腫瘤抗血管生成治療耐藥機(jī)制課件

2023/6/101腫瘤抗血管生成治療的耐藥機(jī)制胡曉璐MG1530110藥理學(xué)腫瘤血管依賴性理論的提出1787最初描述血管生成DrJohnHunter1800一些德過(guò)病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤高度血管化1945Algire提出腫瘤血管生成（tumorangiogenesis）和血管新生化(neovasclarzation)的概念1971里程碑的發(fā)表：JudahFolkman2023/6/102TumorGrowthIsAngiogenesisDependent2023/6/103血管生成與腫瘤的關(guān)系腫瘤無(wú)新生血管時(shí)，直徑很少超過(guò)2-3nm，處于休眠狀態(tài)腫瘤分泌大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）促進(jìn)血管生成,促進(jìn)供給營(yíng)養(yǎng)和氧的血管形成一旦血管長(zhǎng)入腫瘤，供給營(yíng)養(yǎng)和氧的方式由周邊彌散變?yōu)檠汗嘧?，代謝產(chǎn)物也被及時(shí)清除腫瘤血管生成（tumorangiogenesis）是腫瘤發(fā)生、生長(zhǎng)和浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的重要條件。2023/6/104抗血管生成治療抗血管生成、阻斷血供來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)逐步成為治療腫瘤的一個(gè)重要方案，腫瘤血管生成抑制劑(tumorangiogenesisinhibitor)已得到深入研究并廣泛應(yīng)用于臨床。目前研究顯示,抗腫瘤血管生成治療,可改善患者的生存狀況,常見(jiàn)腫瘤的治愈率也有了一定程度的提高,但臨床中仍遇見(jiàn)一些問(wèn)題。2023/6/105研究表明許多腫瘤患者在接受血管抑制劑治療時(shí)或治療數(shù)月之后，腫瘤能夠適應(yīng)血管生成抑制劑的存在，逃避抗血管生成治療，即腫瘤對(duì)血管生成抑制劑產(chǎn)生了耐藥現(xiàn)象。耐藥現(xiàn)象2023/6/106替代性促血管生成因子或通道的增強(qiáng)表達(dá)

替代性促血管生成因子的增強(qiáng)表達(dá)Dll4/Notch信號(hào)通路腫瘤缺氧環(huán)境

血管重構(gòu)機(jī)制缺氧易動(dòng)員骨髓來(lái)源細(xì)胞腫瘤抗血管生成耐藥的分子機(jī)制2023/6/107VEGF-VEGFＲ軸--抗血管生成治療主要作用靶點(diǎn)VEGF(vascularendothelialgrowthfactor)是調(diào)節(jié)血管生成的最重要調(diào)節(jié)因子。血管生成抑制劑通過(guò)阻斷VEGF通路的某個(gè)特定環(huán)節(jié)而發(fā)揮作用。例如,貝伐單抗作用于VEGF；酪氨酸激酶抑制劑(Sunitinib)阻斷VEGFR-1、VEGFR-2等。定向遷移、管形成、攀形成VEGFTumorVEGFREC活化血管建立貝伐單抗酪氨酸激酶抑制劑2023/6/108替代性促血管生成因子的增強(qiáng)表達(dá)在腫瘤的發(fā)展中可以產(chǎn)生包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblastgrowthfactor，F(xiàn)GF)、血小板源性生長(zhǎng)因子(plateletderivedgrowthfactor，PDGF)、胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(placentalgrowthfactor，PLGF)和腫瘤壞死因子α等其他血管生成因子。2023/6/1092023/6/1010腫瘤血管生成另一關(guān)鍵通路：Dll4/Notch信號(hào)通路Notch受體有多種跨膜配體，與血管生成相關(guān)的Delta樣配體4(delta-likeligand4，Dll4)只表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞表面。Notch信號(hào)的產(chǎn)生是通過(guò)相鄰細(xì)胞的Notch配體與受體相互作用，Notch蛋白經(jīng)過(guò)三次剪切，由胞內(nèi)段（NICD）釋放入胞質(zhì)，并進(jìn)入細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄因子CSL結(jié)合,形成NICD/CSL轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體，從而激活HES、HEY、HERP等堿性-螺旋-環(huán)-螺旋(basichelix-loop-helix,bHLH)轉(zhuǎn)錄抑制因子家族的靶基因，發(fā)揮生物學(xué)作用。Dll4基因及蛋白在A549細(xì)胞中表達(dá)，特異性阻斷Dll4/Notch信號(hào)通路能有效促進(jìn)A549細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成來(lái)達(dá)到阻遏腫瘤的生長(zhǎng)。2023/6/10112023/6/1012腫瘤缺氧環(huán)境在缺氧微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞能夠通過(guò)改變代謝方式，抑制免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用，易于發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移和激活耐藥基因等途徑提高自身的適應(yīng)能力。缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1)是調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞缺氧反應(yīng)的重要調(diào)控因子。HIF-1α在許多腫瘤中大量表達(dá),并與腫瘤的發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移、新生血管生成、凋亡及化療耐藥等密藥中,缺氧也起了重要的作用。2023/6/1013缺氧易動(dòng)員骨髓來(lái)源細(xì)胞Du等在研究神經(jīng)膠質(zhì)瘤過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，在缺乏HIF的對(duì)照組中，骨髓源性細(xì)胞較少，腫瘤血管生成被抑制;而實(shí)驗(yàn)組中腫瘤的新生血管明顯增多，這與HIF募集髓源性CD45+、CDl33+細(xì)胞參與血管生成相關(guān)。2023/6/10142023/6/1015缺氧致血管重構(gòu)缺氧致血管重構(gòu)(vascularremodeling，VＲ)血管重構(gòu)是慢性缺氧的重要標(biāo)志，腫瘤由于自身的生長(zhǎng)特性易出現(xiàn)缺血缺氧，且抗血管生成治療會(huì)進(jìn)一步加重其缺血缺氧，因此很可能會(huì)出現(xiàn)VＲ。重構(gòu)的中心血管管腔直徑增大，血管壁細(xì)胞(vascularmuralcell，VMC)增殖，ephrinB2等因子表達(dá)增加，重構(gòu)血管的穩(wěn)定性增加。據(jù)報(bào)道，抗VEGF治療停止后會(huì)出現(xiàn)快速的腫瘤血運(yùn)重建。2023/6/1016血管重構(gòu)機(jī)制Huang等研究表明，長(zhǎng)期使用血管生成抑制劑后，腫瘤出現(xiàn)了VＲ，這些血管穩(wěn)定性提高，更好地增加了腫瘤血供，促進(jìn)其生