糖尿病非胰島素治療課件

目

錄2型糖尿病的口服降糖藥物口服降糖藥物的作用口服降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用12型糖尿病的主要病理生理缺陷肝臟葡萄糖輸出胰島素抵抗

葡萄糖攝取胰高血糖素(α細(xì)胞)胰島素(β細(xì)胞)胰腺肝臟高血糖胰島細(xì)胞功能障礙肌肉脂肪組織22型糖尿病是進(jìn)展性疾病

西方人群年血糖(mmol/L)相對功能-10-50510152025302.85.68.311.1141719胰島素抵抗胰島素水平空腹血糖餐后血糖發(fā)病糖尿病糖尿病前期代謝綜合癥050100150200250-15腸促胰素水平β細(xì)胞功能32型糖尿病是進(jìn)展性疾病

亞洲人群年血糖(mmol/L)相對功能(％)-10-505101520253045.58.511141719胰島素水平空腹血糖餐后血糖發(fā)病糖尿病糖尿病前期代謝綜合癥050100150200250-15腸促胰島素水平胰島素抵抗β-細(xì)胞功能胰島素水平較低診斷時GLP-1正常水平受損的β細(xì)胞4隨著病程進(jìn)展需要進(jìn)行藥物干預(yù)2型糖尿病進(jìn)程的風(fēng)險因素糖代謝參數(shù)時間糖尿病前期糖尿病血糖藥物治療需求糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險低血糖風(fēng)險β細(xì)胞功能診斷糖尿病5糖尿病理想的口服藥物減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程6糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素α-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑7口服降糖藥體內(nèi)主要的作用靶點

胰島素抵抗二甲雙胍胰島素分泌磺脲類

胰島素抵抗TZDs胰腺肝臟肝臟肌肉，脂肪DPP-4抑制劑胰島素分泌

葡萄糖攝取胰高糖素葡萄糖生成胰腺肌肉，脂肪肌肉，肝臟腸促胰島激素

GLP-1GIP8目

錄2型糖尿病的口服降糖藥物口服降糖藥物的作用口服降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用92型糖尿病降糖藥物的作用機(jī)制α-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類(二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生格列奈類刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平10口服降糖藥的分類磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑促胰島素分泌劑雙胍類噻唑烷二酮類α-糖苷酶抑制劑非促胰島素分泌劑11磺脲類雙胍類格列奈類α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑12生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)一線藥物治療二甲雙胍α-糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑二線藥物治療胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類藥物或DPP-Ⅳ抑制劑如血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1c>7.0%)則進(jìn)入下一步治療主要治療路徑備選治療路徑磺脲類——胰島素促泌劑1971格列吡嗪1979

格列齊特1995

亞莫利?1969格列苯脲1975格列喹酮1954甲苯磺丁脲磺脲類藥物發(fā)展史亞莫利?單藥治療的低血糖風(fēng)險小于傳統(tǒng)磺脲類2型糖尿病是進(jìn)展性疾病

西方人群嚴(yán)重低血糖：血糖<2.更復(fù)雜的胰島素治療策略2012;35:1364-78口服降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用更復(fù)雜的胰島素治療策略UKPDS研究顯示聯(lián)合用藥的必要性可適度減輕體重和改善血脂服用α糖苷酶抑制劑后（GLP-1,GIP）亞莫利1-6mgqd+二甲雙胍850mgtidα-糖苷酶抑制劑或胰島素促分泌劑已控制的血糖在口服抗糖尿病藥單藥治療幾年后會逐漸惡化結(jié)果顯示，格列美脲與格列苯脲組的HbA1c分別降低0.亞莫利?特點優(yōu)勢獨特的雙重機(jī)制全面強(qiáng)效降糖低血糖事件少，發(fā)生率低于傳統(tǒng)磺脲類藥物對體重影響小亞莫利?獨特的結(jié)合位點，與傳統(tǒng)磺脲類不同與眾不同的雙重作用機(jī)制GREAT研究HbA1C下降2.5%基線治療16周后(n=195例新診斷T2DM患者)一項多中心、開放設(shè)計、單個治療組的前瞻性研究評估亞莫利?作為T2DM患者的起始口服降糖藥物單藥治療的療效和安全性研究納入了391例新診斷或既往用藥不規(guī)則的T2DM患者，其中195例為新診斷患者2011年4月第六屆湘雅國際糖尿病免疫學(xué)論壇大會壁報交流亞莫利?單藥起始治療強(qiáng)效降糖，全面降低T2DM患者血糖三大指標(biāo)隨機(jī)雙盲、平行對照、多中心的研究納入577例既往接受磺脲或飲食治療、但血糖控制不佳的２型糖尿病患者隨機(jī)接受格列美脲或格列苯脲治療１年結(jié)果顯示，格列美脲與格列苯脲組的HbA1c分別降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖發(fā)生率較低在德國進(jìn)行的一項為期4年的前瞻性、人群研究血糖數(shù)據(jù)來自德國一所大型3級醫(yī)院的30768例2型糖尿病患者嚴(yán)重低血糖：血糖<2.8mmol/L，需要靜脈注射葡萄糖或胰高血糖素結(jié)果顯示，在長期治療中，格列美脲治療所致的嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率低于格列苯脲DillsDG,etal.HormMetabRes.1996;28(9):426-9HolsteinA,etal.DiabetesMetabResRev.2001;17(6):467-73.亞莫利?單藥治療的低血糖風(fēng)險小于傳統(tǒng)磺脲類與基線比較：*p<0.0001,**p<0.05,#p<0.005,?p=0.0001BMI分組<25kg/m225-30kg/m2>30kg/m2體重的平均變化（%）???***#-1.9-2.9-3-5-4-3-2-14個月12個月18個月體重變化均值(kg)一項開放式、非對照的監(jiān)測性研究納入1700例T2DM患者，其中284例患者被選擇進(jìn)行隨訪，接受亞莫利?0.5->4mg/d治療1.5年WeitgasserR,etal.DiabetesResearchandClinicalPractice

2003;61:13-9.亞莫利?對體重影響小起始劑量1-2周1-2周1-2周***1-2周**可根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整劑量**最大日治療劑量為6mg優(yōu)化劑量為4mg/天亞莫利?2mg，每天一次亞莫利?3mg，每天一次亞莫利?4

mg，每天一次亞莫利?6mg**，每天一次亞莫利?1mg，每天一次亞莫利?的優(yōu)化治療方案n=2702Panc,etal.CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-45二甲雙胍+磺脲類是我國最常用的OAD聯(lián)合方案一項多中心、隨機(jī)雙盲、雙模擬的研究，比較了亞莫利?與二甲雙胍聯(lián)合治療與單用二甲雙胍治療的療效和安全性研究納入372例二甲雙胍單藥治療控制血糖不佳(FPG7.8-13.9mmol/L)的2型糖尿病患者隨機(jī)接受二甲雙胍＋安慰劑(75例)、亞莫利?＋安慰劑(150例)或亞莫利?＋二甲雙胍(147例)治療，共20周A1C自基線的變(%)血糖自基線的變化(mmol/L)3.02.01.00-1.0-2.0-3.0

0.80.60.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8－1.8*0.8－2.6*1.1－0.74*0.07A1CFPGPPG亞莫利1-6mgqd+二甲雙胍850mgtid二甲雙胍850mgtid+安慰劑*兩組相比：P<0.001CharpentierG,etal.DiabeticMedicine2001;18(10):828-34聯(lián)合二甲雙胍，亞莫利?降糖效果更顯著磺脲類雙胍類格列奈類α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑23雙胍類藥物作用機(jī)制減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟24結(jié)果顯示，在長期治療中，格列美脲治療所致的嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率低于格列苯脲亞莫利1-6mgqd+二甲雙胍850mgtidDPP-4抑制劑使用注意Greyetal.亞莫利?單藥治療的低血糖風(fēng)險小于傳統(tǒng)磺脲類更復(fù)雜的胰島素治療策略0001,**p<0.（GLP-1,GIP）增加葡萄糖攝取及處理Panc,etal.亞莫利?單藥治療的低血糖風(fēng)險小于傳統(tǒng)磺脲類Meieretal.觀察患者的迅速增加的體重，

水腫，呼吸困難單一藥物治療效差，逐年減退DiabetesCare.可有效和持續(xù)的治療可降低心血管事件(CV)發(fā)生風(fēng)險(UKPDS)可適度減輕體重和改善血脂多年的經(jīng)驗花費(fèi)較低聯(lián)合治療也有效 有多種組合片劑可能降低癌癥發(fā)生風(fēng)險Kahnetal.,NEJM2006;355:2427-2443UKPDSStudyGroup,TheLancet1998;352:854-865Currieetal.Diabetologia.2009;52:1766–1777ADA/EASD指南和中國2型糖尿病指南（2010版）均推薦二甲雙胍作為2型糖尿病的一線選擇之一。原因降糖外的額外獲益二甲雙胍——指南推薦的一線選擇之一-19-31-41-78-62-80-60-40-200500mg1000mg1500mg2000mg2500mgFPG的變化(mg/dL)二甲雙胍劑量Garberetal.,AmJMed,1997FPG的變化(mmol/L)-4.4-2.2-2.2-1.10二甲雙胍的劑量效應(yīng)磺脲類雙胍類格列奈類α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑27作用機(jī)制關(guān)閉β細(xì)胞膜ATP敏感鉀離子通道，促進(jìn)胰島素分泌作用特點作用快而短暫（2~4小時內(nèi)），快速降低餐后血糖種類瑞格列奈——苯甲酸衍生物那格列奈——氨基酸衍生物格列奈類：胰島素促泌劑格列奈類主要促進(jìn)第一時相（早時相）胰島素分泌洪潔,寧光等，《中華內(nèi)分泌代謝雜志》2005年6月第21卷第3期格列奈類vs磺脲類瑞格列奈片格列吡嗪速釋片格列吡嗪控釋片格列本脲安慰劑磺脲類雙胍類格列奈類α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑30α-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理雙糖酶葡萄糖淀粉酶阿卡波糖---伏格列波糖---寡糖或雙糖多糖單糖31α糖苷酶抑制劑十二指腸空腸回腸大腸十二指腸空腸回腸大腸快速的消化吸收緩慢的消化吸收糖飯后血糖不升得過高且不殘留糖質(zhì)而完全吸收血糖血糖飯后急驟的血糖升高時間時間糖正常糖吸收的模式服用α糖苷酶抑制劑后糖吸收延遲的模式磺脲類雙胍類格列奈類α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑33PPARg激活基因表達(dá)細(xì)胞信號細(xì)胞核內(nèi)脂肪組織從內(nèi)臟移位到

皮下脂肪降低FFA水平（減少胰島素抵抗）血管降低血壓減輕炎癥反應(yīng)TZD肌肉增加葡萄糖攝取及處理肝減少葡萄糖生成胰腺改善β細(xì)胞功能血脂吡格列酮：TG，HDL羅格列酮：LDL,HDLSimonsonandKendallCurrOpinEndocrinolDiabetes2006;13:162–170噻唑烷二酮類——胰島素增敏劑口服降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用A1C自基線的變(%)低血糖事件少，發(fā)生率低于傳統(tǒng)磺脲類藥物UKPDS研究顯示聯(lián)合用藥的必要性DiabeticMedicine2001;18(10):828-34亞莫利?單藥治療的低血糖風(fēng)險小于傳統(tǒng)磺脲類治療16周后(n=195例新診斷T2DM患者)2型糖尿病是進(jìn)展性疾病

西方人群嚴(yán)重低血糖：血糖<2.1996;28(9):426-9Currieetal.胰島素分泌葡萄糖攝取選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平隨著病程進(jìn)展需要進(jìn)行藥物干預(yù)低血糖事件少，發(fā)生率低于傳統(tǒng)磺脲類藥物對充血性心力衰竭的黑框警告

觀察患者的迅速增加的體重，

水腫，呼吸困難周圍水腫

臨床試驗中2-7％的受試者女性和男性骨折風(fēng)險增加 手、腕、臀部Greyetal.,JClinEndocrinolMetab2007;92:1305–1310Meieretal.,ArchInternMed2008;168:820-825羅格列酮已在歐盟撤市，美國和中國目前使用嚴(yán)格受限噻唑烷二酮類——不良反應(yīng)和安全性磺脲類雙胍類格列奈類α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑36GLP-1在人體中作用刺激胰島素分泌抑制胰高糖素分泌減緩胃排空改善胰島素敏感性減少食物攝取攝取食物長期影響：動物實驗證明，促進(jìn)β細(xì)胞增殖和維持β細(xì)胞功能37腸促胰島激素

調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平胰腺腸營養(yǎng)物質(zhì)信號

葡萄糖激素信號GLP-1GIP胰高血糖素（GLP-1）胰島素

（GLP-1,GIP）神經(jīng)信號α細(xì)胞β細(xì)胞注GLP-1：胰高血糖素樣肽1；GIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽38以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療

作用機(jī)制腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)進(jìn)餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4酶GLP-1類似物39以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療

作用機(jī)制2型糖尿病的口服降糖藥物隨機(jī)雙盲、平行對照、多中心的研究關(guān)閉β細(xì)胞膜ATP敏感鉀離子通道，促進(jìn)胰島素分泌FPG的變化(mg/dL)（GLP-1,GIP）餐時血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類GLP-1受體激動劑+,AmJMed,1997DiabetesMetabResRev.HormMetabRes.噻唑烷二酮類藥物或DPP-Ⅳ抑制劑UKPDS研究顯示聯(lián)合用藥的必要性注GLP-1：胰高血糖素樣肽1；臨床試驗中2-7％的受試者DPP-4：可裂解GLP-1，導(dǎo)致GLP-1迅速水解DPP-4抑制劑是新型降糖藥物GLP-1DPP-4GLP-1無活性產(chǎn)物DPP-4抑制劑40

DPP-4酶抑制劑GLP-1類似物作用機(jī)制抑制內(nèi)源性腸促胰島激素降解以增加其水平合成肽，有類似腸促胰島激素的作用促進(jìn)胰島素分泌++++++降低胰高血糖素++++++惡心/嘔吐-+++體重減輕-++給藥途徑口服注射DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異41單獨使用DPP-4抑制劑不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險，也不增加體重在有腎功能不全的患者中使用時，應(yīng)注意按照藥物說明書來減少藥物劑量DPP-4抑制劑使用注意42目

錄2型糖尿病的口服降糖藥物口服降糖藥物的作用口服降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用43Managementofhyperglycemiaintype2diabetes:apatientcenteredapproach.DiabetesCare.2012;35:1364-78ADA/EASD指南確診時：生活方式干預(yù)+二甲雙胍磺脲類噻唑烷二酮DDP-4抑制劑GLP-1受體激動劑基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍+磺脲類+噻唑烷二酮或DDP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑或胰島素二甲雙胍+噻唑烷二酮+磺脲類或DDP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑或胰島素二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+DDP-4抑制劑+磺脲類或噻唑烷二酮或胰島素GLP-1受體激動劑+磺脲類或噻唑烷二酮或胰島素基礎(chǔ)胰島素+噻唑烷二酮或DDP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑胰島素初始單藥治療兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合更復(fù)雜的胰島素治療策略3個月后不能達(dá)到目標(biāo)HbA1c值，更改方案UKPDS研究顯示聯(lián)合用藥的必要性已控制的血糖在口服抗糖尿病藥單藥治療幾年后會逐漸惡化結(jié)論：單一藥物治療效差，逐年減退早期聯(lián)合治療對強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要451996;28(9):426-9一項開放式、非對照的監(jiān)測性研究UKPDS研究顯示聯(lián)合用藥的必要性Greyetal.CurrMedResOpin.2009Jan;25(1):39-45亞莫利1-6mgqd+二甲雙胍850mgtid口服降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用UKPDS研究顯示聯(lián)合用藥的必要性A1C自基線的變(%)研究納入372例二甲雙胍單藥治療控制血糖不佳(FPG7.噻唑烷二酮類藥物或DPP-Ⅳ抑制劑一項多中心、開放設(shè)計、單個治療組的前瞻性研究隨機(jī)雙盲、平行對照、多中心的研究羅格列酮：LDL,HDL當(dāng)一種口服藥物不能很好控制血糖時應(yīng)及時采用口服藥物的聯(lián)合治療首選二甲雙胍+胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑制劑備選其他口服藥間聯(lián)合治療同類藥物不能聯(lián)合磺脲類與格列奈類不能聯(lián)合口服藥物聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)和目的雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑磺脲類/格列奈類46目

錄2型糖尿病的口服降糖藥物口服降糖藥物的作用口服降糖藥物的聯(lián)合應(yīng)用48隨著病程進(jìn)展需要進(jìn)行藥物干預(yù)2型糖尿病進(jìn)程的風(fēng)險因素糖代謝參數(shù)時間糖尿病前期糖尿病血糖藥物治療需求糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險低血糖風(fēng)險β細(xì)胞功能診斷糖尿病49糖尿病理想的口服藥物減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程50隨機(jī)雙盲、平行對照、多中心的研究納入577例既往接受磺脲或飲食治療、但血糖控制不佳的２型糖尿病患者隨機(jī)接受格列美脲或格列苯脲治療１年結(jié)果顯示，格列美脲與格列苯脲組的HbA1c分別降低0.85%和0.83%，但格列美脲的低血糖發(fā)生率較低在德國進(jìn)行的一項為期4年的前瞻性、人群研究血糖數(shù)據(jù)來自德國一所大