藥物的溶出速率及其影響因素

藥物的溶出速率及其影響因素第一頁(yè)，共十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三2.藥物的溶出速率Dissolutionrate溶出：藥物經(jīng)崩解、分散后溶于吸收部位體液的過(guò)程

溶出速率：在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。崩解溶出溶于吸收部位體液漏槽狀態(tài)（sinkstate）意義：難溶性藥物吸收的限速過(guò)程CsC第二頁(yè)，共十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三2.1藥物溶出理論1.溶出速率理論：在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。Noyes-Whitney方程：在胃腸道中，溶出的藥物不斷地透膜吸收入血，形成漏槽狀態(tài)（sinkstate）。與Cs相比，C值是很小的，即Cs>>C，C值可忽略不計(jì)。

dC/dt=DA(Cs-C)/h≈DACs/h(2-6)D為溶解藥物的擴(kuò)散系數(shù)，A為藥物顆粒表面積,h為擴(kuò)散層厚度。由于某一特定藥物在固定的溶出條件下，其D和h為一定值，可用該藥物的溶出速度常數(shù)κ來(lái)表示，即：κ=D/h則式（2-6）可簡(jiǎn)化為：

dC/dt=κACs(2-7)

從式(2-7)可知，溶出速度dC/dt與藥物的溶出速度常數(shù)κ，固體藥物顆粒的表面積（A）和藥物溶解度（Cs）成正比。增加藥物的表面積，改善藥物的溶解度可提高藥物的溶出速率。第三頁(yè)，共十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三2.2影響溶出的藥物理化性質(zhì)（重點(diǎn)掌握）（1）藥物的溶解度溶解度與溶出速度呈正比藥物的溶解度是影響其溶出行為的首要因素。難溶性弱酸或弱堿性藥物可制成其強(qiáng)堿或強(qiáng)酸鹽來(lái)提高Cs

，從而增加溶出速度。其他增溶方法：制備包合物、處方中加入表面活性劑等不同的理化性質(zhì)與生理因素會(huì)影響藥物在胃腸道中的溶解度。這些因素包括：藥物的結(jié)晶形式、親執(zhí)行和pK、表面活性劑的增溶、攝入的食物以及胃腸道的pH。例如：甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲鈉鹽dC/dt0.21mg/(cm2h)1069mg/(cm2h)口服4h1h

血糖降低20%血糖降低40%第四頁(yè)，共十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三1）.多晶性（Polymorphism）定義：化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，由于結(jié)晶條件不同，可得到數(shù)種晶格排列不同的晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶型（polymorphism）。多晶型包括：穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型、和無(wú)定型。多晶型穩(wěn)定型：墑小、熔點(diǎn)高、溶解度小、溶出速度慢無(wú)定型：與上相反亞穩(wěn)定型：介于兩者之間，常溫下較穩(wěn)定可緩慢漸變成穩(wěn)定型

注意：1）制劑常選亞穩(wěn)定型、無(wú)定型2）晶型可轉(zhuǎn)變：熔融和加熱、粉碎與研磨、貯存第五頁(yè)，共十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三案例1975年以前，我國(guó)生產(chǎn)的氯霉素棕櫚酸酯（無(wú)味氯霉素）原料、片劑及膠囊劑均無(wú)治療作用。A型熔點(diǎn)較高為91~93℃，其結(jié)構(gòu)中酯鍵的水解速度慢，會(huì)造成吸收不良而喪失藥理活性，屬無(wú)效型；B型熔點(diǎn)較低為86~87℃，這種結(jié)晶型容易為酯酶水解，且速度較快，能夠釋放出有效的氯霉素而被機(jī)體吸收。研究發(fā)現(xiàn)：具A、B、C三種晶型及無(wú)定型；第六頁(yè)，共十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三有機(jī)化合物中多晶型較普遍；新藥制劑研究時(shí)，一般選用亞穩(wěn)定型；例：磺胺甲氧嘧啶混懸劑

磺胺甲氧嘧啶Ⅱ磺胺甲氧嘧啶Ⅲ（亞穩(wěn)定型）（穩(wěn)定型）

減緩措施：加入高分子化合物：Tween80MCPVPCMC-Na阿拉伯膠第七頁(yè)，共十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三

制成無(wú)定型藥物

一般，無(wú)定型藥物溶解時(shí)不需要克服結(jié)晶能。所以溶解速度比結(jié)晶型快，療效也更優(yōu)。第八頁(yè)，共十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三2）表面活性劑表面活性劑可增加藥物的溶解度通過(guò)藥物的lgP和水相中的溶解度能預(yù)測(cè)溶解度的增加11種非甾體類藥物的增溶比與lgP間的關(guān)系第九頁(yè)，共十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三3）pH與pKa弱酸與弱堿的溶解度由它們的解離常數(shù)決定，即pKa和溶劑的pH。特性溶解度指的是游離型酸或堿化合物的溶解度。溶解度改變，可用下式計(jì)算：弱酸性藥物S=S0×(1+Ka/[H﹢])弱堿性藥物S=S0×(1+[H﹢])/Ka)S為依賴于的溶解度，S0是藥物的解離度，Ka是解離常數(shù)因此，胃腸道的pH是影響可離子化藥物的最重要因素之一。第十頁(yè)，共十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三實(shí)例：胃腸道各區(qū)pH變化明顯：禁食時(shí)胃的pH為1-2，小腸上端的pH為5-6.5，對(duì)于弱堿性藥物，如果進(jìn)食后馬上服用，由于能容物的存在使酸性減弱，減小藥物的溶解度。弱酸類藥物，如呋塞米（pKa3.9），在餐前的胃內(nèi)容物中是相對(duì)不溶的，溶解現(xiàn)象首先發(fā)生在小腸上端。弱酸性藥物S=S0×(1+Ka/[H﹢])弱堿性藥物S=S0×(1+[H﹢])/Ka)第十一頁(yè)，共十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三4）形成復(fù)合物通過(guò)絡(luò)合助溶作用可增加藥物的溶解度，如咖啡因與安息香鹽或水楊酸1:1絡(luò)合。藥物與環(huán)糊精形成包合物也可增加藥物的溶解度。某種藥物帶有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶稱為溶劑化物。

溶劑是水則稱為水合物溶劑是有機(jī)物則稱為有機(jī)溶劑化物無(wú)水稱為無(wú)水物藥物在水中的溶解度和溶解的速度為

水合物<無(wú)水物<有機(jī)溶媒化物5)溶劑化物第十二頁(yè)，共十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三通常無(wú)水物比水合物溶出快，因此在制備溶液劑時(shí)，應(yīng)考慮溶液濃度低于水合物的溶解度，避免溶質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的水合物而析出結(jié)晶

水合物〈無(wú)水物〈有機(jī)化合物第十三頁(yè)，共十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三（2）溶出的有效面積粒子大?。篠=(6/d)×(W/D)S=（6/d）（W/D）粒徑和表面積關(guān)系：粒徑藥物重量藥物密度粒徑和比表面積成反比減小粒徑措施：微粉化、固體分散技術(shù)意義：藥物微粉化（＜5μm）→吸收↑例：藥典規(guī)定，用于生產(chǎn)灰黃霉素制劑的原料藥粒度<5μm≥85%,偶見(jiàn)50μm的顆粒第十四頁(yè)，共十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三（2）溶出的有效面積：以下影響溶出的有效面積，進(jìn)而影響藥物的溶出速率。溶出的有效面積1、粒子大?。篠=(6/d)×(W/D)2、潤(rùn)濕：疏水性藥物難以被水潤(rùn)濕，接觸角大，造成藥物與體液的接觸面積小，影響藥物的溶出。3、溶出體積：溶出體積的增加可增大濃度差，使溶出速度增加。4、擴(kuò)散能力：Stokes-Einstein方程可描述擴(kuò)散速度和黏度之間的關(guān)系：D=Κt/6πηΥ5、擴(kuò)散層厚度和溶出時(shí)間禁食狀態(tài)：胃腸道運(yùn)動(dòng)↓，內(nèi)容物停滯，擴(kuò)散層界限↑，藥物轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間↑進(jìn)食狀態(tài)：食物引起胃腸收縮↑，混合效率↑，擴(kuò)散層厚度↓，擴(kuò)散和吸收的速率可能比禁食↑第十五頁(yè)，共十七頁(yè)，編輯于2023年，星期三3.藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性（了解）（1）受胃腸道的pH的影響硝酸甘油片和硝酸戊四醇酯，口服后，水解失效，療效很低（2）受胃腸道酶（上皮細(xì)胞內(nèi)酶系、腸內(nèi)菌叢）降解作用阿司匹林的脫乙?；⑺畻铛０放c葡萄糖醛酸的結(jié)合、左旋多巴反應(yīng)及蛋白、多肽類藥物等得酶解破壞。防止藥物在胃腸道不穩(wěn)定的方法制成藥物的衍生物和前體藥物，提高藥物的穩(wěn)定性

青霉素——氨芐青霉素紅霉素——紅霉素丙酸酯竹桃霉素——三乙酰竹桃霉素在胃中穩(wěn)定制劑包衣技術(shù)也是防止藥物在胃液中不穩(wěn)定的有效措施