藥理學(xué)第二章藥效學(xué)

藥理學(xué)第二章藥效學(xué)1第一頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三學(xué)習(xí)要求與目的（一）熟悉藥物作用的選擇性（二）掌握藥物作用的兩重性1．治療作用2．不良反應(yīng)分類、概念及其特點。（三）藥物的量效關(guān)系1．掌握概念：閾濃度、安全有效范圍、常用量、效能、效價（強度）、治療指數(shù)。2．掌握量效曲線的意義。3．LD50、ED50、TI三者的定義及其相互關(guān)系。（四）熟悉藥物作用的機理：特異性藥物和非特異性藥物的作用機理（五）熟悉受體概念及類型、受體作用的基本方式與調(diào)節(jié)，親和力、內(nèi)在活性、掌握激動藥、拮抗藥、配體等概念）。2第二頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三主要內(nèi)容1、藥物作用的基本規(guī)律2、藥物的機制選擇性二重性差異性量效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系（重點※※※）（重點※※）3第三頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三

第一節(jié)藥物的基本作用BasicEffectsofDrugs第二章4第四頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三血管收縮心率加快血壓升高NE-R一、藥物作用和藥理效應(yīng)

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)藥物作用:

對機體細胞的初始作用特異性

(Specificity)：構(gòu)型、電荷、分子大小藥理效應(yīng)：引起的機體反應(yīng)

改變機體原有的功能興奮(Excitation)：功能增強抑制(Inhibition)：功能降低5第五頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三Glands（腺體）Eye（眼）SmoothmuscleHeart（心臟）BloodvesselCNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）二、選擇性(Selectivity)（理解※）毛果蕓香堿M-R在常用劑量下藥物只對少數(shù)器官或組織起作用，對其他器官組織作用少或無作用。選擇性具有相對性，與使用藥物的劑量有關(guān)6第六頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三藥物作用副反應(yīng)毒性反應(yīng)后遺效應(yīng)停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)·······對因治療對癥治療補充(替代)治療治療作用不良反應(yīng)對機體不利、不符用藥目的三、二重性（治療作用和不良反應(yīng)）(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)7第七頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三治療劑量出現(xiàn)的與治療無關(guān)的作用1.副反應(yīng)(Sidereaction)※※※Ⅰ、是在治療劑量下產(chǎn)生的；Ⅱ、是藥物本身所固有的作用。Ⅲ、產(chǎn)生原因是藥物選擇性作用差,作用范圍廣泛。Ⅳ、對機體的影響輕。Ⅴ、副作用一般是可預(yù)料，但不可以避免?？梢韵敕p輕的，例如麻黃堿8第八頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三口干唾液分泌心率解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受體阻斷藥當某一效應(yīng)被用作治療目的時，其它效應(yīng)就成了副作用。隨著用藥目的變化，副作用發(fā)生變化。擴瞳抑制瞳孔括約肌9第九頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三2.毒性反應(yīng)

(Toxicreaction,Toxicity)急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎

(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變

(Mutagenesis)用量過大或過久對機體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害

藥理作用延伸損害肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)損害神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)10第十頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三特點

①

較嚴重；②

可預(yù)知；

③應(yīng)避免。2.毒性反應(yīng)

(Toxicreaction,Toxicity)用量過大或過久對機體功能、形態(tài)產(chǎn)生損害

藥理作用延伸僅靠增加劑量或延長療程而增加療效是不可取的，也是有危險的。11第十一頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三

3.后遺效應(yīng)（Residualeffect）停藥后殘留藥物在閾濃度下引起的生物效應(yīng)用苯巴比妥催眠次晨頭暈、困倦12第十二頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三

4.變態(tài)反應(yīng)（Allergy,allergicreaction）機理

D+PDP

（半抗原）（全抗原）藥物不同，反應(yīng)相同特點:①與劑量無關(guān)，很小量即可引起;

②與原有效應(yīng)無關(guān);③用藥理拮抗藥解救無效;④僅見于少數(shù)特異質(zhì)病人。反應(yīng)程度差異大，臨床表現(xiàn)因人、因藥不同而異。少數(shù)人對藥物產(chǎn)生的病理性免疫應(yīng)答反應(yīng)13第十三頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三5.停藥反應(yīng)(Withdrawalreaction)

突然停藥后原有疾病加重也稱反跳

(Reboundreaction)長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高14第十四頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三

6.特異質(zhì)反應(yīng)（idiosyncrasy）特異質(zhì)病人對某種藥物反應(yīng)異常增高遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血特點：①是藥理遺傳異常所致的反應(yīng)②與藥物原有的藥理作用一致，用藥理拮抗藥解救有效③反應(yīng)嚴重程度與劑量成比例。15第十五頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三7.繼發(fā)反應(yīng)(secondaryreaction)如：二重感染藥物發(fā)揮治療作用所引起的不良后果8.藥物依賴性(drugdependence)病人連續(xù)使用藥物后產(chǎn)生一種不可停用的渴求現(xiàn)象生理依賴性：（成癮性）反復(fù)使用藥物后造成的身體適應(yīng)狀態(tài)精神依賴性：（習(xí)慣性）在精神上形成周期性不間斷使用藥物的欲望16第十六頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三注意的問題1、藥物與毒物沒有絕對的分界2、通過增加劑量以增大療效是不科學(xué)的3、“有病吃藥、無?。ǔ运帲娚怼闭f法是錯誤的4、禁止藥物濫用

反復(fù)使用與醫(yī)療目的無關(guān)的依賴性藥物或物質(zhì)Thedosemakesthepoison.Ifsomethingisnotapoison,itisnotadrug.17第十七頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三藥物即毒物，利弊并存，必須權(quán)衡，正確應(yīng)用第二章18第十八頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三三、差異性（見第四章）19第十九頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三第二章

四、藥物的量效關(guān)系Dose-effectRelationship20第二十頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三1、劑量的概念A(yù)、劑量：是指每天的用藥量。（每次用量）B、根據(jù)藥物效應(yīng)劑量由小到大分為：

最小有效量：即剛能引起效應(yīng)的閾劑量。（對應(yīng)最小有效濃度）

常用量：對大多數(shù)人最適宜的治療劑量，又稱為治療量。有效并且不良反應(yīng)少、小。

極量：藥典中規(guī)定的治療劑量的極限。

最小中毒量：即剛能引起中毒的劑量。（對應(yīng)最小中毒濃度）

最小致死量：即剛能引起死亡的劑量。（對應(yīng)最小致死濃度）21第二十一頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三2、量效關(guān)系（Dose-effectRelationship）在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)隨劑量增加而增加。※※※

量效關(guān)系可以用曲線表示-----量效曲線22第二十二頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三3、量效曲線（Doseresponsecurve）23第二十三頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三藥物濃度對數(shù)效應(yīng)強度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數(shù)有效量(EC50或ED50)

引起50%陽性反應(yīng)或產(chǎn)生50%最大效應(yīng)的量量效曲線的意義24第二十四頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三

半數(shù)中毒量（TD50或TC50）使50%實驗對象發(fā)生毒性反應(yīng)的量

半數(shù)致死量（LD50或LC50）

引起50%實驗對象死亡的量4.藥物安全性評價治療指數(shù)(TherapeuticIndex,TI)

==LD50/ED50≥325第二十五頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三100400TherapeuticIndex4001004TherapeuticIndex，TI表示藥物安全性26第二十六頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三

安全范圍

(Safetyrange):ED95和TD5之間的范圍。

治療窗(TherapeuticWindow)

產(chǎn)生治療效應(yīng)的藥物濃度范圍。

適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無效。27第二十七頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三評價藥物的好壞28第二十八頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三藥物的效價強度

反映藥物與受體的親和力藥物的最大效應(yīng)（效能）

反映藥物的內(nèi)在活性5.效能與效價強度29第二十九頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三效能(maximumefficacy)藥物濃度效應(yīng)強度作用強度（potency）產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力反映藥物的內(nèi)在活性引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量藥物產(chǎn)生同一效應(yīng)劑量比較30第三十頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三pD2pD2EmaxEmax>31第三十一頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三構(gòu)效關(guān)系藥物的結(jié)構(gòu)與藥理效應(yīng)（或藥理活性、藥理作用）之間的關(guān)系稱之為構(gòu)效關(guān)系(structureactivityrelationship)

了解藥物的構(gòu)效關(guān)系，有利于指導(dǎo)臨床用藥、發(fā)現(xiàn)藥物的新用途、設(shè)計研制新藥。32第三十二頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三五、構(gòu)效關(guān)系

（structure-activityrelationship）藥物取代部位和替代基團361417嗎啡-OH-OH-H-CH3可待因-OCH3-OH-H-CH3烯丙嗎啡-OH-OH-H-CH2CH=CH2納洛酮-OH=O-OH[C7-C8為單鍵]-CH2CH=CH233第三十三頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三

結(jié)論化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，其藥理效應(yīng)相似或相反

化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物可通過同一機制發(fā)揮作用，引起相似或相反的效應(yīng)。藥物結(jié)構(gòu)的改變可影響藥物的效應(yīng)

藥物結(jié)構(gòu)的改變，包括其基本骨架、側(cè)鏈長短、立體異構(gòu)（手性藥物）、幾何異構(gòu)（順式或反式）的改變均可影響藥物的理化性質(zhì)，進而影響藥物的體內(nèi)過程，影響藥效乃至毒性。34第三十四頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三第二

節(jié)藥物作用機制MechanismsofDrugAction第二章35第三十五頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三藥物的作用機制P13藥物作用機制回答：藥物在何處、以何種方式產(chǎn)生相應(yīng)的藥理作用？理化反應(yīng)

◆參與/干擾細胞代謝

◆影響生理物質(zhì)轉(zhuǎn)運◆影響酶的活性

◆作用于離子通道

◆影響免疫機制◆非特異性作用

◆改變pH值、改變滲透壓補充：如鐵、鋅、鈣、Vit等干擾：

5-氟尿嘧啶影響Na+-K+、Na+-H+交換如新斯的明、奧美拉唑、卡托普利、尿激酶等鈉通道阻滯藥、鈣通道阻滯藥、鉀通道開放藥等環(huán)孢素、雷公藤、糖皮質(zhì)激素等作用于受體36第三十六頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三Endof1stsession

受體理論P1337第三十七頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三

藥物與受體InteractionofDrugandReceptor第二章38第三十八頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三Any[large]moleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffectDefinitionofReceptor任何能與藥物結(jié)合產(chǎn)生藥理作用的細胞上的大分子

一、受體概念39第三十九頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplexResponse血管收縮心率加快血壓升高藥物和特異性受體結(jié)合方式:離子鍵（ionicbonds）(2)氫鍵（hydrogenbonds）(3)范德瓦爾斯力（VanderWaals

forces）(4)共價鍵（covalentbonds）40第四十頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)功能蛋白,細胞膜或細胞內(nèi)可識別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細胞信號傳導(dǎo)Receptor

藥物41第四十一頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三二、受體與藥物的相互作用（略）受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：

D+RDRE=

受體總量RT=[R]+[LR]，故：

DR D RT KD+D

[D][R]

DRKD(解離常數(shù))=反應(yīng)平衡時：受體相對結(jié)合量（[DR]/RT）決定效應(yīng)的相對強弱（E/Emax）42第四十二頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三

E DRD Emax RT KD+D ==KD值為EC50時的藥物濃度值D=0

效應(yīng)為0

D>

>

KD

DR/RT=100%,達最大效應(yīng)

DR/RT=50%

即EC50時，KD=D

43第四十三頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三與受體結(jié)合的能力作用強度

KD反映親和力大小

KD與親和力成反比pD2(=-lgKD)與親和力成正比親和力

(Affinity)44第四十四頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三[DR]RTEEmax=100%≥

≥0內(nèi)在活性

(Intrinsicactivity,)激活受體的能力效能

45第四十五頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三激動藥（Agonist）既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物

=100％

部分激動藥

(Partialagonist)有較強的親和力，有較弱的內(nèi)在活性的藥物0%<<100%

拮抗藥

（Antagonist）有較強的親和力，而無內(nèi)在活性的藥物

=0％四、作用于受體的藥物分類（重點※）46第四十六頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三激動藥（Agonist）部分激動藥(Partialagonist)拮抗藥（Antagonist）11

47第四十七頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三

降低其親和力，而不改變內(nèi)在活性

增加激動藥劑量后，其量效曲線平行右移競爭性拮抗藥(Competitiveantagonist)與激動藥競爭同一受體，可逆性結(jié)合48第四十八頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三激動藥＋遞增劑量的競爭性拮抗藥激動藥劑量比對數(shù)濃度（激動藥）最大效應(yīng)（%）49第四十九頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三非競爭性拮抗藥

(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內(nèi)在活性均降低，增加劑量也不能恢復(fù)到無拮抗藥時的Emax50第五十頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三激動藥藥物的濃度對數(shù)最大效應(yīng)（%）Agonist＋競爭性拮抗藥Agonist＋非競爭性拮抗藥51第五十一頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三3、二態(tài)模型學(xué)說(two-modeltheory)受體與藥物的相互作用(一)關(guān)于藥物與受體相互作用的學(xué)說1、受體占領(lǐng)學(xué)說(occupationtheory)2、速率學(xué)說(ratetheory)52第五十二頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三五、受體類型

(Receptorclasses)1.Ligandgatedionchannels(ionotropic)2.G-protein-coupledreceptors

3.Receptorswithtyrosinekinaseactivity4.Intracellularreceptors門控離子通道型受體（離子通道型受體)(G蛋白耦聯(lián)受體)(細胞內(nèi)受體)(具酪氨酸激酶活性受體)53第五十三頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三1.門控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）54第五十四頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三4-5個亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過細胞膜受體活化

離子通道開放

膜去極化或超極化55第五十五頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三2.G-蛋白偶聯(lián)受體

(Gprotein-coupledreceptor)

最多，其作用需G-蛋白參與M-R,

-R、-R等56第五十六頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三肽鏈，7個-螺旋反復(fù)穿過細胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)57第五十七頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三

Gs：激活A(yù)CcAMP

Gi：抑制ACcAMPG-蛋白

(鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)：細胞膜內(nèi)側(cè)，由、、亞單位組成58第五十八頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三59第五十九頁，共六十七頁，編輯于2023年，星期三3.具酪氨酸激酶活性的受體（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細胞膜細胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因子、上皮生長因子、血小板生長因子、淋巴因子