醫(yī)學(xué)專題-肝豆?fàn)詈俗冃跃C述

肝豆?fàn)詈俗冃灾猩酱髮W(xué)(zhōnɡshāndàxué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)科徐評(píng)議教授第一頁，共四十六頁。編輯ppt一.前言第二頁，共四十六頁。編輯ppt

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticulardegeneration）又稱Wilson病（Wilsondisease,WD)，常染色體隱性遺傳(yíchuán),銅代謝障礙.肝硬化、腦基底節(jié)變性。主要臨床表現(xiàn)：青少年，進(jìn)行性，肢體震顫、肌強(qiáng)直、構(gòu)音困難、精神癥狀、肝硬化及角膜色素環(huán)K-F。其患病率及發(fā)病率。流行病學(xué)調(diào)查：患病率約1/3萬活嬰，發(fā)病率為15~30/萬，基因頻率約0.3%~0.5%,雜合子頻率稍大于1%。在歐美大多數(shù)國家WD較罕見，而在意大利的撒丁島、以色列、羅馬尼亞及日本該病多見。第三頁，共四十六頁。編輯ppt二.遺傳學(xué)第四頁，共四十六頁。編輯ppt

WD基因ATP7B定位于13q14.3，80kb，21外顯子/20內(nèi)含子，1411aa，細(xì)胞膜銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型-ATP酶。WD蛋白是重金屬轉(zhuǎn)運(yùn)P型-ATP酶家族中的一員，具有高度的進(jìn)化(jìnhuà)保守性，主要分布在肝臟和腎臟中。迄今為止，WD基因突變類型超過200種，其中大多數(shù)是錯(cuò)義突變或無義突變，其中東方人群的突變熱區(qū)為8號(hào)外顯子，主要是Arg778Leu和Arg778Gly；而西方人的突變熱區(qū)是14號(hào)外顯子，為His1069Gln。第五頁，共四十六頁。編輯ppt三.銅代謝的生理(shēnglǐ)途徑第六頁，共四十六頁。編輯ppt

生理(shēnglǐ)：銅，微量元素，每天從飲食攝入銅約5mg，僅2mg左右由腸道吸收入血。在血液中銅與白蛋白疏松地結(jié)合并運(yùn)送至肝臟。在肝臟內(nèi)大部分銅轉(zhuǎn)與α2球蛋白結(jié)合成具有氧化酶活性的牢固的銅蘭蛋白后再釋入血液中，部分銅通過膽汁法經(jīng)膽管排泄至腸道由糞便排出。再有微量銅從尿及汗液中排出體外。正常人血清銅中，約95%為銅蘭蛋白，只有5%左右與白蛋白疏松地結(jié)合，在人體各臟器中也多以銅蘭蛋白形式存在而發(fā)揮其正常生理功能。第七頁，共四十六頁。編輯ppt四.WD病人(bìngrén)的銅代謝第八頁，共四十六頁。編輯ppt

病理生理：肝臟--銅蘭蛋白合成的減少及通過膽汁排銅的障礙導(dǎo)致WD患者的銅代謝呈正平衡狀態(tài)(zhuàngtài)。由于銅蘭蛋白的合成減少，與白蛋白疏松結(jié)合的銅顯著增加，銅易于彌散到組織，主要沉積于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟、角膜等處(基底神經(jīng)節(jié)內(nèi)含銅量為正常量的10倍，肝臟、腎臟、胰臟等器官含銅量為正常量的7～10倍)。引起各臟器形態(tài)結(jié)構(gòu)破壞與功能改變。與此同時(shí)，肝細(xì)胞溶酶體無力將銅分泌入膽汁，而從腎小球?yàn)V過大量排出。由每日低于80μg的排泄量增加到300～1200μg。體內(nèi)過量的銅可以對多種酶產(chǎn)生抑制作用，另外，銅離子能產(chǎn)生大量的自由基直接損害細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)的蛋白及核酸等物質(zhì)，導(dǎo)致組織器官的功能異常。第九頁，共四十六頁。編輯ppt五.病理改變第十頁，共四十六頁。編輯ppt1.肝臟(gānzàng)間質(zhì)性肝硬化：小葉周邊區(qū)的肝細(xì)胞：核內(nèi)糖原變性。核內(nèi)糖原成塊或呈空泡狀，有中等程度的脂肪浸潤。脂肪變性--脂肪滴由甘油三酯組成，以后脂肪滴數(shù)量增加，并融合增大。形態(tài)學(xué)上與酒精脂肪變性相似。線粒體---線粒體體積增大、膜分離、嵴擴(kuò)張、呈晶體狀排列，有空泡、基質(zhì)呈顯著顆粒狀。線粒體變化可能在發(fā)病機(jī)制上與脂肪變性有關(guān)。隨著D-青霉胺的治療，線粒體變化可以減輕甚至消失，說明線粒體的變化是由銅的毒性作用引起。肝臟由脂肪浸潤到肝硬化這一過程的變化速度個(gè)體差異很大。某些患者可發(fā)生慢性活動(dòng)性肝炎?？捎袉魏思?xì)胞浸潤，多數(shù)為淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，可有碎屑樣壞死，并且這種壞死可越過界板，可有肝實(shí)質(zhì)塌陷，橋接樣壞死和肝纖維化，需要與慢性活動(dòng)性肝炎相鑒別。特點(diǎn)：肝臟病變可自然緩解，也可進(jìn)展為大結(jié)節(jié)性肝硬化或很快發(fā)展為暴發(fā)性肝炎，后者治療效果很差。在肝硬化形成過程中可能有肝實(shí)質(zhì)的炎性細(xì)胞浸潤或?qū)嵸|(zhì)壞死，最終形成大結(jié)節(jié)(jiéjié)性或大結(jié)節(jié)(jiéjié)小結(jié)節(jié)(jiéjié)并存的肝硬化，纖維分隔可寬可窄，膽管增生，還可伴有Wilson病早期的一些病理變化如核糖體變性、脂肪變性等。第十一頁，共四十六頁。編輯ppt2.腦紋狀體的殼核和蒼白球。并可廣泛累及大腦的灰質(zhì)和白質(zhì)、尾狀核、丘腦、小腦(xiǎonǎo)及脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的各個(gè)部分。形態(tài)學(xué)：大腦半球有不同程度萎縮，殼核和蒼白球的體積縮小，軟化及空腔形成。組織學(xué)：病變部位的神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目減少、退變、壞死，神經(jīng)膠制裁細(xì)胞大量增生、體積增大，嚴(yán)重者可見繼發(fā)性脫髓鞘反應(yīng)。第十二頁，共四十六頁。編輯ppt3.腎臟(shènzàng)銅在近曲小管沉著(chénzhuó)，顯示腎小管脂肪變性和水樣變性。第十三頁，共四十六頁。編輯ppt4.角膜(jiǎomó)銅沉著在角膜后Descemet膜的周圍(zhōuwéi)形成棕綠色的色素沉著，稱Kayser-Fleischer環(huán)。第十四頁，共四十六頁。編輯ppt5.脾臟(pízàng)脾臟腫大，包膜增厚。光鏡：脾竇高度充血，細(xì)胞內(nèi)有許多細(xì)小的棕黃色顆粒（銅樣物）。電鏡：大部分細(xì)胞核破裂，胞質(zhì)中絕大部分膜性結(jié)構(gòu)溶解成空泡狀或消失(xiāoshī)，可見一定數(shù)量的電子密度高的次級(jí)溶酶體。第十五頁，共四十六頁。編輯ppt6.皮膚(pífū)皮膚色素沉著，膚色較黑，光鏡及電鏡下可見真皮內(nèi)的細(xì)胞變性壞死(huàisǐ)及銅離子沉積。第十六頁，共四十六頁。編輯ppt六.臨床特點(diǎn)第十七頁，共四十六頁。編輯ppt1.起病(qǐbìnɡ)表現(xiàn)本病大多在10～25歲間出現(xiàn)癥狀，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起緩漸，臨床表現(xiàn)多種多樣。肝型：肝病首發(fā)，平均年齡為11.4歲；腦型：腦癥狀首發(fā)。平均年齡18.9歲；精神(jīngshén)型：平均年齡20~25歲；晚發(fā)型在40~60歲發(fā)病。其它：少數(shù)病例以急性溶血性貧血、皮下出血、軟骨病、關(guān)節(jié)炎、肌痛、皮膚色素沉著為首發(fā)癥狀。第十八頁，共四十六頁。編輯ppt2.肝臟(gānzàng)癥狀大約80%患者發(fā)生肝臟癥狀，尤其是亞洲患者。兒童期患者常以肝病為首發(fā)癥狀，成人患者可追索到“肝炎”病史。開始常出現(xiàn)非特異性慢性肝損害癥狀如疲乏(pífá)、食欲不振、發(fā)熱等。以后漸可出現(xiàn)肝區(qū)痛、肝臟腫大、質(zhì)較硬而有觸痛。肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn)肝硬化癥狀，脾臟腫大，脾功亢進(jìn)，腹水，食道靜脈曲張破裂及肝昏迷等。少數(shù)患者表現(xiàn)為無癥狀的肝脾腫大、或僅有轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高而無任何肝癥狀。此外，因肝臟損害使體內(nèi)激素代謝發(fā)生改變，導(dǎo)致內(nèi)分泌紊亂，患者可出現(xiàn)青春期延遲、閉經(jīng)、流產(chǎn)、男子女性型乳房等。第十九頁，共四十六頁。編輯ppt3.神經(jīng)系統(tǒng)(shénjīngxìtǒng)癥狀常以細(xì)微的震顫、輕微的言語不清或動(dòng)作緩慢為其首發(fā)癥狀，以后逐漸加重并相繼出現(xiàn)新的癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現(xiàn)為四肢肌張力(zhānglì)強(qiáng)直性增高，運(yùn)動(dòng)緩慢，面具樣臉，語言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動(dòng)作以震顫最多見(撲翼樣震顫)，常在活動(dòng)時(shí)明顯，嚴(yán)重者除肢體外頭部及軀干均可波及、此外也可有扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動(dòng)作和手足徐動(dòng)癥等。精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見，嚴(yán)重者面無表情，口常張開、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進(jìn)和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。第二十頁，共四十六頁。編輯ppt4.精神(jīngshén)癥狀WD患者大約10%~51%發(fā)生精神癥狀，因其精神癥狀并無特異性，以引起誤診，尤其是以精神癥狀為首發(fā)或精神癥狀突出的病例。約20%患者在確診WD之前按各種精神病治療。精神癥狀主要表現(xiàn)情感障礙，如無故哭笑,抑郁或欣快,幼稚動(dòng)作,攻擊行為或妄想等。不少患者有認(rèn)知功能障礙。WD患者的精神癥狀有時(shí)持續(xù)(chíxù)很久，雖經(jīng)驅(qū)銅治療也無明顯效果。晚期可有癡呆。第二十一頁，共四十六頁。編輯ppt5.角膜(jiǎomó)色素環(huán)(K-F環(huán))為存在于患者角膜邊緣的寬約1～3mm左右(zuǒyòu)的棕黃或綠褐色色素環(huán)，用裂隙燈檢查可見細(xì)微的色素顆粒沉積，絕大多數(shù)見于雙眼，個(gè)別見于單眼。據(jù)統(tǒng)計(jì)，98%的患者具有此環(huán)，故為本病重要體征。但7歲以下患兒此環(huán)較少見。K-F環(huán)明顯時(shí)用電筒或放大鏡可見，但早期常須借助裂隙燈方能發(fā)現(xiàn)。第二十二頁，共四十六頁。編輯ppt6.腎臟(shènzàng)損害：因銅在腎臟沉積主要損害近端腎小管，故腎小管重吸收功能障礙，可出現(xiàn)腎性蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及腎性佝僂病等。此外(cǐwài)，部分患者還可發(fā)生腎小管性酸中毒。第二十三頁，共四十六頁。編輯ppt7.血液系統(tǒng)(xìtǒng)癥狀Wilson病程中常出現(xiàn)急性血管內(nèi)溶血，至少15%的患者溶血表現(xiàn)明顯。溶血常是短暫性的和自限性的，常較肝病表現(xiàn)超前數(shù)年，溶血發(fā)生時(shí)常無K-F環(huán)發(fā)生。因而，對于20歲以下的溶血患者，應(yīng)從生化檢查上除外(chúwài)其他原因?qū)е碌娜苎?，Wilson病溶血患者，血Coombs試驗(yàn)陰性，屬非球形紅細(xì)胞性溶血。偶有急性溶血與急性肝功能衰竭同時(shí)出現(xiàn)者，預(yù)示病情重，常在數(shù)周內(nèi)死于肝或腎功能衰竭。另外，以肝臟損傷為主的患者，急性肝功能衰竭，嚴(yán)重失代償性肝硬化，凝血因子合成減少、血小板質(zhì)量差，脾大可致血小板減少和白細(xì)胞減少，這些合Wilson病患者存有出血傾向。藥物性血小板減少和白細(xì)胞減少第二十四頁，共四十六頁。編輯ppt8.肌肉骨骼(gǔgé)癥狀WD患者的骨骼及肌肉損害并不少見，尤其是亞洲患者。肌肉癥狀主要表現(xiàn)為肌無力、肌痛、肌萎縮。骨質(zhì)疏松見于2/3患者，其他如骨及軟骨變性、關(guān)節(jié)畸形、X型腿、自發(fā)性骨折(gǔzhé)、骨性佝僂病等也可發(fā)生。第二十五頁，共四十六頁。編輯ppt9.眼部癥狀(zhèngzhuàng)WD患者除了具有特征性的K-F環(huán)外，眼部尚有多種改變。大約(dàyuē)有17%未經(jīng)治療的WD患者出現(xiàn)白內(nèi)障，特征是呈向日葵樣分布，主要由于銅在晶狀體沉積所致。第二十六頁，共四十六頁。編輯ppt10.皮膚(pífū)損害及其他部分患者皮膚色素沉著，皮膚較黑，尤以面部及雙小腿外側(cè)明顯，當(dāng)癥狀(zhèngzhuàng)好轉(zhuǎn)時(shí)可見色素沉著減輕。部分患者有心律不齊、糖耐量異常、甲狀腺功能低下等。第二十七頁，共四十六頁。編輯ppt七.實(shí)驗(yàn)室檢查第二十八頁，共四十六頁。編輯ppt1.血清(xuèqīng)銅藍(lán)蛋白低血清銅蘭蛋白(ceruloplasmin,CP)是診斷本病的重要依據(jù)之一，但血清銅蘭蛋白值與病情、病程及驅(qū)銅治療效果無關(guān)(wúguān)。正常人CP值1.3～2.6μmol/L(20～40mg/dL)。WD患者顯著降低，甚至為零。文獻(xiàn)報(bào)道有5%~10%的WD患者血清CP正?；蚪咏?，多見于不典型的WD患者。新生兒血清PC只有正常人的1/5。第二十九頁，共四十六頁。編輯ppt2.非銅藍(lán)蛋白(dànbái)血清銅正常人與白蛋白和氨基酸結(jié)合的銅為15～20μg/L，未經(jīng)治療的Wilson病患者血清該類銅含量可達(dá)500μg/L，但其他(qítā)肝、膽病變也可升高，因而診斷價(jià)值不大。第三十頁，共四十六頁。編輯ppt3.尿銅高尿銅是本病的顯著生化異常之一，故有助于診斷；亦可用作隨診D-青霉胺治療效果以及估算體內(nèi)含銅量的參考指標(biāo)。正常人<40μg/24h，未經(jīng)治療的Wilson病患者可達(dá)100μg/24h以上，個(gè)別高達(dá)1600μg/24h。其他肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、膽汁淤積包括(bāokuò)原發(fā)性膽汁性肝硬化尿銅也可升高，故并非特異性診斷指標(biāo)。第三十一頁，共四十六頁。編輯ppt4.肝銅正常含量為15～55μg/g干重，未經(jīng)治療的Wilson病達(dá)250～3000μg/g干重，<250μg/g干重者可除外Wilson病。原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管(dǎnguǎn)炎、肝外膽管(dǎnguǎn)阻塞、膽管(dǎnguǎn)閉鎖、肝內(nèi)膽汁淤積或其他膽道疾病均可致肝銅增高，故并非特異性診斷指標(biāo)。第三十二頁，共四十六頁。編輯ppt5.放射性核素銅滲入(shènrù)試驗(yàn)

在診斷困難的情況下，如Wilson病銅藍(lán)蛋白正常，雜合子有基因缺陷，其他疾病伴隨因而有K-F環(huán)，肝、尿銅都增加，而又不充許肝穿刺活檢時(shí)，可用此試驗(yàn)(shìyàn)?？诜派湫訡u2mg，于1、2、4、24、48h，測血清核素活力，正常人口服后1～2h出現(xiàn)高數(shù)，以后下降，隨后用64Cu參與銅藍(lán)蛋白合成而釋放至血液，在48h內(nèi)緩慢上升，Wilson病時(shí)，起始1～2h出現(xiàn)高峰，但下降后，64Cu很少或根本不能參與銅藍(lán)蛋白合成，因而血清放射活性不再加升。第三十三頁，共四十六頁。編輯ppt八.基因(jīyīn)診斷的可能性第三十四頁，共四十六頁。編輯ppt

Fordiagnosis:Manypeopleareveryinterestedingene-chip,butfluorescentPCRisaeasywaytogo.第三十五頁，共四十六頁。編輯ppt九.影像學(xué)顱腦CT檢查(jiǎnchá)：雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)可見異常低密度影，尾狀核頭部、小腦齒狀核部位及腦干內(nèi)也可有密度減低區(qū)，大腦皮層和小腦可示萎縮性改變。頭顱MRI檢查：異常信號(hào)常見于基底節(jié)，其次在丘腦、腦干和齒狀核，T1加權(quán)像見病變部多表現(xiàn)為低信號(hào)和稍低信號(hào)，T2加權(quán)像和質(zhì)子密度像則多表現(xiàn)為高信號(hào)。病灶雙側(cè)對稱為其特點(diǎn)。第三十六頁，共四十六頁。編輯ppt十.診斷(zhěnduàn)及鑒別診斷(zhěnduàn)第三十七頁，共四十六頁。編輯ppt1.診斷(zhěnduàn)依據(jù)（1）臨床特點(diǎn)：兒童或青少年期發(fā)病，起病可為急性、亞急性和慢性；有肝病征、椎體外系病征、角膜K-F環(huán)、腎病征、精神癥狀等。（2）既往史：主要追查患者有無肝、腎、脾、骨、關(guān)節(jié)、皮下出血或鼻出血的病史。（3）家族史：應(yīng)注意患者的同胞有無相同病史或患肝炎、腹水、黃疸、脾大、轉(zhuǎn)氨酶高、腎病等。（4）銅生化檢查：低血清銅蘭蛋白或低血清銅氧化酶活性、低血清銅、高尿銅、放射性銅在體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)改變、高肝銅等。其中，低血清銅蘭蛋白和高肝銅最有診斷價(jià)值。臨床上主要依據(jù)：①肝病史、肝病征或椎體外系病征；②血清CP顯著降低和（或）肝銅增高(zēnggāo)；③角膜K-F環(huán)；④陽性家族史等四條進(jìn)行診斷。符合①②③或①②④可確診WD；符合①③④極可能為不典型的WD；符合②③④極可能為癥狀前WD；如符合4條中的2條很可能是WD。第三十八頁，共四十六頁。編輯ppt2.鑒別(jiànbié)診斷本病須與震顫麻痹、舞蹈病、扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動(dòng)癥及肝性腦病等相鑒別。后者臨床表現(xiàn)可與肝豆?fàn)詈俗冃韵嗨?，但發(fā)病年齡較晚，伴原發(fā)肝病，無家族史銅代謝障礙的相應(yīng)(xiāngyīng)表現(xiàn)。第三十九頁，共四十六頁。編輯ppt十一.治療第四十頁，共四十六頁。編輯ppt1.低銅高蛋白飲食(yǐnshí)。避免食用(shíyòng)含銅量高的食物如甲殼魚類、堅(jiān)果類、巧克力、瘦肉、豬肝、羊肉等。禁用黽板、鱉甲、珍珠、牧蠣、僵蠶、地龍等高銅藥物。第四十一頁，共四十六頁。編輯ppt2.使用(shǐyòng)驅(qū)銅劑D-青霉胺。應(yīng)長期服用，每日20～30mg/kg，分3～4次于飯前半小時(shí)口服。用前先作青霉素過敏試驗(yàn)(shìyàn)，副作用可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛、白細(xì)胞和血小板減少、蛋白尿、視神經(jīng)炎等。長期治療也可誘發(fā)自身免疫性疾病，如免疫復(fù)合體腎炎、紅斑狼瘡等。應(yīng)合并服用VitB620mg，3/d。三乙基四胺。0.2～0.4g，3/d，對青霉胺有不良反應(yīng)時(shí)可改服本藥，長期應(yīng)用可致鐵缺乏。二巰基丙醇(BAL)。2.5～5mg/kg，肌注，1～2次/d，10d一療程。副作用有發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、粘膜燒灼感、注射局部硬結(jié)等，不宜久用。也可用二巰基丙酸鈉，2.5～5mg/kg，以5%濃度的溶液肌注，1～2次/d，10次一療程，或二巰基丁二酸鈉，每次