醫(yī)學(xué)專題-流行病學(xué)常用多因素回歸統(tǒng)計分析

流行病學(xué)資料的多因素回歸(huíguī)分析鄭衛(wèi)軍流行病學(xué)(liúxínɡbìnɡxué)與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)教研室第一頁，共七十八頁。編輯pptdiseasesourcegeneenvironmenthealthhabitSESgenderage???Exampleofcomplexityofmedicalstudy第二頁，共七十八頁。編輯pptExampleofcomplexityinmedicalstudyphysicalactivityeatingdrinkingsmokingsocialeconomicstatusenduredglucosebloodpressureweightcholesteroldiabetescoronaryheartdiseaseenvironmentlifestyleendogeneousfactorsdiseases第三頁，共七十八頁。編輯ppt流行病學(xué)多變量分析(fēnxī)工具回歸多因素、多元線性回歸多因素、多元logistic回歸COX比例(bǐlì)風(fēng)險模型主成分分析因子分析聚類判別分析路徑分析結(jié)構(gòu)方程模型第四頁，共七十八頁。編輯ppt本章(běnzhānɡ)我們來交流點什么？多因素(yīnsù)線性回歸多因素logistic回歸多因素COX回歸第五頁，共七十八頁。編輯ppt本講學(xué)習(xí)(xuéxí)目標(biāo)掌握(zhǎngwò)多因素回歸的技巧及注意點第六頁，共七十八頁。編輯ppt一、多因一果的回歸(huíguī)分析方法比較研究實驗因素(yīnsù)與療效實驗組VS對照組：t檢驗、卡方、秩和、方差分析相關(guān)性研究相關(guān)分析回歸分析第七頁，共七十八頁。編輯ppt多因素問題常見(chánɡjiàn)情況常見于觀察性研究探討多個因素作用模式(móshì)分析由于分組不均衡造成存在著混雜因素實驗性研究也可以遇到?；镜奶幚矸椒ǎ憾嘁蛩鼗貧w第八頁，共七十八頁。舉例(jǔlì)

關(guān)于胰臟癌病人生存時間的研究。該研究的終點為死亡，包括很多可能影響生存的因素第九頁，共七十八頁。本例目標(biāo)分析影響生存的多個因素，因素間地位(dìwèi)平等第十頁，共七十八頁。舉例關(guān)于(guānyú)胰臟癌病人生存時間的研究。該研究的終點為死亡，探討術(shù)中放療對生存的影響第十一頁，共七十八頁。本例目標(biāo)探討術(shù)中放療(fànɡliáo)較未放療(fànɡliáo)是否影響生存，其它為混雜因素，需要排除混雜干擾第十二頁，共七十八頁。COX回歸分析(fēnxī)結(jié)果第十三頁，共七十八頁。多因素(yīnsù)回歸多因素線性回歸：因變量定量資料多因素logistic回歸：因變量是分類資料（常見二分類）多因素Poisson回歸：因變量是泊松分布資料多因素COX比例風(fēng)險模型：因變量是時間生存(shēngcún)資料多因素回歸的自變量：可以是定量，也可以是分類資料第十四頁，共七十八頁。不同方法的應(yīng)用(yìngyòng)場合病例對照研究(yánjiū)？隊列研究？實驗性研究？第十五頁，共七十八頁。編輯ppt不同方法的應(yīng)用(yìngyòng)場合線性回歸隊列/實驗性研究(yánjiū)Logistic回歸病例對照/隊列/實驗性研究Poisson回歸

隊列COX模型隊列/實驗性研究第十六頁，共七十八頁。編輯ppt思考(sīkǎo)：什么樣的設(shè)計？采用什么樣的方法？例1某研究者跟蹤隨訪已發(fā)病冠心病病人，研究病人的年齡age、性別sex（0為女性、1為男性）、心電圖檢驗(jiǎnyàn)是否異常ecg（ST段壓低、0為正常、1為輕度異常、2為重度異常）與冠心病ca復(fù)發(fā)是否有關(guān)。例1某研究者希望研究病人的年齡age、性別sex（0為女性、1為男性）、心電圖檢驗是否(shìfǒu)異常ecg（ST段壓低、0為正常、1為輕度異常、2為重度異常）與冠心病ca發(fā)病是否有關(guān)。第十七頁，共七十八頁。編輯ppt橫截面研究可以(kěyǐ)做多因素回歸嗎？橫截面調(diào)查的數(shù)據(jù)疾?。盒难懿　⒏哐獕合嚓P(guān)因素：性別、年齡、紅肉日均攝入量、吸煙、飲酒(yǐnjiǔ)、高血糖、血管彈性指數(shù)第十八頁，共七十八頁。編輯ppt橫截面研究可以(kěyǐ)做多因素回歸嗎？橫截面調(diào)查的數(shù)據(jù)疾?。盒难懿　⒏哐獕合嚓P(guān)因素：性別(xìngbié)、年齡、紅肉日均攝入量、吸煙、飲酒、高血糖、血管彈性指數(shù)哪些因素可以做呢？第十九頁，共七十八頁。編輯ppt橫截面研究可以做多因素(yīnsù)回歸嗎？橫截面調(diào)查的數(shù)據(jù)疾病：心血管病、高血壓相關(guān)因素(yīnsù)：性別、年齡、紅肉日均攝入量、吸煙、飲酒、高血糖、血管彈性指數(shù)固有的因素，理論上和結(jié)局時間邏輯明確的因素可以開展多因素回歸分析第二十頁，共七十八頁。編輯ppt多因素回歸(huíguī)的注意點樣本量回歸方程中，因素的篩選(shāixuǎn)多重共線性問題第二十一頁，共七十八頁。編輯ppt樣本量線性回歸：納入回歸模型(móxíng)變量數(shù)的5-10倍Logistic回歸：陽性數(shù)納入模型變量數(shù)的5-10倍，總樣本量至少乘以2樣本量過少，則導(dǎo)致抽樣誤差增加，回歸模型擬合效果變差第二十二頁，共七十八頁。編輯ppt因素(yīnsù)篩選1.常見方法單因素加多因素方法

即單因素回歸P值<0.05,<0.1,<0.2的納入(nàrù)模型分析。

此舉是為了減少變量個數(shù)，提高擬合效果最優(yōu)子集方程法（逐步回歸法）向前法向后法逐步法單因素加多因素逐步回歸法第二十三頁，共七十八頁。編輯ppt24（1）前進(jìn)(qiánjìn)法

（2）后退法

（3）逐步法自變量從無到有、從少到多

先將全部自變量放入方程(fāngchéng)，然后逐步剔除

雙向篩選：引入有意義的變量(biànliàng)（前進(jìn)法），剔除無意義變量(biànliàng)（后退法）最優(yōu)方程篩選第二十四頁，共七十八頁。編輯ppt25逐步回歸分析的基本思想-擬合(nǐhé)效果線性回歸保證(bǎozhèng)納入因素后，模型的R2值最大Logistic等回歸方法AIC值、SC值或-2loglikelihood值越小好第二十五頁，共七十八頁。編輯ppt26因素(yīnsù)篩選注意事項如果(rúguǒ)有變量的引入導(dǎo)致具有關(guān)鍵作用的因子其統(tǒng)計學(xué)意義發(fā)生改變（從無到有，或從有到無），必須發(fā)現(xiàn)原因！是否由于樣本量過少，變量過多導(dǎo)致是否存在多重共線性是否屬于混雜因素是否屬于中間變量:回歸模型不能同時納入影響因素及其中間變量第二十六頁，共七十八頁。編輯ppt27多重共線性是指在進(jìn)行多因素回歸分析時，自變量間存在較強(qiáng)的線性相關(guān)關(guān)系。共線關(guān)系的存在，可使得估計系數(shù)方差加大，系數(shù)估計不穩(wěn)，結(jié)果分析困難。因此在回歸分析時，特別是當(dāng)回歸結(jié)果難以用專業(yè)知識解釋時，要進(jìn)行共線性診斷，找出存在共線性且不重要的那些自變量，剔出方程，另行回歸分析。對于存在共線性的資料，可以利用共線性診斷有選擇的保留自變量以消除共線性；或者采用嶺回歸、主成分(chéngfèn)回歸等回歸分析方法以避免共線性指標(biāo)對結(jié)果的影響。多重共線性問題(wèntí)第二十七頁，共七十八頁。編輯ppt28多重共線性的表現(xiàn)(biǎoxiàn)在實際應(yīng)用中主要表現(xiàn)為：（1）模型擬合效果很好，但偏回歸系數(shù)幾乎都無統(tǒng)計學(xué)意義；（2）偏回歸系數(shù)估計值的方差(fānɡchà)很大；（3）偏回歸系數(shù)估計值不穩(wěn)定，隨著樣本含量的增減各偏回歸系數(shù)發(fā)生較大變化或當(dāng)一個自變量被引入或剔除時其余變量偏回歸系數(shù)有很大變化；（4）偏回歸系數(shù)估計值的大小與符號可能與事先期望的不一致或與經(jīng)驗相悖，結(jié)果難以解釋

出現(xiàn)以上情況，提示存在多重共線性問題，應(yīng)進(jìn)行多重共線性診斷。第二十八頁，共七十八頁。編輯ppt回歸(huíguī)案例分析（logistic）某婦幼保健院采用病例對照研究探索乳腺增生的影響因素。隨機(jī)抽取某年在本院就診(jiùzhěn)的200名乳腺增生患者及200名非乳腺增生患者，采用問卷調(diào)查法對各種可能的影響因素進(jìn)行調(diào)查，以探索乳腺增生的危險因素。第二十九頁，共七十八頁。編輯ppt回歸(huíguī)案例分析第三十頁，共七十八頁。編輯ppt1：單因素(yīnsù)分析回歸(huíguī)案例分析第三十一頁，共七十八頁。編輯ppt單因素分析初步結(jié)論：由于年齡的影響在單因素分析中無統(tǒng)計學(xué)意義，且OR值也較為(jiàowéi)接近1，在多因素分析中不再考慮年齡因素，僅對其它4個因素進(jìn)行分析?；貧w案例(ànlì)分析第三十二頁，共七十八頁。編輯ppt多因素(yīnsù)分析結(jié)果：回歸案例(ànlì)分析第三十三頁，共七十八頁。編輯ppt多因素分析小結(jié)：為什么rs變得無統(tǒng)計學(xué)意義了？相關(guān)分析結(jié)果顯示，妊娠(rènshēn)次數(shù)與流產(chǎn)次數(shù)具有較強(qiáng)的相關(guān)性（r=0.55，P<0.001）?；貧w案例(ànlì)分析第三十四頁，共七十八頁。編輯ppt多因素分析小結(jié)：可以設(shè)想，妊娠次數(shù)對乳腺增生可能并無影響(yǐngxiǎng)或影響(yǐngxiǎng)很小，單因素中的影響(yǐngxiǎng)可能主要是通過流產(chǎn)次數(shù)這一因素起作用的，當(dāng)多因素分析中校正了流產(chǎn)次數(shù)的影響(yǐngxiǎng)后，妊娠次數(shù)的影響(yǐngxiǎng)變得無統(tǒng)計學(xué)意義。將妊娠次數(shù)這一變量去掉，重新擬合方程?；貧w(huíguī)案例分析第三十五頁，共七十八頁。編輯ppt模型中所有變量均有統(tǒng)計學(xué)意義(yìyì)。與含rs變量的模型相比，AIC和SC均降低，似然比差別很小。說明去掉rs后模型更優(yōu)含rs模型不含rs模型回歸案例(ànlì)分析第三十六頁，共七十八頁。編輯ppt初產(chǎn)年齡與母乳喂養(yǎng)可能存在一定的交互效應(yīng)為什么mr和chage變得無統(tǒng)計學(xué)意義？(注意:即使有統(tǒng)計學(xué)意義，也無法反應(yīng)真實的情況)一旦模型中加入交互項，變量便不再(bùzài)反映主效應(yīng)，而是單獨效應(yīng)。此時mr反映的是chage=0時的效應(yīng)，同樣，chage反映的是mr=0時的效應(yīng)?；貧w案例(ànlì)分析第三十七頁，共七十八頁。編輯ppt交互項的進(jìn)一步解釋：對于母乳喂養(yǎng)的人（mr=0），初產(chǎn)年齡(niánlíng)>=25與初產(chǎn)年齡<25歲的人相比，其效應(yīng)（參數(shù)估計值）為0.2717。對于非母乳喂養(yǎng)的人（mr=1），初產(chǎn)年齡>=25與初產(chǎn)年齡<25歲的人相比，其效應(yīng)（參數(shù)估計值）為0.2717+1.4587=1.7304?；貧w案例(ànlì)分析第三十八頁，共七十八頁。編輯ppt本例結(jié)論：流產(chǎn)次數(shù)多是乳腺增生的危險因素，初產(chǎn)年齡和是否(shìfǒu)母乳喂養(yǎng)的交互作用對乳腺增生的影響也有統(tǒng)計學(xué)意義。初產(chǎn)年齡≥25且非母乳喂養(yǎng)的人，其乳腺增生的危險明顯增高。而單純初產(chǎn)年齡<25的人，或單純非母乳喂養(yǎng)的人，發(fā)生乳腺增生的危險并不高。這提示可針對不同人群開展不同的干預(yù)措施。回歸案例(ànlì)分析第三十九頁，共七十八頁。編輯ppt當(dāng)混雜混入(hùnrù)流行病學(xué)匹配(pǐpèi)分層多因素回歸多因素回歸＋匹配多因素回歸＋傾向得分多因素回歸＋傾向得分第四十頁，共七十八頁。編輯ppt回歸中的混雜(hùnzá)因素混雜因素的識別：（1）該因素對結(jié)局有影響，可利用單因素回歸或χ2檢驗來驗證。（2）該因素在分析因素中的分布不均衡，可用χ2檢驗驗證一下。（3）從專業(yè)角度來判斷，即該因素不能是分析因素與結(jié)局關(guān)系的一個中間環(huán)節(jié)。也就是說，不能是分析因素引起該因素，通過該因素再引起結(jié)局。這一點主要根據(jù)(gēnjù)專業(yè)知識來確定。如果同時滿足這三個條件，基本可以斷定是混雜因素。如果有一條不滿足，該因素就不是混雜因素。第四十一頁，共七十八頁。編輯ppt回歸中的混雜(hùnzá)因素例2：分析性別、吸煙對幽門螺桿菌（HP）的影響，判斷(pànduàn)吸煙是否是混雜因素性別吸煙狀況HP陰性HP陽性男不吸煙146343吸煙64178女不吸煙211吸煙110530第四十二頁，共七十八頁。編輯ppt回歸(huíguī)中的混雜因素（1）判斷吸煙是否對Hp有影響：單因素logistic回歸提示：吸煙對Hp的發(fā)生(fāshēng)有一定影響，吸煙發(fā)生(fāshēng)的危險更高一些第四十三頁，共七十八頁。編輯ppt回歸中的混雜(hùnzá)因素（2）判斷吸煙在不同性別(xìngbié)中分布是否不同：卡方檢驗提示：吸煙在性別中分布不同，男性中比例更高第四十四頁，共七十八頁。編輯ppt回歸(huíguī)中的混雜因素未校正吸煙因素(yīnsù)，性別分析結(jié)果校正吸煙(xīyān)因素后，性別分析結(jié)果第四十五頁，共七十八頁。編輯ppt回歸中的混雜(hùnzá)因素不吸煙的人之中，性別的分析(fēnxī)結(jié)果吸煙的人之中，性別的分析(fēnxī)結(jié)果第四十六頁，共七十八頁。編輯ppt胰島素治療的2型糖尿病患者(huànzhě)中胰島素和胰島素類似物的劑量與癌癥之間的關(guān)系

混雜因素分析(fēnxī)案例第四十七頁，共七十八頁。編輯ppt研究(yánjiū)方法及設(shè)計本研究(yánjiū)克服了以往相關(guān)研究(yánjiū)的不足1-4

-巢式病例對照研究

-多因素logistic回歸分析

-納入每種胰島素平均日用劑量作為變量入選標(biāo)準(zhǔn)

-2型糖尿病;入選前5年未用過胰島素;無惡性腫瘤史患者平均隨訪75.9月，在此期間患者暴露于甘精胰島素、地特胰島素、賴脯胰島素、門冬胰島素、人胰島素（基礎(chǔ)、餐時）第四十八頁，共七十八頁。編輯ppt第四十九頁，共七十八頁。編輯ppt預(yù)先計劃的比較(bǐjiào)在腫瘤組和對照組之間比較(bǐjiào)使用各種胰島素的人數(shù)所占比例使用各種胰島素的平均日劑量(

Meandailydose,MDD)使用各種胰島素的平均日劑量MDD≥0.3IU/kg的人數(shù)所占比例Mannuccietal.DiabetesCare.2010Jun14.[Epubaheadofprint]第五十頁，共七十八頁。編輯ppt腫瘤風(fēng)險(fēngxiǎn)與胰島素日用劑量的關(guān)聯(lián)性病例組甘精胰島素平均日用(rìyòng)劑量較對照組高（0.24vs0.16IU/kg/day,p=0.036）人胰島素與其他胰島素類似物腫瘤發(fā)生與平均日用劑量無關(guān)

Mannuccietal.DiabetesCare.2010Jun14.[Epubaheadofprint]第五十一頁，共七十八頁。編輯ppt腫瘤風(fēng)險與胰島素日用劑量(jìliàng)的關(guān)聯(lián)性每種胰島素“平均日劑量≥0.3IU/day*kg”：“大劑量”經(jīng)Chalrson同病指數(shù)(zhǐshù)、二甲雙胍暴露、總胰島素平均日劑量校正后納入所有新發(fā)腫瘤病例及對照除外隨訪中首12月內(nèi)新發(fā)腫瘤病例及其對照

Mannuccietal.DiabetesCare.2010Jun14.[Epubaheadofprint]第五十二頁，共七十八頁。編輯ppt結(jié)論(jiélùn)使用每種胰島素的人數(shù)比例，腫瘤組和對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。校正混雜因素之后，高平均日劑量(≥0.3IU/kg)的甘精胰島素與腫瘤風(fēng)險有聯(lián)系，其它(qítā)胰島素?zé)o此現(xiàn)象。當(dāng)評價胰島素及其類似物與腫瘤風(fēng)險的可能聯(lián)系時，必須考慮劑量。第五十三頁，共七十八頁。編輯ppt多因素(yīnsù)回歸＋匹配常見logistic回歸(huíguī)非條件logistic：非匹配條件logistic回歸：匹配第五十四頁，共七十八頁。編輯ppt條件(tiáojiàn)logistic回歸：1:1匹配，可以通過SPSS軟件COX回歸模塊實施1:n匹配，則無法采用SPSS軟件，而要SAS或者(huòzhě)其它軟件實施第五十五頁，共七十八頁。編輯ppt傾向的分法是Rosenbaum和Rubin(1984)年首次提出的，其主要目的是均衡各對比組間各個特征變量的可比性。傾向得分：是指在一定協(xié)變量條件下，一個觀察對象可能接受某種處理（或暴露）因素的可能性。傾向的分值相同的兩個個體，其協(xié)變量的分布也趨于一致，即具有(jùyǒu)相同的接受處理/對照的概率。傾向的分主要用來降低選擇偏倚。多因素＋傾向(qīngxiàng)得分第五十六頁，共七十八頁。編輯ppt傾向(qīngxiàng)得分應(yīng)用方法傾向得分是協(xié)變量的一個綜合指標(biāo)，可以校正已測量的混雜因素(yīnsù)?？梢宰鳛閰f(xié)變量進(jìn)行多調(diào)整可以作為匹配的因素開展或不開展多因素調(diào)整也可以用于分層。第五十七頁，共七十八頁。編輯ppt

不同胰島素促泌劑與二甲雙胍在有或無心肌梗

塞史二型糖尿病患者中死亡率和心血管風(fēng)險

的比較:丹麥(dānmài)研究多因素＋傾向(qīngxiàng)得分第五十八頁，共七十八頁。編輯ppt數(shù)據(jù)來源:丹麥國家注冊(zhùcè)登記研究所有丹麥居民各有一個唯一、永久的注冊號，與國內(nèi)各種注冊相連接.“丹麥國家處方注冊”，記錄了1995年來所有的處方.“全國患者注冊”，1978年以來，所有的住院患者出院時記錄了主要診斷（以及必要時,次要(cìyào)診斷）.“全國死因注冊”，記錄死因信息。第五十九頁，共七十八頁。編輯ppt研究(yánjiū)人群丹麥居民年齡大于20歲，在1997年至2006年之間應(yīng)用胰島素促泌劑或者二甲雙胍單藥治療者總?cè)藬?shù)為107,806；隨訪時間：中位數(shù)3.3年(最長9年)剔除(tīchú)了接受胰島素單一治療的8183例和多個藥物聯(lián)合治療的3434例。入組人群分為有或無心肌梗死病史研究期間允許更改治療藥物77%的患者在研究期間僅使用了一種藥物治療MI,myocardialinfarction第六十頁，共七十八頁。編輯ppt研究(yánjiū)設(shè)計研究目的：評估與二甲雙胍相比，常用的胰島素促泌劑（包括瑞格列奈）的死亡率和心血管風(fēng)險(fēngxiǎn)。大型、回顧性、非隨機(jī)分組的觀察性研究。對居住在丹麥、接受單一口服降糖藥治療的T2DM患者的臨床注冊資料進(jìn)行統(tǒng)計分析。SlideNo61Date第六十一頁，共七十八頁。編輯ppt無心梗史患者的各組基線(jīxiàn)數(shù)據(jù)二甲雙胍格列美脲格列齊特格列本脲格列吡嗪甲苯磺丁脲瑞格列奈N(%)43,340(54.3)36,313(37.0)5,926(6.0)12,495(12.7)6,965(6.1)5,335(5.4)2,513(2.6)年齡(年)52.5

±14.060.9±13.360.0±13.263.2±13.763.0

±13.564.4

±13.557.9

±12.6男性(%)50.955.356.554.454.153.856.0治療時間(年)1.76±1.582.11±1.752.10±1.752.35±2.082.35±2.082.36±2.131.97±1.76各組基線(jīxiàn)水平不均衡,不具可比性.第六十二頁，共七十八頁。編輯ppt既往心梗史患者的各組基線(jīxiàn)數(shù)據(jù)二甲雙胍格列美脲格列齊特格列本脲格列吡嗪甲苯磺丁脲瑞格列奈N(%)2,906(30.2)3,894(43.3)517

(6.9)1168(12.2)660

(7.3)501

(5.6)186

(2.1)年齡(年)65.8±10.770.9±11.070.5±10.970.9±11.070.5±10.471.2±11.468.2±10.3男性(%)73.170.369.370.069.764.970.4治療時間(年)1.67±1.481.98±1.601.96±1.782.28±1.962.19±1.902.12±1.982.04±1.76各組基線水平不均衡(jūnhéng),不具可比性.第六十三頁，共七十八頁。編輯ppt

統(tǒng)計學(xué)方法：傾向(qīngxiàng)匹配第六十四頁，共七十八頁。編輯ppt傾向得分(défēn)計算第六十五頁，共七十八頁。編輯ppt傾向性匹配(pǐpèi)

(propensity-matching)3.每一個個體都有一個"傾向性得分",與該個體出現(xiàn)在兩組之中的概率P和1-P有關(guān)。4.根據(jù)促泌劑組中某患者"傾向性得分",到服用二甲雙胍的人群中找一個“對象”,兩者“傾向性得分“最接近,若最接近的候選者很多,可隨機(jī)抽取(chōuqǔ)一位。5.事先規(guī)定得分相差多少算"接近"；若二甲雙胍的人群中沒有得分“接近”的對象,促泌劑組中的該成員就找不到"對象"。第六十六頁，共七十八頁。編輯ppt第六十七頁，共七十八頁。編輯ppt基線(jīxiàn)水平的均衡性有所改善。傾向性匹配(pǐpèi)后，各組人數(shù)第六十八頁，共七十八頁。編輯ppt第六十九頁，共七十八頁。編輯ppt