2023膿毒癥患者的免疫治療（全文）

2023膿毒癥患者的免疫治療（全文）隨著人口的老齡化、腫瘤發(fā)病率上升及侵入性醫(yī)療手段的增加，膿毒癥的發(fā)病率不斷上升，每年全球新增數(shù)百萬(wàn)膿毒癥患者，其中超過(guò)1/4患者死亡。經(jīng)各國(guó)學(xué)者的深入研究，目前對(duì)膿毒癥病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)取得長(zhǎng)足進(jìn)步，臨床診治也取得了顯著進(jìn)展。免疫損傷在膿毒癥發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制既往研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者大多可以度過(guò)早期的全身炎癥反應(yīng)期（SIRS）,但后期代償性抗炎反應(yīng)期（CARS）引起的免疫麻痹是膿毒癥患者死亡的主要原因，且宿主應(yīng)對(duì)各種刺激因素的免疫功能紊亂和免疫反應(yīng)失調(diào)是膿毒癥發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制。早期炎癥反應(yīng)過(guò)度激活在炎癥反應(yīng)過(guò)度激活階段，中性粒細(xì)胞大量產(chǎn)生可損傷正常機(jī)體組織，M1型巨噬細(xì)胞以及DC通過(guò)激活Toll樣受體的表達(dá)均可釋放腫瘤壞死因子a等促炎細(xì)胞因子，機(jī)體炎癥反應(yīng)過(guò)度激活，最終形成〃炎性因子風(fēng)暴〃，嚴(yán)重影響機(jī)體的正常免疫功能。后期免疫抑制/免疫麻痹隨著膿毒癥的進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)免疫抑制，主要表現(xiàn)為機(jī)體固有免疫和獲得性免疫細(xì)胞數(shù)量的減少及免疫功能障礙。中性粒細(xì)胞的凋亡增加，M2型巨噬細(xì)胞分泌大量抗炎細(xì)胞因子，同時(shí)，未成熟DC可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化與分泌IL-10、IL-35.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B等抑制性細(xì)胞因子。獲得性免疫細(xì)胞也是引起免疫抑制的重要成分，主要表現(xiàn)為T(mén)淋巴細(xì)胞的凋亡增加、調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的分化增加、輔助性T淋巴細(xì)胞（Th1/Th2）比例失調(diào)。上述機(jī)制共同作用，使機(jī)體喪失正常的免疫功能，逐漸進(jìn)入免疫麻痹或者免疫抑制階段（見(jiàn)圖1）。Innateimmunity Adaptiveimmunity（圖1膿毒癥免疫麻痹的生物標(biāo)志物免疫紊亂與自噬）免疫紊亂與自噬膿毒癥發(fā)生時(shí)，自噬功能障礙導(dǎo)致細(xì)胞代謝廢物和生物大分子無(wú)法得到及時(shí)清除，免疫細(xì)胞線粒體損傷影響能量的正常生成，線粒體自噬障礙無(wú)法及時(shí)降解損傷的線粒體，加重了機(jī)體的免疫紊亂。膿毒癥的免疫治療策略早期抗炎治療效果不佳早期學(xué)者認(rèn)為膿毒癥是基于過(guò)度炎癥反應(yīng)機(jī)制，因此抗炎治療、抑制非特異性免疫應(yīng)答、靜脈注射免疫球蛋白等免疫調(diào)理策略被用于膿毒癥治療。IL-1抗體、IL-6抗體、TNF-a拮抗劑等免疫炎癥抑制藥物應(yīng)運(yùn)而生，其主要通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生達(dá)到抗炎效果。但后續(xù)臨床研究表明，膿毒癥早期釋放的促炎因子在體內(nèi)停留的時(shí)間很短，且很快恢復(fù)正常水平，因此相應(yīng)抗體治療療效不佳。目前，通過(guò)阻斷全身感染所致促炎反應(yīng)的臨床研究均以失敗告終，尚缺乏針對(duì)炎癥反應(yīng)的特異性治療。。解除免疫抑制是關(guān)鍵，免疫激活療法或更加有效隨著對(duì)膿毒癥機(jī)制研究深入，如何增強(qiáng)免疫抑制階段患者的免疫力成為研究熱點(diǎn)。研究表明，通過(guò)逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能障礙恢復(fù)免疫功能的治療更為可行，應(yīng)用獲得性免疫激動(dòng)劑治療免疫抑制比阻斷炎癥反應(yīng)更有效。鑒于此，免疫激活療法如粒細(xì)胞■巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CS）、IFN-y、IL-7、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等療法應(yīng)運(yùn)而生，其中PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑、BTLA抑制劑等的臨床研究也在有序進(jìn)行中。既往研究表明，膿毒癥后期的免疫麻痹狀態(tài)與癌癥后期的免疫抑制階段有相似之處，因此，免疫聯(lián)合治療在膿毒癥領(lǐng)域備受關(guān)注，如白細(xì)胞介素與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用、膿毒癥免疫激活療法的聯(lián)合應(yīng)用、中藥血必凈注射液與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用、胸腺肽cd與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用。胸腺法新在膿毒癥治療中的地位胸腺肽cd是一種由胸腺分泌的內(nèi)源性多肽，可作用于樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）和前體T細(xì)胞上的TLR9和TLR2,刺激細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到促進(jìn)DCs活化、增強(qiáng)T細(xì)胞功能的作用，以實(shí)現(xiàn)對(duì)膿毒癥患者的免疫改善作用。多項(xiàng)臨床研究表明，胸腺肽cd可改善老年感染患者免疫功能，降低死亡率，尤其是ETASS研究證明了胸腺肽c（1在膿毒癥治療中的有效性和安全性，奠定了其在重癥感染領(lǐng)域的免疫治療地位。ZADAXINETASS研究是我國(guó)一項(xiàng)多中心、單盲、RCT研究，研究共入組361位入住ICU的嚴(yán)重膿毒癥患者，64.3%患者年齡大于60歲，隨機(jī)給予治療組患者（n=181）胸腺肽a1+傳統(tǒng)治療或安慰劑組患者（n=180）安慰劑+傳統(tǒng)治療，評(píng)估胸腺肽cd治療重癥膿毒癥患者的療效和預(yù)后。該研究發(fā)現(xiàn)，胸腺肽cd有助于改善嚴(yán)重膿毒癥患者免疫功能，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)?；诙囗?xiàng)陽(yáng)性結(jié)果，中華醫(yī)學(xué)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)布的《2014年中國(guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克治療指南》指出，〃對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者使用胸腺肽治療也能降低28d病死率，因此認(rèn)為，對(duì)膿毒癥患者進(jìn)行免疫調(diào)理以改善其免疫麻痹的狀態(tài)有一定意義同時(shí)，胸腺肽與其他藥物的聯(lián)合使用也都有良好的臨床療效，具有臨床推廣價(jià)值。P<0.0520P=0.049 P=0.03239.4■；汕組1安息劑組50403020100(*)哥州w20P=0.049 P=0.03239.4■；汕組1安息劑組50403020100(*)哥州w33天■治療組安忌劑組P<0.05參考文獻(xiàn)：.WuJ,ZhouL,LiuJ,etal.Theefficacyofthymosinalpha1forseveresepsis(ETASS):amulticenter,single-blind,randomizedandcontrolledtrial[J].Criticalcare,2013,17(1):R8..趙鵬躍，杜曉輝.膿毒癥免疫聯(lián)合治療研究進(jìn)展[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2019,44