難治復發(fā)急性髓系白血病講義課件

病例資料男，36歲，身高180cm，體重100kg2002.10因旅游后“乏力、發(fā)熱、牙齦出血半月”就診骨髓涂片確診“急性髓系白血病M2a”染色體、基因等檢查正常，標危病例資料

鞘注MTX10mg+DX5mg(10.2)

BMCR1IDA10mgd1-4,Ara-C200mgd1-7

鞘注MTX10mg+DX5mg(11.30)Ara-C4.0gd1-3MTN10mgd1-3,Ara-C200mgd1-7,VP-16100mgd1-3IDA10mgd1-4,Ara-C200mgd1-7Ara-C4.0gd1-32003.5MTN,Ara-C,Vm-26,劑量不詳病例資料2003.10復發(fā)10.17IDA10mgd1-4,Ara-C200mgd1-7

BM------NR11.14阿克拉霉素20mgd1-7,Ara-C100mgd1-7BM-------NR并發(fā)癥：持續(xù)高熱上頜竇感染肺部感染患者有一HLA完全相合同胞姐姐，但其體檢發(fā)現(xiàn)有“乙肝小三陽”，HBV-DNA陰性患者的進一步治療選擇？

控制感染？

再次化療？造血干細胞移植？

難治性白血病診斷標準經(jīng)標準方案治療2個療程無效的初治病例CR后經(jīng)過鞏固強化治療，6個月內(nèi)首次復發(fā)在6個月后復發(fā)但經(jīng)常規(guī)治療無效者再次或多次復發(fā)者髓外白血病持續(xù)存在

——全國第四屆難治性白血病學術(shù)研討會，

2004.3?？?/p>

復發(fā)性白血病診斷標準（符合下列條件之一）誘導化療獲得CR的AL患者骨髓原始細胞大于5％但少于20％，經(jīng)過一療程標準化療未獲得完全緩解。誘導化療獲得CR的AL患者骨髓原始細胞大于20％。髓外出現(xiàn)白血病細胞浸潤。難治性白血病的主要原因白血病細胞對化療藥物產(chǎn)生耐受原發(fā)耐藥：化療之前即存在繼發(fā)耐藥：反復化療誘導白血病細胞產(chǎn)生耐藥正常造血干細胞功能衰竭TBI8GY(2GYd-2,未緩解期急性髓系白血病對于采用RIC-HSCT的患者，應(yīng)當采用敏感的方法（如聚合酶鏈反應(yīng)檢測短串連重復序列，PCR-STR）+104天腰椎MRI病變范圍擴大，考慮為葡萄球菌感染，停用司皮仁諾，可樂必妥+穩(wěn)可信治療2個月，復查MRI病變又有所好轉(zhuǎn)。IDA10mgd1-4,Ara-C200mgd1-7使用無交叉耐藥的新藥組成聯(lián)合化療方案頻繁嵌合狀態(tài)監(jiān)測下的免疫抑制劑調(diào)整和早期干預措施1-2g/m2，F(xiàn)lu用后4h使用，持續(xù)靜滴3h，D1-5原發(fā)耐藥：化療之前即存在中劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案（FLAG或聯(lián)合蒽環(huán)、蒽醌類藥物）再誘導治療未緩解期急性髓系白血病難治性白血病診斷標準氟達拉賓/TBI±其他DonnallThomas

1977年托馬斯報告了100例晚期急性白血病病人，經(jīng)HLA相合同胞骨髓移植13例病人奇跡般地得以長期生存，8例長期生存20年以上，顯示有些晚期AL患者仍有可能被治愈。未緩解期急性髓系白血病VP-160.異基因造血干細胞移植（二線方案獲得CR后再移植或直接移植）150ug，q12h,D1-14體能狀態(tài)的是影響異基因造血干細胞移植預后的獨立因素難治性白血病的治療原則常用的方法使用無交叉耐藥的新藥組成聯(lián)合化療方案中、大劑量化療臨床試驗異基因造血干細胞移植使用耐藥逆轉(zhuǎn)劑新的靶向治療藥物或生物治療復發(fā)、難治性AML患者的治療選擇大劑量Ara-C再誘導治療中劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案（FLAG或聯(lián)合蒽環(huán)、蒽醌類藥物）再誘導治療二線藥物再誘導治療臨床試驗異基因造血干細胞移植（二線方案獲得CR后再移植或直接移植）二線治療方案FLAGCAGHAEFLAG氟達拉濱（Flu）：30mg/m2，D1-5阿糖胞苷（Ara-c）：1-2g/m2，F(xiàn)lu用后4h使用，持續(xù)靜滴3h，D1-5G-CSF：150ug，q12h,D0-5CAG阿糖胞苷（Ara-c）：10mg/m2，iH，q12h，D1-14阿克拉霉素（Acla）：20mg/d

，iv，D1-4G-CSF：150ug，q12h,D1-14HAE高三尖杉脂堿（H）：3mg/d

，D1-7阿糖胞苷（Ara-c）：100-200mg/m2，D1-7依托泊甙（E）：100mg，D1-5復發(fā)、難治性患者再誘導治療后怎么辦？異基因造血干細胞移植是有可能使這些患者獲得長期生存的唯一方法1990年度的諾貝爾醫(yī)學獎

Dr.E.DonnallThomas

1977年托馬斯報告了100例晚期急性白血病病人，經(jīng)HLA相合同胞骨髓移植13例病人奇跡般地得以長期生存，8例長期生存20年以上，顯示有些晚期AL患者仍有可能被治愈。由此開創(chuàng)了白血病治療的新紀元。

病例資料54例AML，46例ALL全部為晚期病例，其中52/54例AML,38/46例ALL處于未緩解狀態(tài)10GyTBI+120mg/kgCTX為主的預處理方案GVHD預防：MTX15mg/m2，d1MTX10mg/m2，d3,6,11MTX10mg/m2/w至d100GVHD治療：ATG治療結(jié)果6例早期死亡，1例移植物被排斥，93例造血重建GVHD

19例無，24例輕度，50例中、重度54例發(fā)生間質(zhì)性肺炎，34例因此死亡，經(jīng)常與嚴重GVHD伴發(fā)，最常見的病原體是CMV總計31例患者復發(fā)移植前一般狀態(tài)好者有較好生存Two-YearProbabilityofTRM，RI，LFSandOSinPatientsWithAMLinAdvancedDisease

——datefromEuropeanGroupforBloodandMarrow

TransplantationRegistry(224centers,1994~2000)BMPBSCPn273207TRM％48±446±6.110RI％58±466±5.240LFS％22±318±3.890OS％25±325±3.470傳統(tǒng)異基因造血干細胞移植治療未緩解期急性髓系白血病Ringden,M.etal.JClinOncol,2002,20:4655-4664.未緩解期急性髓系白血病復發(fā)、難治性患者再誘導治療后怎么辦？14阿克拉霉素20mgd1-7,單個核細胞數(shù)2.BM------NR嵌合狀態(tài)監(jiān)測指導下調(diào)整免疫抑制劑難治性白血病患者的治療矛盾傳統(tǒng)異基因造血干細胞移植治療正常造血干細胞功能衰竭MTX10mg/m2，d3,6,11FAB分型:M1,M2,M4orM52GYd0)感染和/或GVHD1-2g/m2，F(xiàn)lu用后4h使用，持續(xù)靜滴3h，D1-55MTN,Ara-C,Vm-26,劑量不詳對于采用RIC-HSCT的患者，DonnallThomas

1977年托馬斯報告了100例晚期急性白血病病人，經(jīng)HLA相合同胞骨髓移植13例病人奇跡般地得以長期生存，8例長期生存20年以上，顯示有些晚期AL患者仍有可能被治愈。急性和慢性GVHD的發(fā)生率同MAC-HSCT是相似的：II~IVaGVHD約50%全身放療TBIIDA10mgd1-4,Ara-C200mgd1-7IDA10mgd1-4,Ara-C200mgd1-7殺傷腫瘤細胞免疫清除，確保植入加大劑量減低劑量毒性↑移植相關(guān)死亡率↑長期生存率↓耐受性↑植入失敗↑復發(fā)率↑長期生存率？難治性白血病患者的治療矛盾腫瘤負荷高，需要強有力的化療清除腫瘤細胞體能狀況差，并發(fā)癥多，難以耐受大劑量化療預處理方案

NMAC/RIC-HSCT的理論基礎(chǔ)充分的免疫抑制（而不是骨髓抑制）能夠保證供者細胞植入,故可用減低劑量的預處理方案移植物和供者淋巴細胞輸注具有抗白血病效應(yīng),能夠逐步清除患者體內(nèi)微小殘留病變,使患者獲得長期生存提高了患者的耐受性，降低了移植相關(guān)死亡率，有可能提高患者的長期生存率。NMAC/RIC預處理方案CIBMTR的NMAC標準：TBI≤5Gy馬利蘭總劑量≤9mg/kg馬法蘭總劑量≤140mg/kg噻替哌總劑量≤10mg/kg常包括嘌呤類似物常用NMAC/RIC方案方案占總病例數(shù)的比例氟達拉賓±其他氟達拉賓/TBI±其他氟達拉賓/環(huán)磷酰胺±其他氟達拉賓/白消安±其他氟達拉賓/美法侖±其他10%31%17%27%15%

——CIBMTR2005年統(tǒng)計預處理強度對AML-NR患者療效的影響方案A方案B藥物劑量Flu100~150mg/m2Melphalan140~180mg/m2Flu120mg/m2Ara-C4g/m2IDA36mg/m23年累積復發(fā)死亡26%53%P=0.0293年累積非復發(fā)死亡39%15%P=0.036DeLimaM，Blood.2004,104:865-72.個體化預處理方案的設(shè)計“高效、低毒”

全身放療TBI是一般白血病患者不曾采用過的治療，可以覆蓋中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的處理，可能在減低劑量的情況下對耐藥的白血病細胞可以達到更好的殺傷作用TBI具有免疫清除作用，可進一步確保供者細胞的植入。

TBI對ALL患者可能有較好的療效。RIC-HSCT后嵌合狀態(tài)的監(jiān)測和意義造血干細胞成功植入的標準是達到供者完全嵌合狀態(tài)移植后穩(wěn)定的完全供者嵌合狀態(tài)是充分發(fā)揮GVL效應(yīng)清除微小殘留病變的關(guān)鍵RIC-HSCT早期難以達到完全供者嵌合狀態(tài)RIC-HSCT后嵌合狀態(tài)的監(jiān)測和意義早期減、停免疫抑制劑或預防性DLI可促進供者細胞的植入，可能誘發(fā)GVHD當供者T淋巴細胞的嵌合比例小于10～20％時，即使進行DLI也不能挽救移植物需盡早了解移植后供受者細胞比例的變化，以便盡早地干預。移植后嵌合狀態(tài)監(jiān)測美國骨髓捐獻者資料庫（NMDP）和國際骨髓移植登記處(IBMTR)建議：

對于采用RIC-HSCT的患者，應(yīng)當采用敏感的方法（如聚合酶鏈反應(yīng)檢測短串連重復序列，PCR-STR）更頻繁的（2－4周）監(jiān)測移植后嵌合狀態(tài)，并應(yīng)當對特異的細胞系列進行檢測（如T細胞）。

——AntinJH,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2001;7:473–485.

移植后嵌合狀態(tài)監(jiān)測我們的經(jīng)驗：每2周檢測直至達到完全供者嵌合嵌合狀態(tài)監(jiān)測指導下調(diào)整免疫抑制劑

和選擇DLI時機移植后穩(wěn)定的完全供者嵌合狀態(tài)是充分發(fā)揮GVL效應(yīng)清除微小殘留病變的關(guān)鍵單個核細胞數(shù)2.54例AML，46例ALL阿糖胞苷（Ara-c）：VP-160.異基因造血干細胞移植是Ara-c3-10g急性和慢性GVHD的發(fā)生率同MAC-HSCT是相似的：II~IVaGVHD約50%頻繁嵌合狀態(tài)監(jiān)測下的免疫抑制劑調(diào)整和早期干預措施DonnallThomas

1977年托馬斯報告了100例晚期急性白血病病人，經(jīng)HLA相合同胞骨髓移植13例病人奇跡般地得以長期生存，8例長期生存20年以上，顯示有些晚期AL患者仍有可能被治愈。慢性GVHD5/19(26.患者有一HLA完全相合同胞姐姐，但其體檢發(fā)現(xiàn)有“乙肝小三陽”，HBV-DNA陰性10GyTBI+120mg/kgCTX為主的預處理方案Two-YearProbabilityofTRM，RI，LFSandOSinPatientsWithAMLinAdvancedDisease

——datefromEuropeanGroupforBloodandMarrow

TransplantationRegistry(224centers,1994~2000)白血病細胞對化療藥物產(chǎn)生耐受應(yīng)當采用敏感的方法（如聚合酶鏈反應(yīng)檢測短串連重復序列，PCR-STR）RIC-HSCT后嵌合狀態(tài)的監(jiān)測和意義6例早期死亡，1例移植物被排斥，93例造血重建100d治療相關(guān)死亡率4例VP-160.+104天腰椎MRI病變范圍擴大，考慮為葡萄球菌感染，停用司皮仁諾，可樂必妥+穩(wěn)可信治療2個月，復查MRI病變又有所好轉(zhuǎn)。髓外出現(xiàn)白血病細胞浸潤。充分的免疫抑制（而不是骨髓抑制）能夠保證供者細胞植入,故可用減低劑量的預處理方案體能狀況差，并發(fā)癥多，難以耐受大劑量化療——全國第四屆難治性白血病學術(shù)研討會，噻替哌總劑量≤10mg/kgFlu120mg/m2＋13dWBC1.Two-YearProbabilityofTRM，RI，LFSandOSinPatientsWithAMLinAdvancedDisease

——datefromEuropeanGroupforBloodandMarrow

TransplantationRegistry(224centers,1994~2000)MTN10mgd1-3,Ara-C200mgd1-7,早期減、停免疫抑制劑或預防性DLI可促進供者細胞的植入，可能誘發(fā)GVHD無關(guān)供者加用抗CD25單抗或ATGNMAC/RIC預處理方案應(yīng)當采用敏感的方法（如聚合酶鏈反應(yīng)檢測短串連重復序列，PCR-STR）TBI8GY(2GYd-2,異基因造血干細胞移植是骨髓涂片確診“急性髓系白血病M2a”150ug，q12h,D0-5從RIC-HSCT屬于一種過繼性免疫治療。VP-160.TBI8GY(2GYd-2,CML是對免疫調(diào)控最敏感的疾病之一，但也需要4－6周，有的甚至延長到異基因細胞回輸后10－12周出現(xiàn)。RIC-HSCT后的GVHD急性和慢性GVHD的發(fā)生率同MAC-HSCT是相似的：II~IVaGVHD約50%

III~IVaGVHD10~15%，可延遲發(fā)生GVHD的發(fā)生同GVL效應(yīng)有相關(guān)性，早期減、停免疫抑制劑，適當誘發(fā)GVHD，可能對于預防未緩解期行RIC-HSCT的白血病患者復發(fā)有一定益處。病例選擇從RIC-HSCT屬于一種過繼性免疫治療。所以必須考慮到免疫攻擊的靶點和免疫反應(yīng)的潛伏期。大部分ALL患者不能向其他淋巴細胞增殖性疾病一樣產(chǎn)生GVL效應(yīng)CML是對免疫調(diào)控最敏感的疾病之一，但也需要4－6周，有的甚至延長到異基因細胞回輸后10－12周出現(xiàn)。生長過快的腫瘤可能難以用RIC-HSCT控制偏“惰性”的難治性白血病患者效果較好，而對于腫瘤倍增時間短、腫瘤負荷高的患者療效較差。治療時機的選擇追求“完全緩解”還是“維持體能狀態(tài)”？難治性白血病患者對再誘導化療的治療反應(yīng)差，緩解率低，治療相關(guān)死亡率高；體能狀態(tài)的是影響異基因造血干細胞移植預后的獨立因素RIC-HSCT治療難治復發(fā)白血病恰當?shù)牟±线m的時機精心設(shè)計的預處理方案頻繁嵌合狀態(tài)監(jiān)測下的免疫抑制劑調(diào)整和早期干預措施病例回顧預處理方案

氟達拉賓50mgd-7至d-3VP-160.3gd-7至d-4(總12mg/kg)TBI8GY(2GYd-2,

2GYBIDd-1,

2GYd0)病例回顧

單個核細胞數(shù)2.6×108/kg

CD+34細胞數(shù)0.98×106/kgGVHD預防

CSA+短程MTX病例回顧＋13dWBC1.0×109/Ld＋22PLT52×109/L+29骨髓FISH：供者XX[996]/受者XY[4]D＋9腹瀉12次，580ml，加用甲強龍治療，迅速好轉(zhuǎn),未再出現(xiàn)其他GVHD表現(xiàn)。+51d減量至強的松5mgqd；CSA+31d改為口服，+117d停用病例回顧肺部霉菌感染，d+2支氣管灌洗液培養(yǎng)：熱帶念珠菌。D-4至d+40使用安浮特克治療，后改為司皮仁諾；副鼻竇炎、鼻炎，各種抗生素無效，造血恢復后明顯好轉(zhuǎn)；患者乙肝全套均陰性，供者小三陽，移植前注射抗乙肝免疫球蛋白，d+47患者乙肝全套：3個抗體均陽性。病例回顧+145天，BMFISH：XX[990]/

XY[10]

+146天DLICD32.5X10^5/kg+166天，BMFISH：XX[999]/XY[1]后無GVHD及復發(fā)表現(xiàn)病例回顧+46d受涼后出現(xiàn)腰骶部疼痛，低熱腰椎MRI：L1-L5椎體多發(fā)結(jié)節(jié)，T10-S3椎體信號減低?？紤]椎體真菌感染，給予司皮仁諾靜滴治療。+71天MRI：L2/3椎間盤為中心及其相鄰椎體上下緣改變，椎體周圍脂肪間隙模糊，考慮感染性病變可能大。繼續(xù)用司皮仁諾口服。+104天腰椎MRI病變范圍擴大，考慮為葡萄球菌感染，停用司皮仁諾，可樂必妥+穩(wěn)可信治療2個月，復查MRI病變又有所好轉(zhuǎn)。病例回顧轉(zhuǎn)歸

反復發(fā)生肺部感染，無明顯慢性GVHD表現(xiàn)，最終+44m因肺部感染、COPD、呼吸衰竭死亡。

減低強度預處理的異基因造血干細胞移植

治療難治性髓系白血病上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院血液科病例資料2003.12～2012.322例AMLFAB分型:M1,M2,M4orM55例有MDS病史，1例有乳腺癌，1例有NK/T淋巴瘤病史；1例有t(8;21),8例復雜核型；8例原發(fā)難治，其他為復發(fā)難治，包括2例自體移植后復發(fā)。

病例資料男10例，女12例年齡17～55歲，中位年齡40歲伴真菌感染8例，伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病2例ECOG體能評分0-1分5例，2-4分17例所有患者符合難治性白血病診斷標準復發(fā)后均已接受過1～2療程的正規(guī)化療未能緩解，移植時骨髓處于未緩解期。

HLA完全相合親緣供者12例無關(guān)供者10例供者來源馬利蘭8-12mg/kgiv感染和/或GVHD正常造血干細胞功能衰竭氟達拉賓/環(huán)磷酰胺±其他正常造血干細胞功能衰竭1-2g/m2，F(xiàn)lu用后4h使用，持續(xù)靜滴3h，D1-517IDA10mgd1-4,Ara-C200mgd1-7VP-16100mgd1-3100~150mg/m2每2周檢測直至達到完全供者嵌合頻繁嵌合狀態(tài)監(jiān)測下的免疫抑制劑調(diào)整和早期干預措施新的靶向治療藥物或生物治療MTX10mg/m2，d3,6,11異基因造血干細胞移植是難治性白血病診斷標準Two-YearProbabilityofTRM，RI，LFSandOSinPatientsWithAMLinAdvancedDisease

——datefromEuropeanGroupforBloodandMarrow

TransplantationRegistry(224centers,1994~2000)Ringden,M.早期減、停免疫抑制劑或預防性DLI可促進供者細胞的植入，可能誘發(fā)GVHD難治性白血病診斷標準未緩解期急性髓系白血病傳統(tǒng)異基因造血干細胞移植治療未緩解期急性髓系白血病氟達拉賓50mg×3～5d，馬利蘭8-12mg/kgivAra-c3-10gTBI3Gy-6Gy（1例8Gy，未用馬利蘭）預處理方案CSA＋MMF±短程MTX無關(guān)供者加用抗CD25單抗或ATGGVHD預防治療結(jié)果1例植入失敗，植入率95.5%21例造血重建，ANC>0.5×109/L的中位時間為＋12d（10～16d），PLT>20×109/L的中位時間為14d（0～42d)。PCR-STR檢測，18例患者獲得完全供者嵌合，中位時間為＋28d（14～70d）。治療結(jié)果100d治療相關(guān)死亡率4例

感染和/或GVHD

II~IV急性GVHD8/21(38.1%)慢性GVHD5/19(26.3%)

末次隨訪0.8～89.5月(中位9m)9例無病存活

2年OS41.8±11.2%5年OS34.8±11.3%血液學復發(fā)8例，中位時間為2.5mThankyou！病例資料2003.10復發(fā)10.17IDA10mgd1-4,Ara-C200mgd1-7

BM------NR11.14阿克拉霉素20mgd1-7,Ara-C100mgd1-7BM-------NR并發(fā)癥：持續(xù)高熱上頜竇感染肺部感染患者有一HLA完全相合同胞姐姐，但其體檢發(fā)現(xiàn)有“乙肝小三陽”，HBV-DNA陰性難治性白血病的主要原因白血病細胞對化療藥物產(chǎn)生耐受原發(fā)耐藥：化療之前即存在繼發(fā)耐藥：反復化療誘導白血病細胞產(chǎn)生耐藥正常造血干細胞功能衰竭FLAG氟達拉濱（Flu）：30mg/m2，D1-5阿糖胞苷（Ara-c）：1-2g/m2，F(xiàn)lu用后4h使用，持續(xù)靜滴3h，D1-5G-CSF：150ug，q12h,D0-5病例資料54例AML，46例ALL全部為晚期病例，其中52/54例AML,38/46例ALL處于未緩解狀態(tài)10GyTBI+120mg/kgCTX為主的預處理方案GVHD預防：MTX15mg/m2，d1MTX10mg/m2，d3,6,11MTX10mg/m2/w至d1