結(jié)核病合并肝損傷診治-課件

病例簡介現(xiàn)病史：

患者李某，女，29歲?；颊哂?個月前在當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院診斷為“血行播散性肺結(jié)核”，轉(zhuǎn)診至省級醫(yī)院。予“異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇”抗結(jié)核治療。用藥40天，周身出現(xiàn)皮疹，伴乏力、尿黃、腹脹，進(jìn)食后加重，再次就診于省級醫(yī)院。病例簡介體格檢查：一般情況可，皮膚、鞏膜黃染，未見肝掌、蜘蛛痣。肝、脾未觸及，無腹壁靜脈曲張及移動性濁音。以藥物性肝損傷收入院?；灆z查：肝功能：ALT：1409IU/L，AST：1686IU/L，TBIL：46μmol/L。病例簡介病例簡介治療方案：給予保肝治療并甲潑尼龍靜點?；颊咭郎鲜龇桨钢委?天后轉(zhuǎn)入我院。病例簡介病例簡介病例簡介診療經(jīng)過：入院后復(fù)查化驗指標(biāo)：肝功能：ALT：1793IU/L，AST：1674IU/L，TBIL：

79μmo/L。凝血指標(biāo)：PT：26.6秒，PTA：23.2％。乙肝五項：抗—HBs陽性。腎功能正常。血脂、血糖低于正常。病例簡介病例簡介處理意見：1.停用所有的抗結(jié)核藥物；2.給予保肝降酶、退黃、促肝細(xì)胞再生和補充蛋白、血漿等支持療法。病例簡介病例簡介治療2天復(fù)查：肝功能：ALT：814IU/L，AST：113IU/L，TBIL：213μmo/L，A/G：31/11.98。凝血指標(biāo)：PT、PTA均測不出。患者未見明顯出血傾向。給予患者人工肝治療，目前仍在治療觀察中。

1.本例患者肝功能損傷是何原因？

2.患者乙肝五項抗-HBs陽性，是否合并乙肝感染？

3.抗結(jié)核藥物停用是否合理，今后治療應(yīng)如何考慮？

結(jié)核?。ǚ谓Y(jié)核）與肝功能損傷在臨床上十分常見。結(jié)核病由特殊的病原引起，而肝功能損傷則由多種病因誘發(fā)。雖兩者發(fā)病原因有所不同，但有時都與感染者的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。多數(shù)情況下以單一的發(fā)病形式為主，但兩者合并發(fā)生的情況也并非少見。因兩者的治療方案截然不同，且各病治療藥物有時會加重另一種疾病所造成的損傷，影響彼此間的恢復(fù)。因此，對于兩者合并存在的狀態(tài)和預(yù)后應(yīng)與足夠的重視，并給與恰當(dāng)?shù)奶幚?。藥物性肝損害結(jié)核病合并肝損害治療結(jié)核病與其它肝病并存主要內(nèi)容1.由藥物本身的特性和部分患者不規(guī)范用藥導(dǎo)致。2.此類患者臨床發(fā)病率越來越高。3.抗結(jié)核藥就是其中較為常見的一類，在治療初期

和在治療過程中都可能見到。4.因臨床病情差異較大，嚴(yán)重程度及臨床預(yù)后有很

大不同。藥物性肝損害概述合并酒精性和或非酒精性肝?。?藥物性損傷和與各種肝病并存現(xiàn)象為兩種主要表現(xiàn)形式。79μmo/L。給予保肝降酶、退黃、促肝細(xì)胞再生和補充蛋白、血漿等支持療法。病毒指標(biāo)可正常或異常。結(jié)核伴空洞和重型結(jié)核病患者，因干擾素抗增殖和較多的副作用影響結(jié)核病的恢復(fù)，一般不用干擾素，以核苷（酸）類藥物更為適宜。40U/L<ALT≤80U/L抗結(jié)核治療初期，一般應(yīng)用異煙肼、利抗病毒藥物選擇干擾素或是核苷（酸）類，應(yīng)依據(jù)患者病情和意愿，權(quán)衡利弊后，再考慮應(yīng)用。常用的有兩種劑型(聚乙二醇干擾素和普通干擾素)。1抗結(jié)核病治療中可引發(fā)肝損傷臨床較為常見，應(yīng)加強重視。保肝降酶應(yīng)以為3～4代甘草酸制劑如異甘草酸鎂、雙環(huán)醇等藥物。以藥物性肝損傷收入院。AIH,自身免疫性肝炎;DILI,藥物性肝損傷;HC肝細(xì)胞損傷;CS,膽管混合損傷.一般情況可，皮膚、鞏膜黃染，未見肝掌、蜘蛛痣。疫現(xiàn)象，有時也出現(xiàn)某些自身抗體。藥物對肝臟影響較大。由藥物本身的特性和部分患者不規(guī)范用藥導(dǎo)致。調(diào)整好患者內(nèi)環(huán)境，注意出入量、電解質(zhì)平衡，并保護(hù)好患者重要臟器的功能。②肝損害較彌漫，與用藥量、療程無關(guān);其它肝炎90％藥物性肝損害10％其它肝炎60％藥物性肝損害40％（50歲以上人群）（一般人群）藥物性肝損害流行病學(xué)藥物性肝損害急性慢性依病程分肝細(xì)胞型膽汁淤積型依病理表現(xiàn)分藥物性肝損害臨床分型混合型1.輕～中度肝損傷：表現(xiàn)為肝功能輕、中度異常，ALT和AST輕／中度升高，無或有輕度黃疸出現(xiàn)。多數(shù)患者無癥狀（亞臨床型）或僅有輕度的消化道癥狀，如：食欲不振、腹脹、肝區(qū)不適等，可伴有發(fā)熱、皮疹等過敏表現(xiàn)。藥物性肝損害表現(xiàn)類型

2．重度肝損傷：患者有明顯的消化道癥狀，表現(xiàn)為高度厭食、乏力；伴精神及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；皮膚、鞏膜重度黃染；肝功能重度受損（膽紅素超過正常標(biāo)準(zhǔn)數(shù)倍并進(jìn)行性加重常伴淤膽表現(xiàn)）；ALT明顯升高或不高，可出現(xiàn)膽－酶分離表現(xiàn)；并有凝血功能改變（凝血酶原時間延長、凝血酶原活動度下降），進(jìn)而表現(xiàn)為皮膚、粘膜及臟器出血。通常稱為重型肝病。

有文獻(xiàn)報告，如原有乙、丙肝病毒感染者，在抗結(jié)核治療中，藥物損傷介導(dǎo)出現(xiàn)強烈的免疫反應(yīng)，激活病毒復(fù)制，從而肝臟遭受病毒和藥物的雙重打擊，因此誘發(fā)重度肝損傷。藥物性肝損害發(fā)病機制1.藥物在肝內(nèi)進(jìn)行代謝：

藥物中間代謝產(chǎn)物藥物代謝機制-1最主要：細(xì)胞色素P450藥物代謝酶（第二相）氧化、水解結(jié)合葡萄糖醛酸或其它氨基酸水溶性終產(chǎn)物（第一相）排出體外藥物代謝機制-2藥物本身或其代謝產(chǎn)物抑制細(xì)胞膜上的K+/Na+-ATP酶活性，干擾肝細(xì)胞的功能選擇性破壞細(xì)胞成分大分子物質(zhì)共價結(jié)合干擾細(xì)胞特殊代謝途徑誘導(dǎo)免疫變態(tài)反應(yīng)肝損傷特點:①可預(yù)測；②肝臟損害的程度與藥物劑量大小和療程有關(guān)；③可復(fù)制動物模型；④發(fā)病率高。藥物毒性肝損傷

其特點：①與免疫機制有關(guān)，不可預(yù)測；

②肝損害較彌漫，與用藥量、療程無關(guān);③不能復(fù)制動物模型;

④發(fā)病率較低，常見藥物有利福平、苯妥英鈉、阿奇霉素等。藥物免疫肝損傷嚴(yán)重的肝損害常造成部分抗結(jié)核藥物的停用甚或抗結(jié)核結(jié)核的化療中斷,從而使療程延長，并可能造成因用藥不規(guī)范所致的繼發(fā)性耐藥[1]。肝損傷嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡。具有特殊危險因素的病人更應(yīng)增加復(fù)查的次數(shù)，防止嚴(yán)重肝損害的發(fā)生,保證抗結(jié)核療程完成[2][1]顧瑾,肖和平.甘平膠囊治療抗結(jié)核藥物所致肝功能異常的療效[J].臨床肺科雜志,2006,11(5):587-588.[2]于海寧.抗結(jié)核藥物致肝損害情況分析[J].廣州醫(yī)藥,2007,38(1)59-60.藥物性肝損害結(jié)核肝損危害藥物性肝損害高危人群高齡營養(yǎng)不良肝病史血行播散性肺結(jié)核結(jié)核病復(fù)發(fā)嗜酒肝損是抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)第一位停用所有的抗結(jié)核藥物；雖兩者發(fā)病原因有所不同，但有時都與感染者的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。免疫調(diào)節(jié)藥物（胸腺素-α1，腎上腺皮質(zhì)激素，硫唑嘌呤，驍息等）。凝血功能異?？芍鲁鲅獌A向及神經(jīng)精神癥狀；乙肝五項：抗—HBs陽性。AIH,自身免疫性肝炎;DILI,藥物性肝損傷;HC肝細(xì)胞損傷;CS,膽管混合損傷.天晴甘平擁有兩種卓越保肝成分1抗結(jié)核病治療中可引發(fā)肝損傷臨床較為常見，應(yīng)加強重視。病毒指標(biāo)可正?；虍惓！８势侥z囊治療抗結(jié)核藥物所致肝功能異常的療效[J].硫氨基酸衍生物，肝細(xì)胞轉(zhuǎn)甲基中起重要作用AIH,自身免疫性肝炎;DILI,藥物性肝損傷;HC肝細(xì)胞損傷;CS,膽管混合損傷.參考臨床病史、癥狀、體征、肝活檢等相關(guān)資料；同時密切監(jiān)測患者肝功能的變化，依據(jù)其變化隨時調(diào)整治療方案。藥物中間代謝產(chǎn)物伴精神及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；能全程都要應(yīng)用保肝藥物。40U/L<ALT≤80U/L肝功能：ALT：1409IU/L，AST：1686IU/L，TBIL：46μmol/L。肝損是抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)第一位82.32%5.80%4.14%2.12%1.34%0.18%3.15%夏愔愔,詹思延.國內(nèi)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的綜合分析[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2007,3(6):419-423.根據(jù)ALT確定肝損程度

40U/L<ALT≤80U/L

80U/L<ALT≤200U/L

ALT>200U/L輕度肝損害中度肝損害重度肝損害于海寧,孔群愛.抗結(jié)核藥物致肝損害情況分析[J].廣州醫(yī)藥,2007,38(1):59-60.

1.乙肝病毒攜帶者：我國為乙肝高發(fā)區(qū)，乙肝攜帶率目前為7.18%，特別是母嬰傳播所致感染者人數(shù)較多，多數(shù)感染者最初表現(xiàn)為乙肝攜帶狀態(tài)。即患者無明顯癥狀，乙肝五項為大三陽（HBsAgHBeAg抗-HBc陽性）、乙肝病毒基因（HBVDNA較高）、肝功能一般正常。結(jié)核病與此種患者并存是較為多見的。

結(jié)核病與其他肝病并存一、病毒性肝炎

也可見到與丙型肝炎并存狀態(tài)?；颊呖?HCV陽性，HCV-RNA高于檢測水平線以上，肝功能正常，患者無明顯臨床癥狀，酷似乙肝病毒攜帶狀態(tài)。

2.急性肝炎主要見于甲型肝炎和戊型肝炎。兩者均為消化道傳播，有消化道癥狀和肝功能的異常，如轉(zhuǎn)氨酶和/或膽紅素升高。甲型肝炎多見于兒童或青年患者，血清抗-HAVIgM陽性可確診；戊型肝炎成年人多見，血清抗-HEVIgM陽性確定診斷。與急性乙肝或急性丙肝并存十分少見。

3.慢性活動性肝炎患者常出現(xiàn)多種消化道癥狀肝功能檢測有多種異常（ALT升高、AST升高、膽紅素升高）乙肝五項既可表現(xiàn)為大三陽(HBsAg、HBeAg、抗-HBc陽性)，也可表現(xiàn)為小三陽(HBsAg、抗-Hbe、抗-HBc陽性)。病毒復(fù)制指標(biāo)(HBV-DNA均為陽性)。患者可能已進(jìn)行過治療或正在進(jìn)行治療中。也可出現(xiàn)在丙肝患者。

4.重癥肝炎(急、慢性肝衰竭)患者常有三高、一低的表現(xiàn)(高度腹脹、高度乏力、高膽紅素及低蛋白血癥)；凝血功能異?？芍鲁鲅獌A向及神經(jīng)精神癥狀；肝功能絕大多數(shù)指標(biāo)均異常；病毒指標(biāo)可正常或異常。此種情況多見各種病因所致肝硬化或肝癌患者（病因可能多種多樣）。

自身免疫性肝病發(fā)病率不斷增高，主要是由于大家認(rèn)知程度增高和診斷技術(shù)的提高和普及。自免肝主要見于自身免疫性肝炎(AIH)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、硬化性膽管炎(PSC)。其中自身免疫性肝炎多見于青、中年女性患者，因此與結(jié)核病并存臨床上更常見。結(jié)核病與其他肝病并存二、自身免疫性肝病自身免疫性肝病的診斷依據(jù)：1.參考臨床病史、癥狀、體征、肝活檢等相關(guān)資料；2.自身抗體的檢測--不同自免肝有各自的自身抗

體譜出現(xiàn)。3.需要注意的是：藥物性肝損傷也會誘導(dǎo)自身免

疫現(xiàn)象，有時也出現(xiàn)某些自身抗體。應(yīng)注意鑒別。藥物性肝損傷DILI介導(dǎo)類型非免疫免疫自身免疫性肝炎AIH誘因藥物遺傳、病毒、環(huán)境自身抗體陽性肝損傷伴自身抗體陽性臨床表型AIH合并DILI藥物誘導(dǎo)的AIH免疫介導(dǎo)的DILI(具有自身免疫的特點)

AIH與DILI組織學(xué)比較組織學(xué)表現(xiàn)AIH(N=28)DILI(HC)DILI(CS)N=19P

ValueVersusAIHN=16P

ValueVersusAIH界板炎3.6±0.72.8±1.30.0301.9±1.60.0002多小葉融合壞死2.8±2.82.1±2.60.3830.6±1.50.006灶狀壞死3.6±0.73.1±1.00.0492.4±1.40.002門脈炎癥2.1±0.81.6±0.50.0301.4±0.60.007纖維化1.9±1.41.6±1.30.3781.1±1.30.052AIH典型表現(xiàn)

界板炎100%100%—75%0.014*細(xì)胞浸潤75.0%36.8%0.00931.3%0.005玫瑰花結(jié)75.0%41.1%0.02337.5%0.014AIH共性表現(xiàn)100%94.4%0.409*57.1%0.0008*P值：卡方（或Fisher精確檢驗）或秩和檢驗；AIH,自身免疫性肝炎;DILI,藥物性肝損傷;HC肝細(xì)胞損傷;CS,膽管混合損傷.Hepatology，Volume54,Issue3,pages931–939,2，Sep.2011

AIH和DILI伴發(fā)的臨床特點AIH合并DILI既往明確有AIH病史，偶然合并DILI，組織學(xué)通常表現(xiàn)為較嚴(yán)重的纖維化藥物誘導(dǎo)的AIH患者既往無AIH病史，AIH由DILI誘發(fā)；通常對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好，但免疫抑制治療停止后容易復(fù)發(fā)，因而需要持續(xù)性的免疫抑制治療；服藥后有AIH的表現(xiàn)的初診的DILI不能除外本病免疫介導(dǎo)的DILI臨床表現(xiàn)、生化檢查及組織病理學(xué)檢查表現(xiàn)與AIH相似，可伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多及皮疹，通常無嚴(yán)重的纖維化，糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好激素撤藥后病情不易反復(fù)

脂肪性肝病分為酒精性與非酒精性兩類。發(fā)病率在不斷增高，與人們的飲食習(xí)慣和活動程度密切相關(guān)?；颊呖煞謩e表現(xiàn)為單純性脂肪肝、脂肪型肝炎、脂肪性肝纖維化、脂肪性肝硬化。依據(jù)不同情況出現(xiàn)臨床癥狀和肝功能異常也有不同。

結(jié)核病與其他肝病并存三、脂肪性肝病停用所有的抗結(jié)核藥物；肝功能：ALT：814IU/L，AST：113IU/L，TBIL：213μmo/L，A/G：31/11.抗結(jié)核藥物停用是否合理，今后治療應(yīng)如何考慮？干擾素類藥物是用于乙肝和丙肝抗病毒治療的基本藥物。4．合并重型肝炎（急、慢性肝衰竭）：能全程都要應(yīng)用保肝藥物。[1]顧瑾,肖和平.免疫調(diào)節(jié)藥物（胸腺素-α1，腎上腺皮質(zhì)激素，硫唑嘌呤，驍息等）。高危人群，整個治療周期可藥物性肝損害硫氨基酸衍生物，肝細(xì)胞轉(zhuǎn)甲基中起重要作用補充外源性SAMe對肝內(nèi)膽汁淤積有防治作用AIH,自身免疫性肝炎;DILI,藥物性肝損傷;HC肝細(xì)胞損傷;CS,膽管混合損傷.②肝損害較彌漫，與用藥量、療程無關(guān);肝纖維化是慢性肝炎向肝硬化進(jìn)展的過依病情和機體狀況考慮免疫抑制劑的應(yīng)用。肝損傷嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡。戊型肝炎成年人多見，血清抗-HEVIgM陽性確定診斷。肝損是抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)第一位戊型肝炎成年人多見，血清抗-HEVIgM陽性確定診斷。

肝纖維化是慢性肝炎向肝硬化進(jìn)展的過渡期，可由多種病因所導(dǎo)致，臨床癥狀和肝功能差異因人而異。結(jié)核病與其他肝病并存四、肝纖維化

如肝血管瘤、肝囊腫、原發(fā)性肝癌等。因腫瘤的良、惡性程度不同及臨床病程差異較大，患者可有明顯癥狀或無癥狀，肝功能異常情況也有較大差異。

結(jié)核病與其他肝病并存五、肝臟良、惡性占位

抓主要矛盾，兼顧不同情況，促全面恢復(fù)。

結(jié)核合并肝損害治療原則

1.抗病毒藥物(干擾素類、核苷及核苷酸類)

干擾素類藥物是用于乙肝和丙肝抗病毒治療的基本藥物。常用的有兩種劑型(聚乙二醇干擾素和普通干擾素)。核苷類和核苷酸類藥物用于乙肝治療，常用的有(拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋)。結(jié)核合并肝損害治療選用藥物2.保肝降酶類藥物：甘草酸類制劑(復(fù)方甘草酸苷、甘草酸單胺、

甘草酸二胺等)。磷脂酰膽堿類藥物(多烯磷脂酰膽堿、易善復(fù))。水飛薊素類(水林徍、水飛薊賓)。谷胱甘肽類(還原型谷胱甘肽、硫普羅寧)。五味子類藥物(雙環(huán)醇、聯(lián)苯雙脂等)。

結(jié)核合并肝損害治療選用藥物3.退黃利膽藥物（熊去氧膽酸，S—腺苷蛋氨酸，甲硫氨酸VB1注射液，硫酸鎂制劑，退黃利膽口服液，茵梔黃，復(fù)方丹參注射液等）

4.促肝細(xì)胞再生藥物（促肝細(xì)胞生長素，肝水解肽等）

5.免疫調(diào)節(jié)藥物（胸腺素-α1，腎上腺皮質(zhì)激素，硫唑嘌呤，驍息等）。結(jié)核合并肝損害治療選用藥物研發(fā)歷程甘草酸制劑天晴甘平擁有兩種卓越保肝成分通用名：異甘草酸鎂注射液

商品名：天晴甘美天然甘草酸的手性差向異構(gòu)體(

α體甘草酸)鎂鹽，兩種保肝成分的全新組合肝臟靶向性更高，作用更快快速抗炎，恢復(fù)肝功能更有效地防治各類肝損傷安全性更高天晴甘美百賽諾?（雙環(huán)醇片）百賽諾作用特點多層次保肝快速穩(wěn)定降低ALT、AST適用于各類原因所致肝損傷顯著改善肝組織損傷安全性好5．合并自身免疫性肝?。焊势侥z囊治療抗結(jié)核藥物所致肝功能異常的療效[J].核苷類和核苷酸類藥物用于乙肝治療，常用的有(拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋)。但免疫抑制治療停止后容易復(fù)發(fā)，因而需要持續(xù)性的免疫抑制治療；患者既往無AIH病史，AIH由DILI誘發(fā)；發(fā)病率在不斷增高，與人們的飲食習(xí)慣和活動程度密切相關(guān)。治療原則同藥物引起的重型肝病，應(yīng)停用所有的抗結(jié)核藥物，全力治療肝功能衰竭。P

ValueVersusAIH2藥物性損傷和與各種肝病并存現(xiàn)象為兩種主要表現(xiàn)形式。強效的保肝降酶退黃藥物，應(yīng)用四代甘草酸制劑及熊去氧膽酸、S—腺苷蛋氨酸為主。免疫調(diào)節(jié)藥物（胸腺素-α1，腎上腺皮質(zhì)激素，硫唑嘌呤，驍息等）。調(diào)整好患者內(nèi)環(huán)境，注意出入量、電解質(zhì)平衡，并保護(hù)好患者重要臟器的功能。福平、吡嗪酰胺作為核心治療的為多。藥物中間代謝產(chǎn)物即使部分患者在抗結(jié)核治療中，出現(xiàn)ALT升高，一般認(rèn)為是藥物損傷所致，并非患者的免疫反應(yīng)所引起，一般仍不做抗病毒治療。未達(dá)到上述停藥標(biāo)準(zhǔn)，無臨床癥狀，只有血清ALT的輕度升高，無黃疸或黃疸略有升高的患者，可在應(yīng)用前述保肝降酶退黃藥物的基礎(chǔ)上，繼續(xù)抗結(jié)核治療。抑制膽固醇的合成，促進(jìn)其排泌和轉(zhuǎn)化脂肪性肝病分為酒精性與非酒精性兩類。雖兩者發(fā)病原因有所不同，但有時都與感染者的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。依據(jù)不同情況出現(xiàn)臨床癥狀和肝功能異常也有不同。藥物性肝損害抑制膽固醇的合成，促進(jìn)其排泌和轉(zhuǎn)化保護(hù)肝細(xì)胞膜的完整性

百賽諾對四氯化碳所致的離體大鼠肝細(xì)胞損傷有顯著的保護(hù)作用,從而維護(hù)細(xì)胞膜的完整性。GengTaoLiu,Bicyclol:ANovelDrugforTreatingChronicViralHepatitisBandC,MedicinalChemistry,2009,5(1),29-43.抑制膽固醇的合成，促進(jìn)其排泌和轉(zhuǎn)化促進(jìn)膽酸排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性膽酸細(xì)胞毒，保護(hù)肝細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)炎癥抑制清除自由基抗氧化作用機制熊去氧膽酸促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泌并抑制重吸收

促進(jìn)膽汁酸的排泌抑制膽汁酸重吸收UDCA的含量升高疏水性膽酸含量下降組成改變改變膽汁酸的組成膜穩(wěn)定作用穩(wěn)定細(xì)胞膜UDCA甾體核膜無極性區(qū)結(jié)合UDCA疏水膽酸無毒微膠粒拮抗細(xì)胞毒拮抗細(xì)胞毒包裹穩(wěn)定肝細(xì)胞，拮抗疏水性膽酸細(xì)胞毒抑制合成速率UDCA甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制合成速率下降提高膽汁磷脂的含量膽固醇溶解成微膠粒溶石利膽促排泄、抑吸收保護(hù)肝細(xì)胞促膽固醇轉(zhuǎn)化、排泄抑制膽固醇重吸收溶膽固醇結(jié)晶抑制肝臟膽固醇的合成，促進(jìn)其轉(zhuǎn)化和排泄134使PBC患者自身淋巴免疫功能正?；苯优c糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用2抑制IL-2、IL-4、干擾素IFN和腫瘤壞死因子TNF的產(chǎn)生提高IL-10、IL-12的水平免疫調(diào)節(jié)硫氨基酸衍生物，肝細(xì)胞轉(zhuǎn)甲基中起重要作用膜磷脂甲基化可恢復(fù)肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)流動性和Na＋-K＋-ATP酶活性促進(jìn)膽酸轉(zhuǎn)運，具有解毒和細(xì)胞保護(hù)作用肝病時內(nèi)源性SAMe合成減少，導(dǎo)致谷胱甘肽減少或耗竭補充外源性SAMe對肝內(nèi)膽汁淤積有防治作用S-腺苷蛋氨酸(SAMe)轉(zhuǎn)甲基途徑腺苷蛋氨酸甲基HHH質(zhì)膜磷脂CH3轉(zhuǎn)甲基激素神經(jīng)遞質(zhì)藥物核酸C

轉(zhuǎn)硫基途徑解毒膽汁酸硫化與膽汁酸結(jié)合硫酸鹽?；撬峁入赘孰陌腚装彼岣唠装彼岚腚椎鞍彼嵯佘崭唠装彼嵯佘盏鞍彼酑H31.抗結(jié)核治療初期，一般應(yīng)用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺作為核心治療的為多。上述藥物對肝臟影響較大。如有可能盡量選用對肝臟影響相對較小的藥物。

2.治療的同時，可預(yù)防性應(yīng)用一些對肝細(xì)胞有保護(hù)作用的藥物。高危人群，整個治療周期可能全程都要應(yīng)用保肝藥物。

結(jié)核合并肝損害治療抗結(jié)核治療抗結(jié)核藥物致肝損害情況分析[J].需要注意的是：藥物性肝損傷也會誘導(dǎo)自身免高危人群，整個治療周期可調(diào)整好患者內(nèi)環(huán)境，注意出入量、電解質(zhì)平衡，并保護(hù)好患者重要臟器的功能?；颊叱Ｓ腥?、一低的表現(xiàn)(高度腹脹、高度乏力、高膽紅素及低蛋白血癥)；肝臟靶向性更高，作用更快因兩者的治療方案截然不同，且各病治療藥物有時會加重另一種疾病所造成的損傷，影響彼此間的恢復(fù)。結(jié)核伴空洞和重型結(jié)核病患者，因干擾素抗增殖和較多的副作用影響結(jié)核病的恢復(fù)，一般不用干擾素，以核苷（酸）類藥物更為適宜。激素撤藥后病情不易反復(fù)天然甘草酸的手性差向異構(gòu)臨床表現(xiàn)、生化檢查及組織病理學(xué)檢查表現(xiàn)與AIH相似，肝損傷嚴(yán)重者甚至導(dǎo)致死亡。干擾素類藥物是用于乙肝和丙肝抗病毒治療的基本藥物。雖兩者發(fā)病原因有所不同，但有時都與感染者的免疫狀態(tài)密切相關(guān)。通常情況下，半年左右即可恢復(fù)，一般不會形成慢性感染。4．合并重型肝炎（急、慢性肝衰竭）：重癥肝炎(急、慢性肝衰竭)核苷類和核苷酸類藥物用于乙肝治療，常用的有(拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋)。S-腺苷蛋氨酸(SAMe)AIH,自身免疫性肝炎;DILI,藥物性肝損傷;HC肝細(xì)胞損傷;CS,膽管混合損傷.

國際指南建議ALT＞5倍或ALT＞3倍，但有明顯肝損傷臨床癥狀和體征者，應(yīng)考慮停藥。在應(yīng)用強效保肝藥物的同時，還應(yīng)密切觀察患者病情變化，定期檢測，及時做進(jìn)一步處理。結(jié)核合并肝損害治療抗結(jié)核治療

未達(dá)到上述停藥標(biāo)準(zhǔn)，無臨床癥狀，只有血清ALT的輕度升高，無黃疸或黃疸略有升高的患者，可在應(yīng)用前述保肝降酶退黃藥物的基礎(chǔ)上，繼續(xù)抗結(jié)核治療。同時密切監(jiān)測患者肝功能的變化，依據(jù)其變化隨時調(diào)整治療方案。結(jié)核合并肝損害治療輕度肝損傷治療原則：加強支持療法，蛋白、血漿、凝血因子的補充。強效的保肝降酶退黃藥物，應(yīng)用四代甘草酸制劑及熊去氧膽酸、S—腺苷蛋氨酸為主。保護(hù)殘存的肝細(xì)胞，刺激肝細(xì)胞再生，大劑量應(yīng)用促肝細(xì)胞生長素等藥物。調(diào)整好患者內(nèi)環(huán)境，注意出入量、電解質(zhì)平衡，并保護(hù)好患者重要臟器的功能。

結(jié)核合并肝損害治療重度肝損傷

1.病毒攜帶者合并如為乙肝病毒攜帶者，其ALT低于血清正常值，通常繼續(xù)抗結(jié)核治療，乙肝暫不考慮治療，因其未達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)（ALT超過血清正常值2～3倍以上或肝組織炎癥＞2級、肝纖維化＞2期以上者）。因此類患者仍處于免疫耐受期，過早治療很難見效。結(jié)核合并肝損害治療合并其他肝病即使部分患者在抗結(jié)核治療中，出現(xiàn)ALT升高，一般認(rèn)為是藥物損傷所致，并非患者的免疫反應(yīng)所引起，一般仍不做抗病毒治療。如為丙肝患者，病毒載量高于正常值，ALT水平不高者（指南界定，不考慮ALT水平，只要丙肝患者病毒載量高者，都要進(jìn)行治療）是否治療，則要權(quán)衡利弊，依據(jù)病人情況作出決定。2．合并急性肝炎：如果合并甲型肝炎或戊型肝炎，治療重點在于保肝、恢復(fù)其肝功能。兩者均不用抗病毒治療。通常情況下，半年左右即可恢復(fù)，一般不會形成慢性感染?？菇Y(jié)核治療與否視其肝功能損傷程度，輕者可同時抗結(jié)核治療。

3．與慢性活動性肝炎合并：患者有病毒復(fù)制和一定程度的肝功能損傷，提示患者處于免疫清除期。應(yīng)在抗結(jié)核治療和保肝治療的同時，考慮抗病毒治療?？共《舅幬镞x擇干擾素或是核苷（酸）類，應(yīng)依據(jù)患者病情和意愿，權(quán)衡利弊后，再考慮應(yīng)用。關(guān)于干擾素應(yīng)用的注意事項：干擾素因其具有直接抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗增殖的藥理作用，廣泛用于乙肝、丙肝的抗病毒治療。但結(jié)核病合并活動性乙、丙肝，干擾素應(yīng)用要慎重。結(jié)核伴空洞和重型結(jié)核病患者，因干擾素抗增殖和較多的副作用影響結(jié)核病的恢復(fù)，一般不用干擾素，以核苷（酸）類藥物更為適宜。

4．合并重型肝炎（急、慢性肝衰竭）：治療原則同藥物引起的重型肝病，應(yīng)停用所有的抗結(jié)核藥物，全力治療肝功能衰竭。與藥物性引發(fā)的重型肝損傷不同點主要在原發(fā)病治療（即病因治療不同）。

5．合并自身免疫性肝病：無論何種自身免疫性肝?。ˋIH、PBC、PSC）的治療，免疫抑制劑特別是腎上腺皮質(zhì)激素應(yīng)用要特別慎重，盡量避免其降低機體免疫力，加重感染，延緩疾病恢復(fù)等嚴(yán)重副作用；病情需要者，可考慮其它藥物如硫唑嘌呤、驍息等。自身免疫性肝病以應(yīng)用保肝、降酶、退黃等藥物進(jìn)行對癥治療為主。主要應(yīng)用熊去氧膽酸、S-腺苷蛋氨酸為主。保肝降酶應(yīng)以為3～4代甘草酸制劑如異甘草酸鎂、雙環(huán)醇等藥物。依病情和機體狀況考慮免疫抑制劑的應(yīng)用。

6.合并酒精性和或非酒精性肝?。涸瓌t為綜合治療。如戒酒，非酒精性應(yīng)關(guān)注其它相關(guān)因素（如高血糖、高血脂、肥胖等）并給與對癥治療。同時還應(yīng)注意飲食調(diào)控，參加有氧運動等輔助治療。保肝治療以應(yīng)用水飛薊素、磷脂酰膽堿等藥物為宜。

7.合并良、惡性腫瘤：合并肝囊腫、血管瘤等良性腫瘤，無癥狀者暫不治療，定期觀察，依據(jù)癥狀再做進(jìn)一步治療。惡性腫瘤則應(yīng)考慮手術(shù)、射頻、肝動脈化療栓塞等及時處理。結(jié)核病與此種患者并存是較為多見的。自身免疫性肝病發(fā)病率不斷增高，主要是由于大家認(rèn)知程度增高和診斷技術(shù)的提高和普及。病毒復(fù)制指標(biāo)(HBV-DNA均為陽性)。關(guān)于干擾素應(yīng)用的注意事項：乙肝病毒基因（HBVDNA較高）、肝功能一般正常。肝損是抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)第一位與藥物性引發(fā)的重型肝損傷不同點主要在原發(fā)病治療（即病因治療不同）。由藥物本身的特性和部分患者不規(guī)范用藥導(dǎo)致。4．合并重型肝炎（急、慢性肝衰竭）：肝臟靶向性更高，作用更快臨床表現(xiàn)、生化檢查及組織病理學(xué)檢查表現(xiàn)與AIH相似，原則為綜合治療?；颊呖赡芤堰M(jìn)行過治療或正在進(jìn)行治療中。藥物性肝損害核苷類和核苷酸類藥物用于乙肝治療，常用的有(拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋)。參考臨床病史、癥狀、體征、肝活檢等相關(guān)資料；保肝降酶應(yīng)以為3～4代甘草酸制劑如異甘草酸鎂、雙環(huán)醇等藥物。GengTaoLiu,Bicyclol:ANovelDrugforTreatingChronicViralHepatitisBandC,MedicinalChemistry,2009,5(1),29-43.S-腺苷蛋氨酸(SAMe)小結(jié)1抗結(jié)核病治療中可引發(fā)肝損傷臨床較為常見，應(yīng)加強重視。

2藥物性損傷和與各種肝病并存現(xiàn)象為兩種主要表現(xiàn)形式。

3肝損傷程度輕重不一，尤其要重視重度肝損傷的早期識別和處理。

4治療上要抓主要矛盾，兩者兼顧，用藥慎重，綜合平衡。謝謝聆聽

其特點：①與免疫機制有關(guān)，不可預(yù)測；

②肝損害較彌漫，與用藥量、療程無關(guān);③不能復(fù)制動物模型;

④發(fā)病率較低，常見藥物有利福