質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥業(yè)的應(yīng)用

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在制藥業(yè)的應(yīng)用2023/6/141第一頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理歷程2002年美國(guó)FDA首倡在質(zhì)量體系中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法2005年11月，ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理最終稿完成2006年、2008美國(guó)、歐盟分別批準(zhǔn)為指南和GMP附件背景社會(huì)對(duì)藥品安全有效的質(zhì)量要求不斷提高現(xiàn)代藥品研發(fā)和生產(chǎn)越來(lái)越復(fù)雜，費(fèi)用越來(lái)越高藥監(jiān)部門擁有的資源有限政府責(zé)任：協(xié)調(diào)社會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量的期望和可支配資源的矛盾工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式2023/6/142第二頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理以科學(xué)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)而公開(kāi)的決策方法范圍：供工業(yè)界和監(jiān)管部門應(yīng)用以保護(hù)病人為最終目的以科學(xué)為基礎(chǔ)投入與風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別相適應(yīng)建立信任2023/6/143第三頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本概念質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)指質(zhì)量危害出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性的結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在產(chǎn)品生命周期內(nèi)對(duì)其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、信息交流和回顧評(píng)審的系統(tǒng)化過(guò)程2023/6/144第四頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受回顧風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)回顧不接受質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)信息交流質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程的結(jié)果質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本流程2023/6/145第五頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的重要環(huán)節(jié)－風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別指發(fā)現(xiàn)潛在的質(zhì)量危害，它關(guān)注“什么可能會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題”，以及可能的后果風(fēng)險(xiǎn)分析是對(duì)已識(shí)別危害的估計(jì)，可用定性或定量方法描述質(zhì)量危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是根據(jù)給定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所識(shí)別、分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較、判別。2023/6/146第六頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的重要環(huán)節(jié)－風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)控制

將風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的水平的各種決定和措施，它重點(diǎn)關(guān)注：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是否在可接受水平之上？可采取什么措施來(lái)降低或消除質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？在利益、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和資源之間的平衡點(diǎn)是什么？在控制已確認(rèn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)時(shí)是否會(huì)導(dǎo)致新的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)？風(fēng)險(xiǎn)降低系指質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)可接受水平時(shí)用于降低和避免質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程，包括為降低風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性或其發(fā)生概率所采取的措施。2023/6/147第七頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的重要環(huán)節(jié)－風(fēng)險(xiǎn)回顧風(fēng)險(xiǎn)回顧評(píng)審對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的過(guò)程進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并定期對(duì)其進(jìn)行回顧評(píng)審的過(guò)程2023/6/148第八頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具非正式工具－以經(jīng)驗(yàn)和企業(yè)內(nèi)部SOP為基礎(chǔ)，被實(shí)踐證明行之有效，如：質(zhì)量審計(jì)投訴處理產(chǎn)品質(zhì)量趨勢(shì)分析正式管理工具－在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制2023/6/149第九頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三FailureModeEffectsAnalysisFMEA（缺陷模式效應(yīng)分析）通過(guò)分析生產(chǎn)過(guò)程的各種潛在缺陷模式以判斷其對(duì)產(chǎn)品可能的后果降低風(fēng)險(xiǎn)的方法針對(duì)各種缺陷模式FMEA依賴對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的深入了解FMEA通過(guò)解析生產(chǎn)過(guò)程，將復(fù)雜問(wèn)題簡(jiǎn)單化FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來(lái)2023/6/1410第十頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用質(zhì)量管理體系文件培訓(xùn)質(zhì)量缺陷產(chǎn)品質(zhì)量回顧變更控制持續(xù)改進(jìn)/CAPA監(jiān)管研發(fā)設(shè)備和設(shè)施物料管理生產(chǎn)及其計(jì)劃實(shí)驗(yàn)室管理和穩(wěn)定性研究包裝材料和標(biāo)簽2023/6/1411第十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三質(zhì)量管理體系－無(wú)菌保證體系無(wú)菌保證的兩大潛在風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)o菌保證工藝管理體系2023/6/1412第十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三F0、污染菌與無(wú)菌保證值的關(guān)系SAL＝F0/D–lgN0SAL:無(wú)菌保證值，無(wú)菌保證水平（微生物殘存概率）的負(fù)對(duì)數(shù)F0:滅菌工藝的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間D：121度下污染菌的耐熱參數(shù)No：滅菌開(kāi)始前的污染菌數(shù)2023/6/1413第十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系滅菌工藝滅菌前微生物控制要求類別過(guò)度殺滅F0≥12低，不必每批監(jiān)控污染菌最終滅菌工藝，無(wú)菌保證值≥6殘存概率F0≥8高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過(guò)濾器，應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn)F0<8很高，必須采用除菌過(guò)濾，每批監(jiān)控滅菌前污染菌（或過(guò)濾前污染菌），每批監(jiān)控灌裝區(qū)的環(huán)境非最終滅菌工藝（無(wú)菌生產(chǎn)工藝）無(wú)菌保證值≥32023/6/1414第十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三無(wú)菌保證缺陷的模式和原因產(chǎn)品無(wú)菌保證滅菌工藝滅菌前微生物污染滅菌設(shè)備滅菌工藝驗(yàn)證二次污染包裝密封性原料設(shè)備和生產(chǎn)過(guò)程生產(chǎn)環(huán)境生產(chǎn)時(shí)限無(wú)菌保證管理體系2023/6/1415第十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三復(fù)方氨基酸注射液無(wú)菌保證風(fēng)險(xiǎn)管理非正式的FMEA2023/6/1416第十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三滅菌工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

氨基酸滅菌工藝121℃，F(xiàn)08-12風(fēng)險(xiǎn)因素：滅菌程序的F0值偏低缺陷后果：滅菌不徹底措施：設(shè)計(jì)與建造優(yōu)良的滅菌設(shè)備，充分的驗(yàn)證，嚴(yán)格的日常管理水循環(huán)式旋轉(zhuǎn)滅菌釜，熱均勻性好，多點(diǎn)溫度控制，防止二次污染驗(yàn)證熱穿透標(biāo)準(zhǔn)8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤12溫度探頭每3個(gè)月校驗(yàn)一次，每年再驗(yàn)證熱穿透微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)體現(xiàn)最差條件每天監(jiān)測(cè)滅菌冷卻水每3個(gè)月熱交換器檢漏2023/6/1417第十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)滅菌釜的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證可保證滅菌工藝的適用性，即產(chǎn)品能均勻受熱，使其F0達(dá)到8-12微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)證明F0在最小時(shí)，產(chǎn)品滅菌前污染量≤1000CFU/瓶，且污染菌在產(chǎn)品中D值≤1分鐘時(shí)，無(wú)菌保證水平≤10-6不會(huì)發(fā)生二次污染風(fēng)險(xiǎn)水平：可以接受滅菌工藝的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2023/6/1418第十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估缺陷模式微生物質(zhì)量失控后果：可導(dǎo)致產(chǎn)品滅菌前微生物含量失控缺陷的原因供應(yīng)商質(zhì)量保證不完善－污染不均勻常規(guī)取樣檢驗(yàn)不能保證發(fā)現(xiàn)缺陷2023/6/1419第十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三原材料和內(nèi)包裝材料的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理措施采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)控制原輔料微生物限度供應(yīng)商均按SOP規(guī)定經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選和檢驗(yàn)每批檢查微生物含量，嚴(yán)格管理倉(cāng)儲(chǔ)條件輸液瓶定點(diǎn)采購(gòu)，熱塑封裝，防止淋濕和昆蟲污染對(duì)有微生物缺陷史的供應(yīng)商采取針對(duì)性的措施風(fēng)險(xiǎn)水平：通過(guò)年度質(zhì)量回顧證明2023/6/1420第二十頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估缺陷模式：滅菌前微生物失控后果：超出已驗(yàn)證的滅菌工藝的范圍，導(dǎo)致滅菌不徹底原因：設(shè)備清潔、消毒不當(dāng)包裝容器清洗不當(dāng)生產(chǎn)環(huán)境和操作人員引入關(guān)鍵設(shè)備偏差殘留微生物在適宜的條件下繁殖2023/6/1421第二十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三管理措施－監(jiān)控制定滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)驗(yàn)證確定滅菌前微生物含量樣品的存放和檢驗(yàn)方法SOP保證樣品的代表性進(jìn)行年度樣品結(jié)果回顧以反映整體狀況滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2023/6/1422第二十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理措施（設(shè)備清潔）計(jì)算機(jī)管理設(shè)備的狀態(tài)經(jīng)驗(yàn)證的CIP和SIP程序由計(jì)算機(jī)控制關(guān)鍵參數(shù)：水溫，清潔劑濃度，流速，時(shí)間，閥門的開(kāi)閉，蒸汽溫度，壓力等SOP詳細(xì)規(guī)定各種生產(chǎn)計(jì)劃模式下CIP、SIP的周期與有效期2023/6/1423第二十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理措施（消除生產(chǎn)環(huán)境和人員造成的污染）符合歐盟動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)的潔凈區(qū)備料和配液為C級(jí)灌裝為C級(jí)背景下的局部A級(jí)壓蓋為C級(jí)A級(jí)下連續(xù)微粒監(jiān)測(cè)，C級(jí)區(qū)每周監(jiān)測(cè)HVAC系統(tǒng)由計(jì)算機(jī)控制的恒風(fēng)量送風(fēng)每年2次DOP測(cè)試計(jì)算機(jī)自動(dòng)配液與灌裝，最大限度減少人員接觸原料的機(jī)會(huì)2023/6/1424第二十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理措施（工藝和關(guān)鍵設(shè)備偏差）控制各步驟的時(shí)限選用國(guó)際著名廠商的藥液過(guò)濾器，使用前后完整性測(cè)試，使用周期經(jīng)過(guò)驗(yàn)證發(fā)生偏差后增補(bǔ)滅菌前微生物含量樣品SOP明確規(guī)定了發(fā)生諸如停電、通風(fēng)系統(tǒng)故障、環(huán)境衛(wèi)生狀況超標(biāo)等偏差后應(yīng)采取的相應(yīng)措施。洗瓶設(shè)備經(jīng)清洗效果和微生物殘留驗(yàn)證。設(shè)置了洗瓶水過(guò)濾器壓差和水壓低限保護(hù)傳感器。規(guī)定洗瓶水過(guò)濾器最長(zhǎng)使用時(shí)間2023/6/1425第二十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)對(duì)每年數(shù)千個(gè)滅菌前微生物檢查結(jié)果的回顧性評(píng)價(jià)，可以證明風(fēng)險(xiǎn)得到了有效的控制生產(chǎn)環(huán)境動(dòng)態(tài)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)回顧性評(píng)價(jià)證明潔凈環(huán)境狀況良好關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備得到良好維護(hù)，極少發(fā)生偏差根據(jù)實(shí)踐針對(duì)性地制定、修訂相關(guān)SOP滅菌前各工序風(fēng)險(xiǎn)可以接受2023/6/1426第二十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估缺陷模式滅菌不完全或過(guò)度滅菌二次污染已滅菌產(chǎn)品和未滅菌產(chǎn)品混淆后果：達(dá)不到無(wú)菌保證的要求原因記錄儀表故障，關(guān)鍵滅菌參數(shù)數(shù)據(jù)失真熱交換器泄漏，導(dǎo)致熱傳遞介質(zhì)染菌管理不當(dāng)2023/6/1427第二十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理措施啟動(dòng)滅菌程序之前，操作人員必須確認(rèn)滅菌設(shè)備、滅菌工藝、測(cè)溫探頭均在驗(yàn)證或校驗(yàn)的有效期內(nèi)。滅菌全過(guò)程處在自動(dòng)控制系統(tǒng)和監(jiān)測(cè)顯示系統(tǒng)兩套相互獨(dú)立的監(jiān)控系統(tǒng)以及操作人員的監(jiān)督之下。每天對(duì)冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對(duì)熱交換器進(jìn)行泄漏檢測(cè)。2023/6/1428第二十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理措施（防止混淆）整個(gè)滅菌工序所在區(qū)域與外界上鎖隔離采用能防止未滅菌產(chǎn)品非法離開(kāi)滅菌車的裝置。待滅菌區(qū)與已滅菌區(qū)之間上鎖隔離。在每個(gè)滅菌產(chǎn)品裝載車上放置滅菌指示膠帶。滅菌結(jié)束后的產(chǎn)品必須在已滅菌區(qū)卸載，并計(jì)數(shù)。封簽的解封由雙人負(fù)責(zé)。嚴(yán)格的物料平衡。采用自動(dòng)化滅菌車裝載與卸載設(shè)備，最大限度地避免人員操作帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。2023/6/1429第二十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三滅菌工序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)從未發(fā)生已滅菌產(chǎn)品與未滅菌產(chǎn)品的混淆事件。從未出現(xiàn)滅菌過(guò)程的F0值低于內(nèi)控限度。滅菌冷卻水的微生物檢測(cè)和熱交換器的泄漏試驗(yàn)結(jié)果表明，沒(méi)有發(fā)生熱交換器的泄漏事件。風(fēng)險(xiǎn)水平評(píng)級(jí)：可以接受。2023/6/1430第三十頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三燈檢與包裝工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估缺陷模式：存在極少密封破壞的產(chǎn)品后果：個(gè)別產(chǎn)品污染微生物原因：包裝材料的缺陷，意外的撞擊，劇烈變溫等2023/6/1431第三十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三燈檢與包裝工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理措施對(duì)粗洗后的玻璃瓶逐瓶進(jìn)行燈檢，將有缺陷的剔除產(chǎn)品逐瓶燈檢，將有缺陷的產(chǎn)品剔除燈檢工經(jīng)培訓(xùn)考核。燈檢工定期接受視力檢查。燈檢工每連續(xù)燈檢40-60分鐘后，眼睛必須休息10分鐘燈檢合格的產(chǎn)品均采用泡塑材料和外紙箱進(jìn)行保護(hù)。外包裝通過(guò)嚴(yán)格的跌落試驗(yàn)，確保其對(duì)產(chǎn)品的保護(hù)作用。2023/6/1432第三十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三燈檢與包裝工序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估已最大限度地避免有密封缺陷的產(chǎn)品被放行上市。市場(chǎng)投訴率可以接受風(fēng)險(xiǎn)可以接受2023/6/1433第三十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三生產(chǎn)過(guò)程微生物學(xué)質(zhì)量監(jiān)控的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估缺陷模式－質(zhì)量監(jiān)控失敗樣品缺乏代表性檢測(cè)方法不科學(xué)后果造成生產(chǎn)過(guò)程的微生物學(xué)質(zhì)量處于受控狀態(tài)的假象。產(chǎn)品無(wú)菌質(zhì)量不合格，但被錯(cuò)誤地判為合格產(chǎn)品而放行上市2023/6/1434第三十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三生產(chǎn)過(guò)程微生物學(xué)質(zhì)量監(jiān)控的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原因檢測(cè)方法不科學(xué)取樣方案不科學(xué)，使得樣品不具有代表性管理措施在每批產(chǎn)品灌封的開(kāi)始、中間、結(jié)束均取樣，進(jìn)行滅菌前含菌量的檢測(cè)和污染菌的耐熱試驗(yàn)所有原輔料的含菌量檢驗(yàn)方法、產(chǎn)品滅菌前的含菌量檢測(cè)方法及污染菌的耐熱試驗(yàn)方法均經(jīng)過(guò)科學(xué)的驗(yàn)證2023/6/1435第三十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三生產(chǎn)過(guò)程微生物學(xué)質(zhì)量監(jiān)控的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估檢驗(yàn)方法均經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，取樣方案可確保樣品的代表性風(fēng)險(xiǎn)水平評(píng)級(jí)：可以接受2023/6/1436第三十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三產(chǎn)品密封系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

缺陷模式產(chǎn)品的包裝密封存在缺陷，無(wú)法確保產(chǎn)品在有效期內(nèi)的密封完好性后果：產(chǎn)品無(wú)菌得不到保證原因：包裝密封材料和密封方法設(shè)計(jì)不合理2023/6/1437第三十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三產(chǎn)品密封系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

管理措施膠塞、玻璃瓶和鋁蓋供應(yīng)商經(jīng)過(guò)定期審計(jì)。抽樣監(jiān)測(cè)軋蓋后的鋁蓋鈕力矩，應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)。在密封系統(tǒng)的部件發(fā)生變更時(shí)，必須評(píng)估其對(duì)密封系統(tǒng)完好性的影響，必要時(shí)重新進(jìn)行密封完好性驗(yàn)證。密封系統(tǒng)的密封完好性經(jīng)過(guò)驗(yàn)證：符合美國(guó)針劑協(xié)會(huì)（PDA）和美國(guó)USP有關(guān)專論的要求風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：可以接受2023/6/1438第三十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三管理和操作人員的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估缺陷模式：各種人為差錯(cuò)（有章不循）后果：各種偏差原因：培訓(xùn)，經(jīng)驗(yàn)，責(zé)任心，工作強(qiáng)度管理措施嚴(yán)格的招聘制度和多層次的培訓(xùn)計(jì)劃。20年來(lái)符合國(guó)際先進(jìn)GMP的無(wú)菌藥品生產(chǎn)實(shí)際經(jīng)驗(yàn)。生產(chǎn)質(zhì)量系統(tǒng)員工隊(duì)伍非常穩(wěn)定對(duì)關(guān)鍵作業(yè)實(shí)行雙重復(fù)核機(jī)制。足夠的人員？風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：可以接受2023/6/1439第三十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三質(zhì)量評(píng)價(jià)程序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估缺陷模式：遺漏關(guān)鍵控制點(diǎn)后果對(duì)所出現(xiàn)的偏差不能進(jìn)行正確的判斷和處理。無(wú)菌質(zhì)量不合格的產(chǎn)品被錯(cuò)誤地評(píng)判為合格產(chǎn)品而放行上市原因缺乏科學(xué)合理的質(zhì)量評(píng)價(jià)程序。對(duì)偏差的處理程序和組織架構(gòu)欠缺科學(xué)合理性2023/6/1440第四十頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三質(zhì)量評(píng)價(jià)程序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理措施嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)程序：批生產(chǎn)記錄、中間控制記錄、質(zhì)量檢驗(yàn)記錄必須經(jīng)相應(yīng)的負(fù)責(zé)人審核。在此基礎(chǔ)之上，QA質(zhì)量評(píng)價(jià)員、質(zhì)量管理室主任對(duì)批生產(chǎn)、中控和檢驗(yàn)記錄進(jìn)行雙重審核。設(shè)計(jì)了科學(xué)合理的批評(píng)價(jià)記錄表所有偏差均經(jīng)微生物專家審核；質(zhì)量總監(jiān)必須根據(jù)微生物專家的意見(jiàn)決定產(chǎn)品是否放行。質(zhì)量評(píng)價(jià)人員有足夠的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)2023/6/1441第四十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三產(chǎn)品質(zhì)量回顧PQR質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的形式之一通過(guò)年度質(zhì)量回顧評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)水平是否可接受，是否需要特定的CAPA生產(chǎn)企業(yè)專人撰寫，企業(yè)QP和MT批準(zhǔn)，上級(jí)QM批準(zhǔn)2023/6/1442第四十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告主要內(nèi)容生產(chǎn)情況統(tǒng)計(jì)質(zhì)量綜述原料和包裝材料：各物料接受、放行和使用情況；供應(yīng)商變更、重大偏差；供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估關(guān)鍵中間控制IPC和成品檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)滅菌前微生物計(jì)數(shù)結(jié)果統(tǒng)計(jì)－專題報(bào)告滅菌前微生物耐熱性測(cè)試無(wú)菌檢查結(jié)果統(tǒng)計(jì)－專題報(bào)告，OOS調(diào)查報(bào)告2023/6/1443第四十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告質(zhì)量綜述－IPC和成品檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)各項(xiàng)理化檢驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)趨勢(shì)分析..\..\Intralipid\annualqualityreview\AppendixesIL20%-QualityData&Charts.xls與上年度數(shù)據(jù)比較，結(jié)論報(bào)廢批次及偏差綜述偏差綜述報(bào)告，偏差調(diào)查報(bào)告工藝和檢驗(yàn)方法變更藥品補(bǔ)充申請(qǐng)上市后穩(wěn)定性試驗(yàn)（On-goingstabilitystudy)穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃和批號(hào)情況，階段性結(jié)果及趨勢(shì)質(zhì)量相關(guān)投訴、退貨和召回統(tǒng)計(jì)及分析2023/6/1444第四十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三產(chǎn)品質(zhì)量回顧報(bào)告質(zhì)量綜述上年度糾正措施落實(shí)情況及效果評(píng)估對(duì)新獲上市許可證的特別承諾落實(shí)情況驗(yàn)證關(guān)鍵工藝和設(shè)備再驗(yàn)證情況公用工程和關(guān)鍵介質(zhì)情況空調(diào)凈化系統(tǒng)及環(huán)境監(jiān)控結(jié)果統(tǒng)計(jì)和趨勢(shì)分析總體質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、CAPA建議、結(jié)論報(bào)告分發(fā)名單2023/6/1445第四十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三偏差調(diào)查－質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用偏差處理基本流程部門偏差報(bào)告QA登記微生物主管與微生物相關(guān)微生物調(diào)查報(bào)告QA偏差報(bào)告CAPA程序產(chǎn)品決定是結(jié)束QA重要偏差確認(rèn)部門偏差報(bào)告CAPA程序結(jié)束否是否2023/6/1446第四十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三偏差調(diào)查－質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用微生物偏差調(diào)查報(bào)告高級(jí)培訓(xùn)\2.pdf2023/6/1447第四十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三變更控制基本流程提出申請(qǐng)微生物室主管意見(jiàn)QA總監(jiān)審查申請(qǐng)是否需要申報(bào)注冊(cè)部意見(jiàn)總經(jīng)理部意見(jiàn)驗(yàn)證主管確認(rèn)/驗(yàn)證文件管理室審核文件注冊(cè)部SFDA微生物主管確認(rèn)/驗(yàn)證結(jié)論QA總監(jiān)批準(zhǔn)文件分發(fā)提交相關(guān)資料注冊(cè)批復(fù)文件是否2023/6/1448第四十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三工藝變更中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理變更：某氨基酸注射液滅菌程序由旋轉(zhuǎn)滅菌變?yōu)椴恍D(zhuǎn)滅菌，F(xiàn)0范圍不變變更理由：清潔生產(chǎn)的建議，可降低破損率，延長(zhǎng)設(shè)備使用壽命微生物主管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估缺陷模式為滅菌不徹底原因?yàn)闊岽┩覆痪鶆蚪ㄗh措施：通過(guò)驗(yàn)證保證產(chǎn)品的F0符合標(biāo)準(zhǔn)2023/6/1449第四十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三質(zhì)量總監(jiān)意見(jiàn)：值得開(kāi)展驗(yàn)證，為非注冊(cè)變更驗(yàn)證經(jīng)理設(shè)計(jì)了完整的熱穿透驗(yàn)證方案，包括不同裝載條件和不同裝量規(guī)格實(shí)施了驗(yàn)證，結(jié)論250ml規(guī)格能符合8≤F0平均－3SD≤F0平均＋3SD≤12，但500ml規(guī)格超出此范圍微生物主管：確認(rèn)驗(yàn)證結(jié)果，250ml規(guī)格質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)不增加，500ml規(guī)格風(fēng)險(xiǎn)增加質(zhì)量總監(jiān)：批準(zhǔn)250ml規(guī)格實(shí)施不旋轉(zhuǎn)滅菌，否決500ml規(guī)格的申請(qǐng)工藝變更中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理2023/6/1450第五十頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施法定檢查內(nèi)外審計(jì)各類偏差投訴穩(wěn)定性考察PQR其他信息偏差信息CAPA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估高級(jí)培訓(xùn)\3.pdf2023/6/1451第五十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三偏差：某批凍干粉針環(huán)境監(jiān)控，多人手套微生物同時(shí)超糾偏限度。原因和污染途徑：包裝與滅菌：外購(gòu)滅菌手套包裝為每副裝無(wú)菌復(fù)合袋，60副裝紙盒、6盒裝塑料袋和紙箱；連同紙箱輻照滅菌使用方式：塑料袋進(jìn)C級(jí)區(qū)；C、B級(jí)緩沖室內(nèi)取出紙盒并乙醇消毒；打開(kāi)紙盒并乙醇消毒復(fù)合袋；復(fù)合袋移入B級(jí)更衣室風(fēng)險(xiǎn)：紙盒不密封，不能阻止微生物污染；乙醇消毒不能有效殺滅芽孢質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施2023/6/1452第五十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指導(dǎo)糾正和預(yù)防措施糾正（Correction）更換另一批號(hào)手套并用殺芽孢劑消毒手套表面評(píng)估手套和環(huán)境監(jiān)控結(jié)果－偶有檢出增加紫外線照射復(fù)合袋表面25分鐘/面，并用殺芽孢劑處理復(fù)合袋表面5分鐘評(píng)估手套和環(huán)境監(jiān)控結(jié)果－恢復(fù)正常糾偏措施（CorrectiveAction)使用進(jìn)口多層密封包裝無(wú)菌手套驗(yàn)證現(xiàn)有手套加雙層密封包裝后環(huán)氧乙烷滅菌效果預(yù)防措施（PreventiveAction）2023/6/1453第五十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三藥品監(jiān)管應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理有針對(duì)性地制定檢查方案SMFPQR有重點(diǎn)地實(shí)施檢查偏差處理報(bào)告變更控制驗(yàn)證運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概念分析判斷具體問(wèn)題科學(xué)為基礎(chǔ)，不一刀切2023/6/1454第五十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三廠房設(shè)施和設(shè)備設(shè)計(jì)降低污染預(yù)防混淆衛(wèi)生狀況為什么無(wú)菌灌裝工藝要在B級(jí)背景下的A級(jí)環(huán)境內(nèi)進(jìn)行？無(wú)菌灌裝區(qū)能安排最終滅菌產(chǎn)品的生產(chǎn)嗎？制袋和灌裝能分別在兩個(gè)廠內(nèi)進(jìn)行嗎？2023/6/1455第五十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三非最終滅菌的無(wú)菌制劑的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)無(wú)菌保證水平灌裝容器數(shù)不低于3000，結(jié)果應(yīng)當(dāng)是沒(méi)有微生物生長(zhǎng)（WHO1992)95%置信限下，污染概率小于0.1%（歐盟1997，2003）灌裝容器數(shù)5000以下時(shí)，結(jié)果應(yīng)當(dāng)是沒(méi)有微生物生長(zhǎng)（美國(guó)FDA）無(wú)菌保證取決于包裝材料和生產(chǎn)設(shè)備的滅菌（污染概率10-6)藥液除菌過(guò)濾（微生物截留率107/cm2）無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境無(wú)菌操作人員、無(wú)菌灌裝工藝布局及過(guò)程生產(chǎn)環(huán)境和無(wú)菌操作是造成高污染率的關(guān)鍵因素2023/6/1456第五十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三非最終滅菌無(wú)菌藥品環(huán)境的特殊性特殊的風(fēng)險(xiǎn)，決定了環(huán)境的特殊要求創(chuàng)造、維持無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境，并有效屏蔽人員活動(dòng)產(chǎn)生的污染環(huán)境潔凈標(biāo)準(zhǔn)和HVAC系統(tǒng)設(shè)計(jì)都以此為目標(biāo)2023/6/1457第五十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三國(guó)際上無(wú)菌生產(chǎn)潔凈度要求的演變WHOGMP1992（靜態(tài)）潔凈級(jí)別空氣懸浮粒子最大允許數(shù)/m3浮游菌限度0.5-5μm>5μmCFU/m3A(層流臺(tái))35000<1B350005C3500002000100D3500000200005002023/6/1458第五十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三WHOGMP2002

級(jí)別靜態(tài)動(dòng)態(tài)最大允許粒子數(shù)/m3最大允許粒子數(shù)/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定2023/6/1459第五十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三WHOGMP1992層流系統(tǒng)應(yīng)均勻送風(fēng)，水平風(fēng)速約0.45m/s，垂直風(fēng)速約0.3m/s，但具體數(shù)值應(yīng)據(jù)設(shè)備類型而定。為達(dá)到B、C和D級(jí)區(qū)的要求，每一房間的換氣次數(shù)一般應(yīng)不低于20次/小時(shí)，而且應(yīng)有良好的氣流型式和合適的過(guò)濾器(高效空氣粒子過(guò)濾器)。最終滅菌注射劑的灌裝應(yīng)在C級(jí)背景環(huán)境局部層流A級(jí)條件下進(jìn)行。非最終滅菌產(chǎn)品無(wú)菌過(guò)濾后，產(chǎn)品必須在無(wú)菌條件下的A級(jí)/B級(jí)背景，或B級(jí)/C級(jí)背景進(jìn)行處理和灌裝。Aftersterilefiltration,theproductmustbehandledanddispensedintocontainersunderasepticconditionsinagradeAorBareawithagradeBorCbackgroundrespectively.2023/6/1460第六十頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三WHOGMP2002（動(dòng)態(tài)）級(jí)別b空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時(shí)c接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A3333B10555C1005025－D20010050－2023/6/1461第六十一頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三WHOGMP2002層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.4520％m/s(指導(dǎo)值)

B級(jí)區(qū)：指無(wú)菌配制和灌裝中A級(jí)區(qū)所處的背景環(huán)境

為了達(dá)到B、C、D級(jí)區(qū)的要求，換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來(lái)決定。每一潔凈室通常至少每小時(shí)換氣20次，氣流形式良好，并配有合適的高效過(guò)濾器。無(wú)菌制備的產(chǎn)品的處理和灌裝以及對(duì)外暴露的無(wú)菌設(shè)備的處理，應(yīng)在B級(jí)區(qū)內(nèi)局部A級(jí)條件下進(jìn)行。2023/6/1462第六十二頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三歐盟GMP（1997,2003)空氣微粒標(biāo)準(zhǔn)與WHOGMP相同2002級(jí)別b空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時(shí)c接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－2023/6/1463第六十三頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三歐盟GMP（1997,2003)層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.4520％m/s(指導(dǎo)值)B級(jí)區(qū)：指無(wú)菌配制和灌裝中A級(jí)區(qū)所處的背景環(huán)境

為了達(dá)到B、C、D級(jí)區(qū)的要求，換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來(lái)決定。A,B,C區(qū)應(yīng)配有合適終端過(guò)濾器，如高效過(guò)濾器。2003版比1997版增加了A級(jí)區(qū)連續(xù)空氣微粒監(jiān)測(cè)的要求，并建議對(duì)B級(jí)區(qū)也進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)。2023/6/1464第六十四頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三FDA無(wú)菌生產(chǎn)指南2004只有動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)2023/6/1465第六十五頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三FDA2004無(wú)菌操作區(qū)為ISO5與無(wú)菌操作區(qū)直接相鄰的環(huán)境至少為ISO7。（等同于動(dòng)態(tài)的B級(jí)）2023/6/1466第六十六頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三趨勢(shì)B級(jí)區(qū)污染風(fēng)險(xiǎn)太高－否定了B級(jí)環(huán)境動(dòng)態(tài)下能實(shí)現(xiàn)無(wú)菌，進(jìn)行無(wú)菌操作的概念對(duì)無(wú)菌操作的保護(hù)的要求越來(lái)越強(qiáng)化動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控取代靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)充分認(rèn)識(shí)到：非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌保證很大程度上取決于無(wú)菌操作區(qū)污染微生物的概率，而該概率受其外圍環(huán)境微生物污染狀況的影響對(duì)最終滅菌產(chǎn)品的環(huán)境要求弱化歐洲制袋/灌裝連續(xù)化LVP已不要求A級(jí)保護(hù)2023/6/1467第六十七頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三結(jié)論歐美對(duì)核心區(qū)的標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控要求基本相同，WHO的標(biāo)準(zhǔn)略低。良好的外圍環(huán)境對(duì)保證核心區(qū)低污染概率有重要意義，從而對(duì)降低產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)有重要意義。實(shí)際檢查中，歐盟不很關(guān)注是否達(dá)到靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)2023/6/1468第六十八頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三無(wú)菌灌裝區(qū)能產(chǎn)品最終滅菌產(chǎn)品嗎？風(fēng)險(xiǎn)：增加了無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境的污染概率原因：生產(chǎn)活動(dòng)增加動(dòng)因：增加設(shè)備利用率，降低成本措施足夠的生產(chǎn)活動(dòng)空間合理的生產(chǎn)計(jì)劃：足夠的環(huán)境凈化時(shí)間，有環(huán)境驗(yàn)證與監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)支持避免污染：一切按無(wú)菌灌裝工藝的要求操作2023/6/1469第六十九頁(yè)，共七十六頁(yè)，編輯于2023年，星期三物料管理中的應(yīng)用歐盟企業(yè)通常采用供應(yīng)商年度GMP風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方式，確定審計(jì)計(jì)劃政府監(jiān)管部門、企業(yè)和原料生產(chǎn)商都樂(lè)意采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方式目的：減少資源浪費(fèi)限于政府檢查資源，要求QP代替政府評(píng)估原料供應(yīng)商的GMP狀態(tài)，簽署

QPDeclaration2023/6/1470