔方法未經驗證；純化水預處理設施無反沖、消毒裝置；純化水貯罐內面未經拋光處理或不光潔；未使用純化水作為蒸氣發(fā)生器的源水；水系統(tǒng)管路圖和現場顯示存在管道的死角、盲管。當前第31頁\共有54頁\編于星期三\12點生產管理部分A類：1.所有藥品的生產和包裝未按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作，沒有相關記錄,藥品未達到規(guī)定的質量標準,不符合藥品生產許可和注冊批準的要求。2.

未建立劃分產品生產批次的操作規(guī)程,生產批次的劃分不能確保同一批次產品質量和特性的均一性。3.未建立編制藥品批號和確定生產日期的操作規(guī)程。在同一生產操作間同時進行不同品種和規(guī)格藥品的生產操作,

有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。當前第32頁\共有54頁\編于星期三\12點生產管理部分B類：容器、設備或設施所用標識不清晰明了；生產結束后未進行清場。下次生產開始前,未對前次清場情況進行確認。3.生產廠房沒有防止未經批準的人員出入的措施。4.在干燥物料活產品時，尤其是高活性、高毒性等物料或產品時，未采取特殊措施，防止粉塵的產生或擴散。當前第33頁\共有54頁\編于星期三\12點質量控制與質量保證部分A類：1.未配備適當的設施、必要的檢驗儀器和設備；2.沒有足夠的經過培訓合格的人員來完成所有質量控制的相關活動；3.與質量控制有關的活動未按照經過批準的操作規(guī)程進行；4.成品未按照質量標準進行檢查和檢驗就進行放行。當前第34頁\共有54頁\編于星期三\12點質量控制與質量保證部分B類：1.質量控制實驗室的人員、設施、設備與產品性質和生產規(guī)模不相適應；2.樣品的取樣方法沒有代表性；3.未制定樣品分析及計算操作規(guī)程；4.成品檢驗原始記錄數據與成品檢驗報告單不一致，缺少圖譜；5.實驗室試液標簽內容不完整，無配制日期、配制人員等內容。當前第35頁\共有54頁\編于星期三\12點目錄1飛檢概述2迎接飛行檢查注意問題3風險控制概述45風險控制應用舉例風險評估風險評估風險控制應用舉例當前第36頁\共有54頁\編于星期三\12點風險評估風險評估是對危害源的鑒定和對接觸這些危害源造成的風險的分析和評估，包括風險識別、風險分析和風險評價三部分。風險評估首先應有明確的問題描述或風險疑問，一旦確立了可能的風險，就可以確認合適的風險管理工具和回答風險提問所需要的信息的類型。出于風險評估的目的，下列三個基本問題有助于清楚地確定風險：什么可能出錯？會出錯的可能性（概率）有多大？結果（嚴重性）是什么？當前第37頁\共有54頁\編于星期三\12點風險要素當前第38頁\共有54頁\編于星期三\12點基于風險的方法當前第39頁\共有54頁\編于星期三\12點風險評級參數當前第40頁\共有54頁\編于星期三\12點

風險二維矩陣（嚴重性×可能性）

可能性嚴重性123455510152025448121620336912152246810112345

當前第41頁\共有54頁\編于星期三\12點風險控制

風險控制包括做出的降低風險或接受風險的決定。風險控制的目的是降低風險至可接受水平。對風險控制所做的努力應與該風險的嚴重性相適應。決策制訂者可采用不同的方法，包括利益-成本分析等，以判斷風險控制的最佳水平。風險控制重點反映在以下幾個問題上：—風險是否在可接受的水平以上？—可以采取什么樣的措施來降低、控制或消除風險？—在利益、風險和資源間合適的平衡點是什么？—在控制已經識別的風險時是否會產生新的風險，新的風險是否處于受控狀態(tài)？當前第42頁\共有54頁\編于星期三\12點提高質量風險識別和防控能力：1.必須全面、可持續(xù)落實藥品GMP以及其他法律法規(guī)的要求,發(fā)揮生產質量管理體系的作用，認真落實偏差管理、變更控制、00S調查等要求,確保藥品質量批內穩(wěn)定、批間穩(wěn)定。2.必須有控制外部風險的能力,包括：物料供應商的管理,如藥材、包材，客戶管理，使用單位管理，運輸管理，銷售人員管理，外購中藥提取物管理。3.主動發(fā)現風險,主動消除風險,主動動召回風險產品。

風險控制當前第43頁\共有54頁\編于星期三\12點風險降低與接受風險降低：當風險超過了可接受的水平時，應采取措施降低或避免危害發(fā)生的嚴重性和可能性，或者提高發(fā)現質量風險的能力（可檢測性）。在實施風險降低過程中有可能引入新的風險，新的風險應得到評估和控制。風險接受：接受風險的決定。即使是最好的質量管理措施，某些損害的風險也不會完全被消除。在這些情況下，可以認為已經