氯吡格雷的臨床藥理學(xué)進(jìn)展培訓(xùn)課程課件

氯吡格雷的臨床藥理學(xué)進(jìn)展（優(yōu)選）氯吡格雷的臨床藥理學(xué)進(jìn)展從第一天起，每天重復(fù)給氯吡格雷75mg，抑制ADP誘導(dǎo)血小板聚集，抑制作用在3-7天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在治療中止后一般約在5天內(nèi)血小板聚集和出血時(shí)間逐漸回到基線。在需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者，如抗血小板治療并非必須，則應(yīng)在術(shù)前停用氯吡格雷7天以上。在安排任何手術(shù)前和服用任何新藥前，病人應(yīng)告知醫(yī)生，他們正在服用氯吡格雷？？

【用法用量】

波立維的推薦劑量為每天75mg，對(duì)于老年患者不需調(diào)整劑量。

臨床上在應(yīng)用氯吡格雷的過程中發(fā)現(xiàn)，并非所有患者都從中獲益，即血小板對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)存在個(gè)體差異。氯吡格雷治療未達(dá)到預(yù)期的療效和治療中再發(fā)缺血事件稱為氯吡格雷抵抗(Clopidogrelresistance)。了解這一客觀事實(shí)，有利于策略的正確制定。氯吡格雷抵抗的發(fā)生機(jī)制從外在和內(nèi)在因素兩方面進(jìn)行分析。外在原因有：藥物劑量不足、不適當(dāng)?shù)慕o藥、患者的依從性差、藥物相互作用、藥物的生物利用度降低等。內(nèi)在原因主要包括：P2Y12基因的多態(tài)性、CYP3A4、CYP2C19、MDR1基因的多態(tài)性、ADP釋放的增加、其它血小板聚集途徑的增加（如血栓素、膠原、凝血酶、腎上腺素等誘導(dǎo)的血小板聚集并不能被氯吡格雷抑制等）。關(guān)于劑量問題Kenichi等

對(duì)氯吡格雷150mg負(fù)荷量的抑制作用進(jìn)行了研究。將40例冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后的患者分為兩組分別使用300和150mg負(fù)荷量，在用藥后2、4、6和8h分別用5和20μmol／L的ADP誘導(dǎo)光學(xué)法血小板聚集作為血小板抑制程度的判斷指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：150mg負(fù)荷量與300mg負(fù)荷量相比，不能起到快速抑制血小板的作用，因此300mg氯吡格雷負(fù)荷量在東方人中也是必需的。Gubel等

的研究表明氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用呈現(xiàn)出劑量和時(shí)問的依賴性，如75mg／d則需要3—7d。氯吡格雷300mg負(fù)荷量12h可最大程度抑制血小板聚集，而600mg負(fù)荷量4h即達(dá)最大抑制，因此600mg的負(fù)荷量與常規(guī)的300mg相比可能更有效地抑制血小板聚集。但是，Widimsky等研究表明600mg負(fù)荷量帶來的獲益與出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相比是無意義的?，F(xiàn)有的研究結(jié)果大都表明氯吡格雷的恰當(dāng)使用劑量是首次負(fù)荷量300mg頓服和75mg／d維持量。接受PCI患者，加倍劑量600mg能獲益，致死性和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)并無明顯增加。

氯吡格雷是前體藥物，經(jīng)①CYP3A4/5，CYP2C19,CYP2C9,CYP2B6,CYP1A2;②CYP2C19和CYP2B6兩步，代謝激活后發(fā)揮抗血小板聚集作用。因此，CYP3A4、CYP2C19抑制劑可能影響氯吡格雷的療效。例如，診斷為腦梗塞后遺癥、高血壓病、抑郁癥、淋巴結(jié)炎。處方為氯吡格雷片75mgqd，纈沙坦膠囊80mgqd，帕羅西汀片20mgqd，克拉霉素緩釋片0.5gqd。如何改進(jìn)？代謝性藥物相互作用4項(xiàng)前瞻性研究對(duì)他汀類和氯吡格雷間的可能相互作用進(jìn)一步評(píng)估，發(fā)現(xiàn)經(jīng)CYP3A4代謝的他汀并不影響600mg負(fù)荷量氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)。目前認(rèn)為經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類可競(jìng)爭性抑制氯吡格雷的代謝，它們對(duì)氯吡格雷抗血小板聚集的抑制作用只是一種尚無臨床依據(jù)的實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者需要和用藥指征考慮是否聯(lián)合應(yīng)用這兩類藥物。為安全起見，不經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物可能更適合接受氯吡格雷治療的患者。PPI與氯吡格雷服用氯吡格雷的急性冠脈綜合征（ACS）患者加用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的初衷是，緩解患者胃灼熱等消化道不適，或預(yù)防抗血小板治療可能引起的消化道出血危險(xiǎn)。2007年美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟學(xué)會(huì)（ACC/AHA）發(fā)表指南指出，既往有消化道出血病史者，在單獨(dú)或聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷時(shí)，可加用PPI以降低再出血風(fēng)險(xiǎn)。NeubauerH等研究顯示，與奧美拉唑和埃索美拉唑相反，泮托拉唑不會(huì)減弱氯吡格雷的抗血小板療效。02，95%CI1.CYP3A4894C〉T位點(diǎn)在本組患者中存在多態(tài)性,分別為TT、CT和CC型,其基因型頻率在CR組和非CR組分別為45.100mg阿司匹林臨睡服用，收縮壓/舒張壓下降7.研究的主要結(jié)點(diǎn)是服用氯吡格雷一段時(shí)間內(nèi)，患者發(fā)生死亡、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建事件，每6個(gè)月隨訪1次。細(xì)胞色素P4502C19（CYP2C19）第681位基因變異G＞A（*2）導(dǎo)致不同個(gè)體服用氯吡格雷預(yù)防效果存在很大差異。MDR1遺傳多態(tài)性與氯吡格雷為安全起見，不經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥物可能更適合接受氯吡格雷治療的患者。AnnPharmacother，2010）而在杓型高血壓患者中，夜間血壓下降為5.年輕患者發(fā)生心肌梗塞后，CYP2C19*2基因變異是決定服用氯吡格雷遠(yuǎn)期療效的決定因子。氯吡格雷的臨床藥理學(xué)進(jìn)展MDR1遺傳多態(tài)性與氯吡格雷（AmJCardiol，2010）例如，診斷為腦梗塞后遺癥、高血壓病、抑郁癥、淋巴結(jié)炎。氯吡格雷的臨床藥理學(xué)進(jìn)展例如，診斷為腦梗塞后遺癥、高血壓病、抑郁癥、淋巴結(jié)炎。Gubel等的研究表明氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用呈現(xiàn)出劑量和時(shí)問的依賴性，如75mg／d則需要3—7d。59,95%CI：1.而在杓型高血壓患者中，夜間血壓下降為5.臺(tái)灣的研究：3278名PCI術(shù)后接受氯吡格雷的患者，其中572名同時(shí)接受PPI以防范潛在的胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)。2706名未接受PPI。6年后，比較PPI組和未用PPI組，再次入院率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)比值分別為1.23和1.65。（AmJCardiol，2010）NeubauerH等研究顯示，與奧美拉唑和埃索美拉唑相反，泮托拉唑不會(huì)減弱氯吡格雷的抗血小板療效?？勺鳛槁冗粮窭缀喜⒂盟幍膬?yōu)先選擇的PPI。（JCardiovascPharmacol，2010；AnnPharmacother，2010）德國研究顯示，PPI與氯吡格雷的相互作用并不呈現(xiàn)“PPIclass”效應(yīng)。奧美拉唑有影響，雷貝拉唑無影響。在CYP2C19野生型快代謝者中，奧美拉唑?qū)β冗粮窭谉o影響，在*2雜合子突變體中，奧美拉唑有影響。PPI與氯吡格雷分開服用沒有意義。（EurJMedRes，2010）Oyetayo等研究顯示，PPI與氯吡格雷相互作用存在，尤以奧美拉唑－氯吡格雷最為突出。（ExperOpinDrugSaf，2010）氯吡格雷療效與CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)細(xì)胞色素P4502C19（CYP2C19）第681位基因變異G＞A（*2）導(dǎo)致不同個(gè)體服用氯吡格雷預(yù)防效果存在很大差異。研究者納入1996年4月1日至2008年4月1日期間，首次發(fā)生心肌梗死后服用氯吡格雷至少1個(gè)月的患者，共259例，年齡小于45歲，并檢查患者CYP2C19*2基因變異情況。研究的主要結(jié)點(diǎn)是服用氯吡格雷一段時(shí)間內(nèi)，患者發(fā)生死亡、心肌梗塞、急性冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建事件，每6個(gè)月隨訪1次。次要結(jié)點(diǎn)是通過血管造影證實(shí)形成了支架血栓。CYP2C19*2，*3在慢代謝者中的發(fā)生頻率：83%和17%。CYP2C19*2基因攜帶者15例發(fā)生死亡，心肌梗塞和急性冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建事件，非攜帶者11例發(fā)生上述事件（HR3.69，95%CI1.69～8.05，p=0.005）；攜帶者8例發(fā)生支架血栓事件，非攜帶者4例發(fā)生支架血栓事件（HR6.02，95%CI1.81～20.04，p=0.0009）。經(jīng)多變量分析，CYP2C19*2基因變異是唯一獨(dú)立的心血管事件預(yù)測(cè)因子。年輕患者發(fā)生心肌梗塞后，CYP2C19*2基因變異是決定服用氯吡格雷遠(yuǎn)期療效的決定因子。來源：Lancet2009:373;309–17

氯吡格雷抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集與CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)

健康受試者，CYP2C19*1/CYP2C19*1基因型、CYP2C19*1/CYP2C19*2和*3基因型及CYP2C19*2/CYP2C19*2和*3基因型攜帶者各6名。每名受試者在實(shí)驗(yàn)開始第一天服用氯吡格雷300mg，第二天和第三天分別服用氯吡格雷75mg.在氯吡格雷第一次口服后的0h,4h,24和72h分別采集血液樣本，檢測(cè)ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集效應(yīng)。研究結(jié)果：ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集在CYP2C19*1/CYP2C19*1基因型攜帶者中的變化遠(yuǎn)大于其他兩種基因型受試者。表明CYP2C19*2和CYP2C19*3基因多態(tài)性降低氯吡格雷抑制ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制程度與基因多態(tài)性的存在有關(guān)，為氯吡格雷的個(gè)體化用藥提供了依據(jù)。

ClinExpPharmacolPhysiol，2008我國漢族CYP2C19基因型分組的構(gòu)成比CYP2C19多態(tài)性可能是氯吡格雷反應(yīng)多樣性的原因之一我國漢族人中約1/5的人群屬CYP2C19慢代謝者，這部分人體內(nèi)的活性氯吡格雷生成速率緩慢，所以不能減低氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)給藥劑量?；贑YP2C19基因型分布，中國人不宜降低起始治療劑量。CYP2C19抑制劑：氟伏沙明，氟西汀，利托那韋，噻氯匹定，奧美拉唑。CYP2C19誘導(dǎo)劑：利福平，苯巴比妥，阿司匹林。臨床研究表明，長期服用銀杏葉提取物（280mg/d）可引起CYP2E1和N-乙酰轉(zhuǎn)移酶活性顯著下降，CYP2C19活性顯著增加，而對(duì)人體內(nèi)CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4活性無顯著影響。銀杏葉與氯吡格雷？CYP3A4894C〉T位點(diǎn)基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的關(guān)系采用病例-對(duì)照研究方法,共入選300例心內(nèi)科住院患者,根據(jù)血小板聚集率（PAR）分為病例組〔氯吡格雷抵抗（CR）組〕和對(duì)照組（非CR組）?；颊呷脒x后均給予氯吡格雷600mg和阿司匹林300mg負(fù)荷量治療,并在服藥前和服藥后24h分別測(cè)定5μmol/L腺苷二磷酸誘導(dǎo)的PAR,根據(jù)兩次測(cè)定結(jié)果計(jì)算PAR變化值,≤10%者定義為CR。所有患者均采集外周血提取基因組DNA,采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)（PCR-RFLP）檢測(cè)患者CYP3A4基因894C〉T單核苷酸多態(tài)性的基因型和等位基因分布。結(jié)果：入選病例中共70例（23.3%）診斷為CR。CYP3A4894C〉T位點(diǎn)在本組患者中存在多態(tài)性,分別為TT、CT和CC型,其基因型頻率在CR組和非CR組分別為45.7%、50.0%、4.3%和63.5%、31.7%、4.8%。TT基因型的頻率在非CR組明顯高于CR組（OR=2.06,95%CI：1.201－3.547,P=0.020）。C等位基因型的頻率在CR組明顯高于非CR組,與T等位基因攜帶患者相比,C等位基因攜帶患者發(fā)生CR的危險(xiǎn)性顯著增加（OR=1.59,95%CI：1.037－2.442,P=0.023）。MDR1遺傳多態(tài)性與氯吡格雷研究表明，MDR1C3435T突變的個(gè)體對(duì)氯吡格雷的吸收明顯減少（ClinPharmTher，2006）。隨訪一年內(nèi)攜帶兩個(gè)MDR1變異等位基因（3435T）的患者比攜帶MDR1野生型基因型（3435CC）患者的心血管事件發(fā)生率高（NEnglJMed，2009）。服用600mg的氯吡格雷后，MDR1C1236T不同基因型患者對(duì)氯吡格雷的療效有差別（JAmCollCardiol，2008）。血小板膜P2Y12受體是氯吡格雷作用的靶點(diǎn)，故其多態(tài)性可能會(huì)直接影響到氯吡格雷對(duì)血小板的抑制作用。但是國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)：P2Y12受體C34T和G52T基因多態(tài)性在中國漢族健康人群和冠心病患者中分布無明顯差異，并且對(duì)氯吡格雷抗血小板聚集率的療效無明顯影響。在CYP2C19野生型快代謝者中，奧美拉唑?qū)β冗粮窭谉o影響，在*2雜合子突變體中，奧美拉唑有影響。3個(gè)月時(shí)主要雜質(zhì)含量已>1.年輕患者發(fā)生心肌梗塞后，CYP2C19*2基因變異是決定服用氯吡格雷遠(yuǎn)期療效的決定因子。2706名未接受PPI。每名受試者在實(shí)驗(yàn)開始第一天服用氯吡格雷300mg，第二天和第三天分別服用氯吡格雷75mg.CYP2C19*2，*3在慢代謝者中的發(fā)生頻率：83%和17%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：150mg負(fù)荷量與300mg負(fù)荷量相比，不能起到快速抑制血小板的作用，因此300mg氯吡格雷負(fù)荷量在東方人中也是必需的。R-旋光異構(gòu)體無抗血小板活性CYP2C19多態(tài)性可能是氯吡格雷反應(yīng)多樣性的原因之一氯吡格雷的臨床藥理學(xué)進(jìn)展AnnPharmacother，2010）奧美拉唑有影響，雷貝拉唑無影響。（ExperOpinDrugSaf，2010）JAmCollCardiol.而在杓型高血壓患者中，夜間血壓下降為5.但是國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)：P2Y12受體C34T和G52T基因多態(tài)性在中國漢族健康人群和冠心病患者中分布無明顯差異，并且對(duì)氯吡格雷抗血小板聚集率的療效無明顯影響。德國研究顯示，PPI與氯吡格雷的相互作用并不呈現(xiàn)“PPIclass”效應(yīng)。2004;34:341–348細(xì)胞色素P4502C19（CYP2C19）第681位基因變異G＞A（*2）導(dǎo)致不同個(gè)體服用氯吡格雷預(yù)防效果存在很大差異。GomezYetal.氯吡格雷主要雜質(zhì)：R-旋光異構(gòu)體R-旋光異構(gòu)體無抗血小板活性人體耐受性差是氯吡格雷中最主要的雜質(zhì)成分通常規(guī)定R-旋光異構(gòu)體的檢測(cè)范圍應(yīng)該是:在原料生產(chǎn)階段，含量不得高于1.0%在藥品出廠前檢測(cè)，含量不得超過1.0%

在達(dá)到藥品的有效期檢測(cè)，含量不得超過1.5%

2003年,比利時(shí)魯汶大學(xué)的科研人員檢測(cè)了市場(chǎng)現(xiàn)存的18種聲稱含氯吡格雷的波立維?仿制藥；這18種仿制藥的質(zhì)量直接與波立維?

相比較不同氯吡格雷產(chǎn)品雜質(zhì)含量測(cè)定－魯汶大學(xué)研究結(jié)果18個(gè)copies,5個(gè)國家印度,中國,阿根廷,烏拉圭,多米尼加共和國

含量測(cè)定－9個(gè)仿制品低于允許范圍95～105％含量<95%印度中國50%ofthesamplesdidnotcomplywiththe95–105%limitsforcontent國產(chǎn)某仿制品(No16)雜質(zhì)含量高出波立維近5倍%R-enantiomer穩(wěn)定性:產(chǎn)品中雜質(zhì)含量的增長速度3個(gè)月時(shí)主要雜質(zhì)含量已>1.5%!GomezYetal.JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis.2004;34:341–348病人數(shù)與國內(nèi)氯吡格雷某仿制品的副作用比較中國急救醫(yī)學(xué)06年7月第26卷第7期另外，股動(dòng)脈穿刺局部出血、血腫情況，9例vs3例，p＜0.05)阿司匹林阿司匹林不可逆抑制血小板環(huán)氧化酶，阻止TXA2形成，從而抑制血小板聚集，防止血栓形成及動(dòng)脈硬化。阿司匹林是目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的抗血小板藥物。一般每日口服75~150mg，時(shí)辰治療學(xué)要求宜在臨睡給藥。不同氯吡格雷產(chǎn)品雜質(zhì)含量測(cè)定－魯汶大學(xué)研究結(jié)果接受PCI患者，加倍劑量600mg能獲益，致死性和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)并無明顯增加。接受PCI患者，加倍劑量600mg能獲益，致死性和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)并無明顯增加。AnnPharmacother，2010）2706名未接受PPI。氯吡格雷的臨床藥理學(xué)進(jìn)展Gubel等的研究表明氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用呈現(xiàn)出劑量和時(shí)問的依賴性，如75mg／d則需要3—7d。JAmCollCardiol.CYP2C19誘導(dǎo)劑：利福平，苯巴比妥，阿司匹林。MDR1遺傳多態(tài)性與氯吡格雷R(shí)-旋光異構(gòu)體無抗血小板活性氯吡格雷的臨床藥理學(xué)進(jìn)展服用600mg的氯吡格雷后，MDR1C1236T不同基因型患者對(duì)氯吡格雷的療效有差別（JAmCollCardiol，2008）。了解這一客觀事實(shí)，有利于策略的正確制定。臨床上在應(yīng)用氯吡格雷的過程中發(fā)現(xiàn)，并非所有患者都從中獲益，即血小板對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)存在個(gè)體差異。目前認(rèn)為經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類可競(jìng)爭性抑制氯吡格雷的代謝，它們對(duì)氯吡格雷抗血小板聚集的抑制作用只是一種尚無臨床依據(jù)的實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者需要和用藥指征考慮是否聯(lián)合應(yīng)用這兩類藥物?？勺鳛槁冗粮窭缀喜⒂盟幍膬?yōu)先選擇的PPI。%R-enantiomer2004;34:341–348MDR1遺傳多態(tài)性與氯吡格雷Gubel等的研究表明氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用呈現(xiàn)出劑量和時(shí)問的依賴性，如75mg／d則需要3—7d。NeubauerH等研究顯示，與奧美拉唑和埃索美拉唑相反，泮托拉唑不會(huì)減弱氯吡格雷的抗血小板療效。臺(tái)灣的研究：3278名PCI術(shù)后接受氯吡格雷的患者，其中572名同時(shí)接受PPI以防范潛在的胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)。含量測(cè)定－9個(gè)仿制品低于允許范圍95～105％含量測(cè)定－9個(gè)仿制品低于允許范圍95～105％Oyetayo等研究顯示，PPI與氯吡格雷相互作用存在，尤以奧美拉唑－氯吡格雷最為突出。Gubel等的研究表明氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用呈現(xiàn)出劑量和時(shí)問的依賴性，如75mg／d則需要3—7d。但是國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)：P2Y12受體C34T和G52T基因多態(tài)性在中國漢族健康人群和冠心病患者中分布無明顯差異，并且對(duì)氯吡格雷抗血小板聚集率的療效無明顯影響。血小板膜P2Y12受體是氯吡格雷作用的靶點(diǎn)，故其多態(tài)性可能會(huì)直接影響到氯吡格雷對(duì)血小板的抑制作用。不同氯吡格雷產(chǎn)品雜質(zhì)含量測(cè)定－魯汶大學(xué)研究結(jié)果穩(wěn)定性:產(chǎn)品中雜質(zhì)含量的增長速度Gubel等的研究表明氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用呈現(xiàn)出劑量和時(shí)問的依賴性，如75mg／d則需要3—7d。AspirinAdministeredatBedtime,ButNotonAwakening,HasanEffectonAmbulatoryBloodPressureinHypertensivePatients.基于CYP2C19基因型分布，中國人不宜降低起始治療劑量。氯吡格雷的臨床藥理學(xué)進(jìn)展患者入選后均給予氯吡格雷600mg和阿司匹林300mg負(fù)荷量治療,并在服藥前和服藥后24h分別測(cè)定5μmol/L腺苷二磷酸誘導(dǎo)的PAR,根據(jù)兩次測(cè)定結(jié)果計(jì)算PAR變化值,≤10%者定義為CR。可作為氯吡格雷合并用藥的優(yōu)先選擇的PPI。經(jīng)多變量分析，CYP2C19*2基因變異是唯一獨(dú)立的心血管事件預(yù)測(cè)因子。02，95%CI1.細(xì)胞色素P4502C19（CYP2C19）第681位基因變異G＞A（*2）導(dǎo)致不同個(gè)體服用氯吡格雷預(yù)防效果存在很大差異。CYP2C19抑制劑：氟伏沙明，氟西汀，利托那韋，噻氯匹定，奧美拉唑。【用法用量】

波立維的推薦劑量為每天75mg，對(duì)于老年患者不需調(diào)整劑量。在達(dá)到藥品的有效期檢測(cè)，含量不得超過1.結(jié)果：入選病例中共70例（23.采用病例-對(duì)照研究方法,共入選300例心內(nèi)科住院患者,根據(jù)血小板聚集率（PAR）分為病例組〔氯吡格雷抵抗（CR）組〕和對(duì)照組（非CR組）。3個(gè)月時(shí)主要雜質(zhì)含量已>1.在需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者，如抗血小板治療并非必須，則應(yīng)在術(shù)前停用氯吡格雷7天以上。通常規(guī)定R-旋光異構(gòu)體的檢測(cè)范圍應(yīng)該是:JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis.血小板膜P2Y12受體是氯吡格雷作用的靶點(diǎn)，故其多態(tài)性可能會(huì)直接影響到氯吡格雷對(duì)血小板的抑制作用。臺(tái)灣的研究：3278名PCI術(shù)后接受氯吡格雷的患者，其中572名同時(shí)接受PPI以防范潛在的胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)。Gubel等的研究表明氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用呈現(xiàn)出劑量和時(shí)問的依賴性，如75mg／d則需要3—7d。2007年美國心臟病學(xué)會(huì)/美國心臟學(xué)會(huì)（ACC/AHA）發(fā)表指南指出，既往有消化道出血病史者，在單獨(dú)或聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷時(shí)，可加用PPI以降低再出血風(fēng)險(xiǎn)。年輕患者發(fā)生心肌梗塞后，CYP2C19*2基因變異是決定服用氯吡格雷遠(yuǎn)期療效的決定因子。采用病例-對(duì)照研究方法,共入選300例心內(nèi)科住院患者,根據(jù)血小板聚集率（PAR）分為病例組〔氯吡格雷抵抗（CR）組〕和對(duì)照組（非CR組）。AnnPharmacother，2010）從外在和內(nèi)在因素兩方面進(jìn)行分析。內(nèi)在原因主要包括：P2Y12基因的多態(tài)性、CYP3A4、CYP2C19、MDR1基因的多態(tài)性、ADP釋放的增加、其它血小板聚集途徑的增加（如血栓素、膠原、凝血酶、腎上腺素等誘導(dǎo)的血小板聚集并不能被氯吡格雷抑制等）。通常規(guī)定R-旋光異構(gòu)體的檢測(cè)范圍應(yīng)該是:印度,中國,阿根廷,烏拉圭,多米尼加共和國例如，診斷為腦梗塞后遺癥、高血壓病、抑郁癥、淋巴結(jié)炎。%R-enantiomer所有患者均采集外周血提取基因組DNA,采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性技術(shù)（PCR-RFLP）檢測(cè)患者CYP3A4基因894C〉T單核苷酸多態(tài)性的基因型和等位基因分布。50%ofthesamplesdidnotcomplywiththe95–105%limitsforcontent每名受試者在實(shí)驗(yàn)開始第一天服用氯吡格雷300mg，第二天和第三天分別服用氯吡格雷75mg.服用600mg的氯吡格雷后，MDR1C1236T不同基因型患者對(duì)氯吡格雷的療效有差別（JAmCollCardiol，2008）。2706名未接受PPI。100mg阿司匹林臨睡服用，收縮壓/舒張壓下降7.Oyetayo等研究顯示，PPI與氯吡格雷相互作用存在，尤以奧美拉唑－氯吡格雷最為突出。氯吡格雷的臨床藥理學(xué)進(jìn)展CYP2C19多態(tài)性可能是氯吡格雷反應(yīng)多樣性的原因之一基于CYP2C19基因型分布，中國人不宜降低起始治療劑量。是氯吡格雷中最主要的雜質(zhì)成分但是，Widimsky等研究表明600mg負(fù)荷量帶來的獲益與出血性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相比是無意義的。（ExperOpinDrugSaf，2010）可作為氯吡格雷合并用藥的優(yōu)先選擇的PPI。了解這一客觀事實(shí)，有利于策略的正確制定。另外，股動(dòng)脈穿刺局部出血、血腫情況，9例vs3例，p＜0.臺(tái)灣的研究：3278名PCI術(shù)后接受氯吡格雷的患者，其中572名同時(shí)接受PPI以防范潛在的胃腸出血風(fēng)險(xiǎn)。一般每日口服75~150mg，時(shí)辰治療學(xué)要求宜在臨睡給藥。MDR1遺傳多態(tài)性與氯吡格雷采用病例-對(duì)照研究方法,共入選300例心內(nèi)科住院患者,根據(jù)血小板聚集率（PAR）分為病例組〔氯吡格雷抵抗（CR）組〕和對(duì)照組（非CR組）。GomezYetal.我國漢族人中約1/5的人群屬CYP2C19慢代謝者，這部分人體內(nèi)的活性氯吡格雷生成速率緩