五門配套課件藥理2藥動(dòng)學(xué)

第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics機(jī)體對(duì)藥物的處置過程（體內(nèi)過程），吸收、分布、代謝、排泄定量描述血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律以及機(jī)體對(duì)藥物處置的速率過程

轉(zhuǎn)運(yùn)transport藥動(dòng)學(xué)：機(jī)體對(duì)藥物的作用吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄excretionADME藥物的體內(nèi)過程第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜藥物溶液pH擴(kuò)散濾過易化擴(kuò)散藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的過程膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物脂溶性解離度：離子型/非離子型弱酸性藥物HAH++A-Ka=[H+][A-][HA]pKa=pH-log[A-][HA]pH-pKa=log[A-][HA][HA]10pH-pKa=[A-]當(dāng)pH=pKa時(shí)，[HA]=[A-]弱堿性藥物BH+H++BKa=[H+][B][BH+]pKa=pH-log[B][BH+]pKa-pH=log[B][BH+]10pKa-pH=[B][BH+]當(dāng)pH=pKa時(shí)，[B][BH+]=藥物的簡(jiǎn)單擴(kuò)散：藥物解離與吸收離子型非離子型結(jié)果說明1、pKa解離常數(shù)Ka的負(fù)對(duì)數(shù)值(-logKa)當(dāng)[解離型]=[非解離型]時(shí)，pKa=pH，即pKa為藥物50%解離時(shí)溶液的pH值2、當(dāng)∣pH-pKa∣以數(shù)學(xué)值增減時(shí),[解離型]/[非解離型]的差異以幾何級(jí)數(shù)變化。[A-]/[HA]pH-pKapH-pKapHpH1.43.44.45.4-4-2-1010-410-210-116.47.48.412310102103表3-1-1pKa=5.4的弱酸性藥物的解離[A-]/[HA]10pH-pKa=[A-][HA]3、弱酸性藥物在偏酸性環(huán)境中不易解離，離子型少，容易吸收；弱堿性藥物在偏堿性環(huán)境中容易解離，離子型少，容易吸收參見圖2-1，p114、極弱的酸性或堿性藥物，在生理范圍內(nèi)基本都是非離子型的，容易轉(zhuǎn)運(yùn)；強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或極性強(qiáng)的藥物，生理范圍內(nèi)基本都是離子型，不易轉(zhuǎn)運(yùn)[BH+]/[B]pKa-pHpH1.45.2105.27.4-0.810-0.8(0.16)表3-1-2pKa=6.6的弱堿性藥物的解離[BH+]/[B]pKa-pHpH酸中酸吸收，堿中堿吸收10pKa-pH=[BH+][B]需要載體蛋白；耗能；飽和；競(jìng)爭(zhēng)性抑制大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴隨膜的運(yùn)動(dòng)。包括胞飲和胞吐主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)cTcTTADPATPATP酶

胞外胞內(nèi)物質(zhì)方式Na+Na+K+K+aabcbc維生素A、巴比妥類等脂溶性物質(zhì)水、尿素、甘油、乳酸、乙醇等水溶性小分子物質(zhì)葡萄糖、氨基酸、膽堿Na+、Cl-、K+、Ca2+Na+、K+、Ca2+、Mg2+的-ATP酶，兒茶酚胺再攝取的胺泵垂體后葉素簡(jiǎn)單擴(kuò)散(脂溶擴(kuò)散)濾過(水溶擴(kuò)散)易化擴(kuò)散(載體轉(zhuǎn)運(yùn))離子通道膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(耗能載體轉(zhuǎn)運(yùn))被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)圖3-1藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方式模式圖第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程一、藥物的吸收和影響因素藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程吸收速度----藥物發(fā)生作用的快慢吸收程度----藥物發(fā)生作用的強(qiáng)弱吸收速度：吸入-ip-舌下-im-sc-po-直腸-皮膚吸收程度：吸入,舌下,直腸,im,sc﹥po﹥皮膚Fig3-2RoutesofAdministration(一)胃腸道給藥1.口服最常用給藥途徑，方便缺點(diǎn)：較慢,欠完全；不適于胃腸道破壞和刺激大的,首關(guān)消除多及昏迷、嬰幼兒主要吸收部位：小腸影響因素：藥物、機(jī)體首過消除（首過效應(yīng)，首關(guān)效應(yīng)）某些藥物口服后首次通過腸壁或肝臟時(shí)被其中的酶代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量減少的現(xiàn)象2.舌下(1).直接入血，無(wú)首關(guān)消除(2).吸收較口服快，但不規(guī)則圖3-3藥物的首過消除圖3-4藥物的舌下吸收3.直腸（1）防止刺激消化道（2）吸收較口服快，但不規(guī)則（3）使用方便（4）直接入血，無(wú)首關(guān)消除(二)注射給藥1.靜脈，動(dòng)脈局部血循環(huán)藥物劑型無(wú)吸收過程恒速滴注，維持穩(wěn)態(tài)直達(dá)部位如溶栓2.肌肉，皮下影響因素(三)呼吸道給藥加速/延緩(四)經(jīng)皮和粘膜給藥(五)影響藥物吸收的因素1.藥物的理化性質(zhì)、劑型2.吸收環(huán)境3.給藥途徑可達(dá)局部或全身二、藥物的分布及影響因素給藥部位血液游離型藥物作用部位肝臟代謝物代謝物腎臟膽囊體外圖3-3藥物體內(nèi)過程相互關(guān)系示意圖(一)分布藥物吸收后經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過程(二)影響藥物分布的因素游離型結(jié)合型(1)結(jié)合型藥物暫時(shí)失活，儲(chǔ)存形式(2)結(jié)合是可逆的(4)血漿蛋白結(jié)合率①藥物性質(zhì)與濃度②蛋白質(zhì)的質(zhì)與量1.血漿蛋白結(jié)合活性形式失活-轉(zhuǎn)運(yùn)形式(3)結(jié)合的飽和性(5)競(jìng)爭(zhēng)性抑制

①一種藥物過量③藥物與內(nèi)源性物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)核黃疸(6)對(duì)吸收及轉(zhuǎn)運(yùn)的影響②不同藥物雙香豆素+保泰松抗凝2.藥物的理化性質(zhì)(pKa)和體液的pH

一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)液濃度較高，弱酸性藥物在細(xì)胞外液濃度較高利用這一原理對(duì)藥物中毒進(jìn)行解毒3.組織器官的血流量

吸收的藥物通過循環(huán)迅速向全身組織輸送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象，稱為再分布redistribution

如硫噴妥鈉5.細(xì)胞膜屏障(1)血腦屏障(BBB)

具有保護(hù)腦組織生理屏障作用。分子大、極性高的藥物不能通過，流腦時(shí)SD易通過(2)胎盤屏障(3)其它：血-眼屏障、血-關(guān)節(jié)囊屏障4.藥物與組織的親和力碘甲狀腺三.藥物的代謝（生物轉(zhuǎn)化）(一)藥物代謝的反應(yīng)(步驟)第一相：氧化oxidation

還原reduction

水解hydrolysis

活性改變（多數(shù)滅活），極性增高第二相：結(jié)合conjugation

活性降低或滅活，極性、水溶性增高—藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化(二)參與藥物代謝的酶類1.特異性轉(zhuǎn)化酶

乙?；浮伟费趸傅?.非特異性轉(zhuǎn)化酶—肝微粒體混合功能氧化酶系(hepaticmicrosomalenzymes)（肝藥酶，加單氧酶系，主要P450酶系，CYP）

Ⅰ相反應(yīng)：主要由肝微粒體混合功能氧化酶系催化，也有其它組織部位的非微粒體酶參與Ⅱ相反應(yīng)：多數(shù)由非微粒體酶的專一性酶催化肝微粒體混合功能氧化酶(1)大家族,包括不同家族和亞家族，CYP3A4(2)特異性（底物專一性）低(3)個(gè)體差異大先天遺傳因素如飲酒，異煙肼后天因素年齡，營(yíng)養(yǎng)，疾病等(4)肝藥酶可被誘導(dǎo)或抑制肝藥酶抑制劑肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥異煙肼血栓出血+華法林(三)藥物代謝的意義1.失活（inactivation）多數(shù)藥物2.活化（activation）

乙酰水楊酸→水楊酸鈉；

潑尼松→潑尼松龍

毒性增加乙醇→乙醛；非那西丁→對(duì)乙酰氨基酚和對(duì)羥基苯乙胺四藥物的排泄1.腎排泄濾過分泌極性大、脂溶性小的重吸收少影響因素藥物及代謝物的性質(zhì)；尿液pH；尿量；腎小球?yàn)V過率；重吸收主動(dòng)分泌；丙磺舒與青霉素腎臟清除率=藥物尿液濃度×每分鐘尿量藥物血濃度2.膽汁排泄水溶性物質(zhì)；肝腸循環(huán)；導(dǎo)瀉3.腸道，乳汁，肺；其它肝腸循環(huán)：某些藥物經(jīng)膽汁分泌排入腸道后，在腸道重新吸收進(jìn)入血液循環(huán)的過程或現(xiàn)象膽道用藥；導(dǎo)瀉排毒膽汁清除率=膽汁藥物濃度×膽汁流量藥物血濃度第三節(jié)體內(nèi)藥量變化的時(shí)間過程時(shí)效關(guān)系time-responserelationship藥時(shí)關(guān)系drugconcentration-timerelationship藥時(shí)曲線drugconcentration-timecurveMTC最小中毒濃度MEC最小有效濃度圖3-4口服給藥藥時(shí)曲線藥動(dòng)學(xué)的定量規(guī)律tCpCmaxTpeakMTCMECAUC0持續(xù)期殘留期潛伏期達(dá)峰時(shí)間圖3-5血管外單次用藥的時(shí)間-藥物濃度曲線圖

AUCF(AUC)相等，但Tpeak及Cmax不等圖3-6某藥劑量相等的三種制劑生物利用度比較CCABMTCMECt=∫Ct·dtt2t1=∫t1t2C0·e-ket·dt當(dāng)t1為0,t2為∝時(shí),,單位是：g·h·L-1AUC=C0KeAUC(Areaunderthecurve)ADF=生物利用度×100%藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的程度和速度(Bioavailability，F(xiàn))(2）相對(duì)生物利用度當(dāng)藥物的劑型不同，其吸收率不同，故可以某一制劑為標(biāo)準(zhǔn)，與受試藥相比較.F=試藥AUC/標(biāo)準(zhǔn)藥AUC為評(píng)價(jià)藥物制劑的質(zhì)量指標(biāo)之一(1）絕對(duì)生物利用度血管外給藥的AUC與靜注等量藥物后AUC之比.作為藥動(dòng)學(xué)計(jì)算用F=AUCpo·Div/AUCiv·Dpo×100%F=AUCt·Dr/AUCr·Dt×100%第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)1.表觀分布容積(Vd)2.血漿清除率(CL)3.半衰期(t1/2)4.房室模型一幾個(gè)基本概念1.表觀分布容積（Vd）定義：藥物在體內(nèi)達(dá)到平衡后，按血藥濃度（C）推測(cè)體內(nèi)藥物總量（A）理論上應(yīng)占有的液體容積，即

Vd=A(mg)/C(mg/L)Vd(L)藥物分布5血漿10~20細(xì)胞外液40全身100~集中于某器官

表3-2藥物分布的簡(jiǎn)單對(duì)比1.表觀分布容積（Vd）圖3-7體液分布示意圖

表3-3部分體液和組織的體重比例體液/組織占體重比例(L/kg)總體液量0.6細(xì)胞內(nèi)液0.33細(xì)胞外液0.21血漿0.045

細(xì)胞間液0.165脂肪組織0.2~0.35骨組織0.072.清除率（clearance，CL）定義：指單位時(shí)間內(nèi)有多少表觀分布容積的藥物被清除，其單位為ml/min或L/hCL=Vd·Ke（消除速率常數(shù)）CL僅表示藥物從血中清除的速率，并不是被清除藥物的具體量3.半衰期（halflife，t1/2）

定義：指血漿中藥物濃度下降一半所需的時(shí)間,用t1/2表示:t1/2=0.693/k

一般是指消除半衰期是反映藥物體內(nèi)過程的重要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)按t1/2的間隔連續(xù)給藥，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)所需時(shí)間為5個(gè)t1/2；停藥后血中藥物基本消除的時(shí)間為5個(gè)t1/2Fig.8DrugHalf-Life4.藥物體內(nèi)分布的房室模型

DCVdKdEKeAB圖3-9一室開放模型（A）和二室開放模型（B）DC1V1KdEKeC2V2K21K12周邊室中央室藥代動(dòng)力學(xué)研究中，為描述藥物分布速率的快慢而采用的一種數(shù)學(xué)模型一室開放模型假定機(jī)體是由一個(gè)房室組成，且藥物在其中的消除速率也始終一致的模型。即給藥后，藥物可立即均勻分布到全身，并以一定速度再?gòu)闹邢?/p>

二室開放模型假設(shè)機(jī)體由兩個(gè)房室組成（中央室和周邊室），并有兩種消除（轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化）的速率。給藥后，藥物立即分布到中央室（包括血液和能與血液瞬間分布平衡的組織，腎腦心肝），然后慢慢分布到周邊室（血流供應(yīng)較少的組織、脂肪、肌肉、骨、軟骨）DCVdKdEKeDC1V1KdEKeC2V2K21K12周邊室中央室Anintravenousbolusinjectionwithatwocompartmentmodel.Oftenaonecompartmentmodelisnotsufficienttorepresentthepharmacokineticsofadrug.Atwocompartmentmodeloftenhaswiderapplication.Hereweconsiderthebodyisacentralcompartmentwithrapidmixingandaperipheralcompartmentwithslowerdistribution.Thecentralcompartmentisuniformlymixedveryshortlyafterdrugadministration,whereasittakessometimefortheperipheralcompartmenttoreachapseudoequilibriumFig.10TwoCompartmentModel分布相與消除相快速靜注給藥后，藥時(shí)曲線有兩個(gè)時(shí)相，即：分布相(α相)消除相(β相)

給藥后血藥濃度迅速下降，表示藥物立即隨血流進(jìn)入中央室然后再分布到周邊室，同時(shí)有部分藥物被消除此相主要與分布有關(guān)分布達(dá)到平衡后，血藥濃度降低主要因藥物從中央室消除所致。周邊室血藥濃度與中央室保持動(dòng)態(tài)平衡此相主要與消除有關(guān)圖3-11一室模型（A）和二室模型（B）二消除速率過程和相關(guān)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)假設(shè)機(jī)體為一室模型，則血藥濃度隨時(shí)間衰減的規(guī)律可表示為：dC/dt=–kCnn=0，零級(jí)動(dòng)力學(xué)n=1，一級(jí)動(dòng)力學(xué)式中，dC/dt表示消除速率，k為消除速率常數(shù)（一）藥物消除及速率類型藥物消除：指生物轉(zhuǎn)化和排泄的統(tǒng)稱速率類型dtdC-keC=積分得Ct=C0e-ktlnCt=lnC0-kett=logC0Ct2.303kelogCt=logC0-ket2.303當(dāng)Ct=1/2C0時(shí),t1/2=0.693/ke取自然對(duì)數(shù)換常用對(duì)數(shù)（二）一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒比消除）若以血藥濃度（C）的對(duì)數(shù)與時(shí)間（t）作圖，為一直線藥物消除多遵循此規(guī)律一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn)1.恒比消除.2.t1/2恒定不變.t1/2=0.693/kedC/dt=–keCn4.一次給藥，經(jīng)5個(gè)t1/2，藥物基本消除3.藥時(shí)曲線下面積與藥物單一劑量成正比01234510.5圖3-12單次給藥后藥物消除曲線時(shí)間(t1/2)藥物濃度單次給藥，藥物在體內(nèi)經(jīng)過一定時(shí)間后殘存量為At=A0e-ket,ke=0.693t1/2t以t1/2為單位計(jì)(即t=n·t1/2)則At=A0e-0.693·n=A0(1/2)nn=5,At≈3%A0100---50---25—12.5—6.25—3.125圖3-13多次給藥的藥時(shí)曲線011223456血藥濃度時(shí)間(t1/2)CmaxCmin5.每個(gè)t1/2給藥一次，約經(jīng)過5個(gè)t1/2

,藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度（坪值Css）每隔一個(gè)t1/2給藥一次(A0),經(jīng)5個(gè)t1/2后,體內(nèi)藥量達(dá)到穩(wěn)態(tài)(Css)At=A0(1-e-ket)=A0(1-e-0.693·n)=A0[1-(1/2)n]0---50—75—87.5—93.75—96.8756.增加用藥劑量不能縮短達(dá)到坪值時(shí)間增加用藥劑量不能按比例延長(zhǎng)作用時(shí)間若需迅速達(dá)到Css，可采用增加首劑劑量的方法圖3-14多次給藥的藥時(shí)曲線011223456血藥濃度時(shí)間(t1/2)CmaxCmin圖3-15首劑加量的藥時(shí)曲線011223456血藥濃度時(shí)間(t1/2)CmaxCmin一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn)1.恒比消除.2.t1/2恒定不變.4.一次給藥，經(jīng)5個(gè)t1/2，藥物基本消除5.每個(gè)t1/2給藥一次，約經(jīng)過5個(gè)t1/2

,藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度（坪值Css）6.增加用藥劑量不能縮短達(dá)到坪值時(shí)間增加用藥劑量不能按比例延長(zhǎng)作用時(shí)間若需迅速達(dá)到Css，可采用增加首劑劑量的方法.t1/2=0.693/kedC/dt=–keCn3.藥時(shí)曲線下面積與藥物單一劑量成正比（三）零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒量消除）dtdC-KC0=Ct=C0-Kt當(dāng)Ct=1/2C0時(shí)

t1/2=0.5C0/K經(jīng)積分得單位時(shí)間內(nèi)始終以一個(gè)恒定的數(shù)量進(jìn)行消除。消除速度與血藥濃度無(wú)關(guān)1.恒速消除體內(nèi)藥物過多，超過了機(jī)體最大消