重癥感染診療方面的新進展課件

重癥感染的抗生素優(yōu)化治療策略1整理課件主要內(nèi)容重癥感染/嚴重膿毒癥&膿毒癥休克的概述重癥感染的抗生素優(yōu)化治療策略替考拉寧治療重癥感染的臨床數(shù)據(jù)2整理課件重癥感染/嚴重膿毒癥&膿毒癥休克

概述3整理課件重癥感染or膿毒癥：臨床醫(yī)學(xué)無法言說之痛何新華,etal.中華急診醫(yī)學(xué)雜志.2015;24(4):349-51.國內(nèi)定義重癥感染國外定義嚴重膿毒癥&膿毒癥休克重癥感染仍是臨床醫(yī)學(xué)無法言說之痛，仍需深入研究1）感染2）危重，即短期內(nèi)死亡風(fēng)險顯著增高相同的內(nèi)涵4重癥感染，并非僅僅是感染研究發(fā)現(xiàn)，部分重癥感染患者即使病原微生物已清除，但仍可能出現(xiàn)器官功能衰竭，甚至最終死亡1邱曉華,etal.中國實用內(nèi)科雜志.2014;34(8)733-6.AngusDC,etal.NEnglJMed.2013Aug29;369(9):840-51.膿毒癥患者發(fā)生器官功能衰竭與血管內(nèi)皮及線粒體功能障礙2組織低灌注屏障功能缺失微循環(huán)組織組織低灌注↓組織氧合屏障功能缺失血管舒張↓血壓↓紅細胞形變器官衰竭線粒體功能障礙線粒體內(nèi)容物釋放52016

Sepsis-3膿毒癥新定義強調(diào)了器官功能障礙GottsJE,etal.BMJ.2016May23;353:i1585.2016年2月歐洲重癥醫(yī)學(xué)會及美國重病醫(yī)學(xué)會聯(lián)合推出了膿毒癥第三次國際共識。主要改變：摒棄了全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）及嚴重膿毒癥的概念對膿毒癥及膿毒癥休克的定義進行了重新詮釋通過改變基線SOFA評分，重新定義了器官功能障礙膿毒癥休克定義為膿毒癥的子集，其潛在的循環(huán)和細胞或代謝異常影響重大，增加了死亡率既往定義新定義分類定義SIRS符合以下兩種情況：體溫＞38℃或＜36℃心率＞90呼吸頻率＞20或PaCO2＜32mmHg膿毒癥SIRS合并感染（懷疑或確證）嚴重膿毒癥膿毒癥合并急性器官功能障礙證據(jù)膿毒癥休克膿毒癥液體復(fù)蘇后持續(xù)低血壓分類定義膿毒癥因宿主對感染的應(yīng)答失調(diào)所致的威脅生命的器官功能障礙膿毒癥休克膿毒癥，需血管加壓治療以使平均動脈壓增高至≥65mmHg且充分液體復(fù)蘇后乳酸＞2mmol/L6重癥感染的發(fā)病率及病死率居高不下何新華,etal.中華急診醫(yī)學(xué)雜志.2015;24(4):349-51.vanVughtLA,etal.JAMA.2016Apr12;315(14):1469-79.MitharwalSM,etal.AmJInfectControl.2016Jul1;44(7):e113-e117.美國重癥感染的人群發(fā)病率為300例/10萬，50%為非ICU住院患者，25%在院內(nèi)死亡，膿毒癥休克的病死率高達50%以上1中國雖然沒有全國范圍的流行病學(xué)資料，但多中心臨床研究的結(jié)果顯示重癥感染的發(fā)病率和病死率與美國持平甚至更高1印度數(shù)據(jù)顯示，ICU患者發(fā)生嚴重膿毒癥和膿毒癥休克的比例分別為34%和13%3歐洲新近一項研究顯示，ICU患者膿毒癥的發(fā)生比例為47.2%27重癥感染病原體復(fù)雜，不同地區(qū)的病原微生物不同GottsJE,etal.BMJ.2016May23;353:i1585.ICU患者中廣泛流行的感染常見病原體病原微生物西歐東歐中南美北美大洋洲非洲亞洲8Mohnarin2011年度報告：ICU細菌監(jiān)測2011年度Mohnarin監(jiān)測網(wǎng)49所三甲醫(yī)院ICU患者病原菌顯示，金葡菌是最常見的5種病原菌之一，占10.4%。沈萍,etal.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2012;22(24):5472-6.ICU中最常見的5種病原菌構(gòu)成比9ICU中細菌性病原體的耐藥問題嚴重沈萍,etal.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志.2012;22(24):5472-6.葡萄球菌屬中耐甲氧西林菌株的檢出率10MRSA等革蘭氏陽性菌感染率呈上升趨勢循證醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)重癥感染中革蘭陽性球菌感染率呈上升趨勢，達到46.8％何新華,etal.中華急診醫(yī)學(xué)雜志.2015;24(4):349-51.重癥感染中各種革蘭氏陽性菌的感染率11重癥感染是感染導(dǎo)致威脅生命的嚴重器官功能障礙，疾病負擔(dān)重重癥感染的病原體復(fù)雜，MRSA等革蘭陽性菌是重癥感染的重要病原體小結(jié)12整理課件重癥感染的抗生素優(yōu)化治療策略13整理課件抗生素治療的原則：早期、充分、適當中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）一旦明確診斷，嚴重膿毒癥/膿毒性休克，應(yīng)在1h內(nèi)開始有效的靜脈抗菌藥物治療（1C）早期初始經(jīng)驗性抗感染治療方案采用覆蓋所有可能致病菌（細菌和/或真菌）且在疑似感染源組織內(nèi)能達到有效濃度的單藥或多藥聯(lián)合治療（1B）一旦有明確病原學(xué)依據(jù)，應(yīng)考慮降階梯治療策略（1D）建議膿毒癥患者的抗菌藥物的療程一般為7～10d（2C）對可能有特定感染源的膿毒癥患者，應(yīng)盡快明確其感染源，并盡快采取恰當?shù)母腥驹纯刂拼胧?C）充分適當14抗生素治療開始的時間影響重癥感染患者存活率休克發(fā)生后抗生素使用每延遲1小時，存活率降低近12%12014年一項納入165家ICU、1.8萬患者的回顧性分析顯示，隨著抗生素應(yīng)用的延遲院內(nèi)死亡率穩(wěn)步增高2GottsJE,etal.BMJ.2016May23;353:i1585.FerrerR,etal.CritCareMed.2014Aug;42(8):1749-55.給藥時間院內(nèi)死亡的可能性P=0.165P=0.021P=0.009膿毒癥休克/嚴重膿毒癥ICU患者確診后抗生素開始應(yīng)用時間與死亡率的關(guān)系P=0.006P＜0.001P＜0.001所有P值為與0-1小時相比15重癥感染發(fā)展迅速，應(yīng)盡早開始抗生素治療許峰,etal.實用兒科臨床雜志.2012;27(18):1384-6.重癥感染患者病情發(fā)展迅速，從始發(fā)感染，出現(xiàn)膿毒癥，到感染性休克和多臟器功能障礙等不同階段，病死率有明顯不同故抗生素的應(yīng)用必須遵循早期即刻的原則從感染性休克的出現(xiàn)到第1次抗生素應(yīng)用的時間間隔越長，病死率越高患者入院4小時或明確感染后1小時內(nèi)即應(yīng)開始進行抗菌治療16重癥感染的治療：恰當、足夠抗菌治療+廣義降階梯何禮賢.中華內(nèi)科雜志.2015;54(10):827-30,許峰,etal.實用兒科臨床雜志.2012;27(18):1384-6.抗感染治療的傳統(tǒng)理念是保留最有效藥物以備后用，實踐中藥物選擇便是從“低”到“高”、從單藥到聯(lián)合1對于重癥感染患者，初始選擇適當?shù)目股刂委熓菦Q定患者預(yù)后的最主要獨立因素，由于細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果不能立即獲得，初始抗生素的選擇也成為臨床醫(yī)師最難決策的問題2恰當、足夠抗菌治療（3A）1廣義降階梯（3S）1抗菌譜覆蓋恰當（Appropriate）、藥物在靶器官達到PK/PD目標值足夠（Adequate）的抗生素（Antibiotic）流線型治療（Streamlinetherapy）：初始廣譜治療48-96h后一旦獲得有用微生物資料和出現(xiàn)臨床治療反應(yīng)即按藥敏收窄抗菌譜，調(diào)整用藥早期停藥（Stopuse)：細菌培養(yǎng)陰性和CPSI未達到診斷標準患者早期停用抗生素短程治療（Shortcourse）：一般7-10天CPSI:臨床肺炎嚴重性指數(shù)；NFGNB：非發(fā)酵革蘭陰性桿菌17降階梯治療是重癥感染患者死亡率的保護因素一項前瞻性、觀察性研究，712例入住ICU的嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者應(yīng)用廣譜抗生素經(jīng)驗性治療，其中628例可供評價，使用降階梯治療219例（34.9%），評估抗生素降階梯治療對患者的安全性、住院時間和90天死亡率的影響。結(jié)果顯示：膿毒癥休克、獲得培養(yǎng)結(jié)果當天的SOFA評分、不充分經(jīng)驗性抗生素治療是院內(nèi)死亡率的獨立危險因素降階梯治療是院內(nèi)死亡率和90天死亡率的保護性因素Garnacho-MonteroJ,etal.IntensiveCareMed.2014Jan;40(1):32-40.不同充分經(jīng)驗性抗生素治療方案的死亡率P=0.00818抗生素應(yīng)用需了解其PK/PD分類抗菌藥類別PK/PD參數(shù)藥物時間依賴性（短PAE）T>MIC％青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素時間依賴性（長PAE）AUC/MIC四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、氟康唑、阿奇霉素濃度依賴性AUC24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素BPAE：抗生素后效應(yīng)19重癥感染患者病情復(fù)雜

傳統(tǒng)藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)是否適用？Q20整理課件重癥感染患者

除原發(fā)感染部位，其他器官也可出現(xiàn)功能障礙GottsJE,etal.BMJ.2016May23;353:i1585.肺炎球菌肺炎所致膿毒癥休克重癥患者的器官衰竭情況大葉性肺炎合并ARDS凝血病、膽汁淤積腸道屏障受損制動、肌肉分解代謝、肌病血腦屏障受損、譫妄、腦病心肌抑制+低SVR=心輸出量高/正常，分布性休克免疫細胞凋亡、免疫抑制急性腎損傷骨髓抑制、血細胞減少小動脈擴張，全身血管阻力降低21腎臟在重癥感染中常常受累膿毒癥是ICU患者發(fā)生急性腎損傷（AKI）的主要原因。據(jù)悉，45-70%的AKI與膿毒癥有關(guān)DoiK.

JIntensiveCare.2016Mar23;4:17.AKI的病理生理學(xué)缺血毒性損害微循環(huán)衰竭低氧活性氧線粒體功能障礙細胞凋亡直接腎小管損傷炎癥反應(yīng)細胞因子、Toll樣受體、高遷移率族蛋白B1白細胞激活內(nèi)皮功能障礙凝血22合并腎臟損傷的膿毒癥預(yù)后更差膿毒癥相關(guān)性AKI（SA-AKI）與非膿毒癥性AKI或單純膿毒癥相比，結(jié)局顯著更差A(yù)lobaidiR,etal.SeminNephrol.2015Jan;35(1):2-11.住院時間：膿毒癥患者發(fā)生AKI后ICU住院時間為無AKI的膿毒癥患者的2倍AKI嚴重程度：膿毒癥患者的AKI比非膿毒癥患者進展更快、更嚴重醫(yī)療花費：單純膿毒癥即帶來巨大醫(yī)療負擔(dān)，據(jù)估算每例患者平均花費2.21萬美元，而AKI與非AKI患者相比，住院花費增加近9千美元死亡率：膿毒癥相關(guān)的總體死亡率為18%-25%，SA-AKI患者的ICU死亡率和院內(nèi)死亡率分別為19.8%和29.7%23腎功能改變還可影響抗生素的清除許峰,etal.實用兒科臨床雜志.2012;27(18):1384-6.佑航標,etal.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用.2016;10(5):283-5.影響肝臟及胃腸道轉(zhuǎn)運體活性和代謝酶，影響非腎消除↓腎臟清除率↑藥物半衰期↓藥物消除休克狀態(tài)下腎功能改變1↑血藥濃度感染性休克早期和膿毒癥高動力階段，腎小球濾過率增加，清除加快多數(shù)情況下，休克顯著降低腎小球濾過率增加，導(dǎo)致清除率下降腎功能不全1,224重癥感染常合并低蛋白血癥，對預(yù)后不利CaironiP.Chest.2016Jun;149(6):1365-7.在疾病進展中，嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者常發(fā)生低蛋白血癥低蛋白血癥同時又是患病率和死亡率增高的獨立危險因素嚴重膿毒癥或膿毒癥休克患者血清白蛋白水平與90天死亡率的關(guān)系A(chǔ)LBIOS試驗共分析了1609例患者數(shù)據(jù)多數(shù)患者在隨機分組時血清白蛋白水平＜30g/L25蛋白結(jié)合率高（＞70%）的抗菌藥低蛋白血癥對抗生素的抗菌療效亦有影響低蛋白血癥可改變多種蛋白結(jié)合率高的抗菌藥與蛋白質(zhì)結(jié)合的程度，導(dǎo)致藥物藥代動力學(xué)和藥效學(xué)發(fā)生改變低蛋白血癥可能增加藥物分布和清除的量，降低抗菌藥物的暴露水平，阻止藥物達到藥效學(xué)目標水平UlldemolinsM,etal.ClinPharmacokinet.2011Feb;50(2):99-110.26優(yōu)化重癥患者抗生素治療：治療藥物監(jiān)測（TDM）ParkerSL,etal.CurrOpinInfectDis.2015Dec;28(6):497-504.TDM的目的預(yù)防藥物毒性作用優(yōu)化抗生素暴露，改善患者預(yù)后TDM+結(jié)果充分反饋TDM應(yīng)用的背景重癥患者藥代動力學(xué)具有極大變異性，藥效學(xué)改變劑量-暴露關(guān)系不可預(yù)知，劑量調(diào)整挑戰(zhàn)極大27重癥感染的抗生素治療要遵循早期、充分、適當?shù)脑瓌t重癥感染患者病情復(fù)雜，存在腎功能不全、低蛋白血癥等影響抗生素藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的情況，需個體化用藥小結(jié)28整理課件替考拉寧治療重癥感染的臨床數(shù)據(jù)29整理課件替考拉寧谷濃度與初始負荷劑量呈顯著正相關(guān)李昊,etal.中國抗生素雜志.2012;37(1):76-80.Cmin及與MID的相關(guān)性結(jié)果顯示：谷濃度與MID密切相關(guān)，相關(guān)性為0.678（P<0.01）;MID=533.33mg/d組：給藥第4天時達到有效治療濃度（>10mg/L）的患者比例更高（47%vs20%）血藥谷濃度顯著更高（12.94mg/Lvs6.81mg/L，P=0.000）一項在國內(nèi)進行的回顧性研究分析，探討替考拉寧負荷劑量給藥與藥物濃度之間的關(guān)系。共納入30例重癥感染患者，根據(jù)前3天平均起始給藥劑量（MID）的不同分為2組，每組各15例:MID=533.33mg/d組（400mg，q12h×3次，再24h給予1劑，此后按照Ccr計算維持劑量）；MID＜533.33mg/d組（未予負荷劑量，或負荷劑量不足，僅按照Ccr計算維持劑量30替考拉寧負荷劑量方案提高療效且安全李昊,etal.中國抗生素雜志.2012;37(1):76-80.規(guī)范予以負荷劑量的重癥感染患者療效顯著更佳P=0.379P＜0.00131NakamuraA,etal.JInfectChemother.2015Jun;21(6):449-55替考拉寧負荷劑量方案治療嚴重感染的重癥患者，能快速達到目標血藥濃度32替考拉寧負荷劑量給藥方案治療嚴重感染重癥患者

能快速達到目標血藥濃度NakamuraA,etal.JInfectChemother.2015Jun;21(6):449-55目的在重度MRSA感染患者中，不論腎功能情況，替考拉寧高負荷劑量（12mg/kg,q12h*4次，2d）在48h內(nèi)達到目標血藥濃度（≥15mg/L）的情況；同時考察其有效性和安全性對象和方法一項來自日本的前瞻性研究，納入106例MRSA感染的住院患者，接受高負荷劑量的替考拉寧治療（12mg/kgq12h*4次，2d），隨后根據(jù)血藥濃度監(jiān)測結(jié)果調(diào)整維持劑量。根據(jù)患者的腎功能和腎臟替代治療（RRT）狀況分為4組。負荷劑量替考拉寧目標濃度設(shè)定為：≥15mg/L，且<30mg/L；維持劑量目標濃度設(shè)定為20mg/LG1(n=50)：未接受RRT且Ccr>50ml/min/m2G2(n=20)：未接受RRT且Ccr≤50ml/min/m2G3(n=19)：接受持續(xù)RRT（CRRT）治療G4(n=17)：接受間斷RRT（IRRT）治療33高負荷劑量能使71%患者快速達到目標血藥濃度NakamuraA,etal.JInfectChemother.2015Jun;21(6):449-55替考拉寧高負荷劑量（12mg/kg,q12h×4次，2d），有71%的患者在48h內(nèi)達到目標血藥濃度（≥15mg/L）TEICc，替考拉寧血藥濃度治療第3天時各組患者替考拉寧的血藥濃度患者比例34各組患者MRSA感染的部位NakamuraA,etal.JInfectChemother.2015Jun;21(6):449-55研究中最常見的TOP4感染部位分別是：呼吸道感染，血流感染、皮膚和軟組織感染、腹腔感染呼吸道感染血流感染皮膚和軟組織感染腹腔感染縱膈炎膿胸骨髓炎和關(guān)節(jié)炎總計MRSA感染的部位分布注：數(shù)據(jù)表現(xiàn)為數(shù)量（比例）；各組間的MRSA感染部位比率無顯著差異35在治療過程中，替考拉寧的血藥濃度變化情況NakamuraA,etal.JInfectChemother.2015Jun;21(6):449-55為達到維持劑量時所設(shè)定的目標血藥濃度（20mg/L），不同腎功能時，患者所需的維持劑量分別為：G1：9.5（6.8-11.1）mg/kg/dG2：5.6（3.1-6.8）mg/kg/dG3：7.8（6.7-9.6）mg/kg/dG1：4.5（2.6-6.8）mg/kg/d各組的替考拉寧血藥濃度36替考拉寧的總體療效NakamuraA,etal.JInfectChemother.2015Jun;21(6):449-55在達到目標血藥濃度值后，雖然每組的腎功能情況各不相同，但是與正常腎功能組（G1）相比，其臨床有效率、細菌有效率和總有效率各組之間沒有顯著性差異替考拉寧的療效37替考拉寧的臨床療效NakamuraA,etal.JInfectChemother.2015Jun;21(6):449-55在G1，2和3組，各臨床療效指標，在治療前后，均有顯著改善具體臨床療效注：WBC，白細胞計數(shù)；CRP，C反應(yīng)蛋白；SOFA評分，序貫器官衰竭評估評分；JAAMDIC評分，日本急診醫(yī)學(xué)學(xué)會（JAAM）彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）評分*P＜0.05，**P＜0.0138替考拉寧的安全性NakamuraA,etal.JInfectChemother.2015Jun;21(6):449-55對替考拉寧治療后出現(xiàn)肝/腎臟毒性和未出現(xiàn)肝腎毒性進行分層分析，顯示：在所有劑量治療過程中，出現(xiàn)肝臟毒性和未出現(xiàn)肝臟毒性組之間沒有顯著性差異在第2和3天未出現(xiàn)腎臟毒性者顯著多于出現(xiàn)腎臟毒性者血藥濃度峰值是肝臟毒性的獨立危險因素，最佳分界點為28.0mg/L血清白蛋白是腎臟毒性的獨立危險因素，最佳分界點值為1.84g/dl出現(xiàn)肝臟/腎臟毒性的患者替考拉寧的濃度注：DL，給藥結(jié)束；Max，最大血藥濃度；nH，未出現(xiàn)肝臟毒性；H出現(xiàn)肝臟毒性；nN，未出現(xiàn)腎臟毒性；N出現(xiàn)腎臟毒性*D2：nNvsN，P＜0.01；*D3：nNvsN，P＜0.05；其他比較無統(tǒng)計學(xué)意義Group1Group2Group3Group4Ccra＞50（n=50）Ccr≤50（n=20）CRRT（n=19）RRT（n=17）肝臟毒性5（10%）5（25%）1（5.2%）0腎臟毒性8（16%）4（20%）——各組不良事件發(fā)生率注：數(shù)據(jù)表示為數(shù)量（百分比）aCcr：實際肌酐清除率39研究結(jié)論NakamuraA,etal.JInfectChemother.2015Jun;21(6):449-55高負荷劑量下（12mg/kg,q12h*4次，2d）能使71%患者在48h內(nèi)達到目標血藥濃度（≥15mg/L），并呈現(xiàn)充分的臨床有效性；在低白蛋白血癥情況下（白蛋白濃度≤1.84g/dl），能影響替考拉寧高負荷劑量的血藥濃度和腎臟毒性；替考拉寧血藥濃度>28.0mg/L是肝臟毒性的獨立危險因素本研究表明未測定替考拉寧游離血藥濃度，無法估計在低蛋白血癥患者中替考拉寧游離血藥濃度的升高范圍在G2組出現(xiàn)肝臟毒性和腎臟毒性的不確定性研究局限性40總結(jié)重癥感染帶來嚴重疾病和經(jīng)濟負擔(dān)，甚至威脅生命；MRSA等革蘭陽性菌是重癥感染的重要病原體重癥感染的抗生素治療要遵循3A和3S原則重癥感染患者病情復(fù)雜，存在腎功能不全、低蛋白血癥等影響抗生素藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的情況，需個體化用藥替考拉寧高負荷劑量使快速達到目標血藥濃度，并呈現(xiàn)充分的臨床有效性和安全性41明確病原菌和原發(fā)感染部位，進行目標治療許峰,etal.實用兒科臨床雜志.2012;27(18):1384-6.抗生素須通過血管內(nèi)皮，或直接灌注到組織細胞而發(fā)揮作用，感染部位病原菌不徹底清除可造成感染遷延、復(fù)發(fā)和耐藥菌株的產(chǎn)生，故清除壞死組織、修復(fù)血管對抗生素有效發(fā)揮起重要作用針對感染部位進行目標治療對感染部位尚未明確的患者也要盡早對可疑部位分泌物、排泄物及血標本進行細菌培養(yǎng)，爭取及早獲得可靠的病原學(xué)檢查證據(jù)未使用抗生素或停藥72h后反復(fù)送檢，以獲取病原學(xué)證據(jù)是初始經(jīng)驗性治療與目標性降階梯治療之間最好的橋梁針對病原菌進行目標治療42抗生素應(yīng)用需了解其藥動學(xué)/藥代學(xué)（PK/PD）分類許峰,etal.實用兒科臨床雜志.2012;27(18):1384-6.包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類和兩性霉素B等活性取決于在體內(nèi)的Cmax，臨床可通過提高Cmax或Tpeak提高療效，但不能超過最低毒性劑量濃度依賴性抗生素包括多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類、糖肽類等主要通過提高T＞MIC增加臨床療效時間依賴性抗生素注：Cmax，血藥濃度峰水平；Tpeak，達峰時間；T＞MIC，超過最低抑菌水平維持時間43根據(jù)抗生素PK/PD特性，優(yōu)化用藥策略許峰,etal.實用兒科臨床雜志.2012;27(18):1384-6.給藥時重點把握劑量為提高血藥質(zhì)量濃度，1d用藥量應(yīng)集中使用時間間隔最好采用1次/d濃度依賴性抗生素優(yōu)化用藥的常用策略適度增加給藥劑量縮短給藥時間間隔延長藥物輸注時間時間依賴性抗生素44替考拉寧治療重癥革蘭氏陽性菌重癥感染