阿片類鎮(zhèn)痛藥進(jìn)展優(yōu)質(zhì)課件

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院阿片類鎮(zhèn)痛藥進(jìn)展阿片類促效藥（1）1、天然阿片生物堿:嗎啡、可待因、阿片生物堿混合物(鴉片全堿；Pantopon)類似藥:氫可酮hydrocodone氫嗎啡酮hydrormprphone羥可酮oxycodone羥嗎啡酮oxymorphone對嚴(yán)重急性疼痛(創(chuàng)傷，燒傷、手術(shù))的短期治療有效，此時(shí)應(yīng)足量用藥，在疼痛復(fù)發(fā)前追加藥物。為避免此類情況，可以改為舌下用藥，但這類制劑在美國尚無供應(yīng)。最內(nèi)層為敷貼層，由醫(yī)用矽制成，可使Durogesic牢固地敷貼于皮膚上，并能經(jīng)皮給首次量芬太尼。鹽酸丁丙諾啡（BUPRENORPHINEHYDROCHLORIDE）6小時(shí)后，血漿濃度依然保留19%和16%，主要有肝臟代謝，尿中排出。在對先前成癮者的研究中，丁丙諾啡單次或長期使用可產(chǎn)生典型的嗎啡樣效應(yīng)。丁丙諾啡對三種阿片受體亞型μ、δ和κ結(jié)合部位都有親和力。肌肉注射快速吸收，Tmax=5.酮洛芬 50mg q68h5mg以下或硬膜外5mg以下很少引起呼吸抑制(國外資料)。大多數(shù)親脂性阿片類藥的作用開始時(shí)間快、而擴(kuò)散和持續(xù)時(shí)間則隨其親水性的增加而增加。在許多臨床試驗(yàn)以及臨床應(yīng)用中，丁丙諾啡能緩解中度到重度的與外科手術(shù)（例如腹部、胸部、骨科、子宮手術(shù)）、癌、神經(jīng)痛、分娩、腎絞痛和心肌梗塞有關(guān)的疼痛。用于婦科、骨科術(shù)后鎮(zhèn)痛，泰勒寧只服用1次1粒/次，中度以上疼痛緩解率達(dá)59.非腫瘤引起的慢性疼痛，一般不用阿片類，但如果其他藥物和方法都無效，則可以應(yīng)用，甚至長期應(yīng)用。推薦用于門診手術(shù)鎮(zhèn)痛。阿片類促效藥（2）2.合成藥物苯哌啶衍化物嘜啶meperidine;Demerol,Pethidine嗎啡南(morphinan)衍化物左啡諾Levorphanol二苯基庚烷衍化物美沙酮methadone丙氧芬propoxyphene阿片促效拮抗藥嗎啡南衍化物布托啡諾butorphanol菲(phenanthrene)衍化物納布啡nalbuphine本嗎啡酮(benzomorphan)衍化物噴他佐辛pentazocine去甲地巴因(oripavine)衍化物丁丙諾啡buprenorphine

阿片類藥物的常用等效劑量單位(mg) 肌內(nèi)和皮下 口服硫酸嗎啡 10 2030硫酸可待因 200嘜啶 75100 300鹽酸美沙酮 10 20鹽酸納布啡 10乳酸(鹽酸)噴他佐辛 5060 180臨床應(yīng)用（1）1、急性疼痛，中度到重度，全身應(yīng)用時(shí)能改變對于疼痛的心理反應(yīng)以及對疼痛的感知。對嚴(yán)重急性疼痛(創(chuàng)傷，燒傷、手術(shù))的短期治療有效，此時(shí)應(yīng)足量用藥，在疼痛復(fù)發(fā)前追加藥物。2、慢性疼痛，輕中度應(yīng)先用解熱鎮(zhèn)痛藥，如果無效可以合用阿片類。非腫瘤引起的慢性疼痛，一般不用阿片類，但如果其他藥物和方法都無效，則可以應(yīng)用，甚至長期應(yīng)用。臨床應(yīng)用（2）3、神經(jīng)病變性疼痛，可在壓迫、手術(shù)、病毒感染(皰疹)或腫瘤所引起的感覺神經(jīng)損傷后發(fā)生。疼痛的性質(zhì)是灼痛和刺痛，這種疼痛對阿片類很少有反應(yīng)。4、腫瘤疼痛，在三階梯方案中弱阿片藥在第二階梯中應(yīng)用，強(qiáng)阿片藥在第三階梯中應(yīng)用。不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)呼吸抑制、惡心、嘔吐、便秘、起立性低血壓、尿潴留、多汗、瘙癢、鎮(zhèn)靜和精神混亂。耐藥和藥物依賴（1）阿片類藥物長期使用后可產(chǎn)生耐藥性，因此當(dāng)病人需要增加藥量時(shí)，應(yīng)判斷是病情進(jìn)展還是耐藥。絕大多數(shù)病人用阿片類鎮(zhèn)痛后，可以毫無困難地停藥。大劑量用藥后的減量方法，每日減少前一日用量的1/4。當(dāng)劑量減少到10mg時(shí)(嗎啡等效劑量)保持此劑量2天，即可停藥。耐藥和藥物依賴（2）易于發(fā)生心理依賴者、情緒不穩(wěn)定的人，對其他影響心理藥物(包括酒精)有依賴的人有情感性疾病的人。對這些人要小心監(jiān)護(hù)，但不應(yīng)不用。鞘內(nèi)和硬膜外阿片類藥鎮(zhèn)痛（1）鞘內(nèi)和硬膜外應(yīng)用阿片類藥可產(chǎn)生較長時(shí)間的鎮(zhèn)痛，而硬膜外方法用得最多。最常用的阿片類是無防腐劑的嗎啡注射液。不同阿片類藥物在起效時(shí)間、擴(kuò)散節(jié)段和持續(xù)時(shí)間上是不同的。大多數(shù)親脂性阿片類藥的作用開始時(shí)間快、而擴(kuò)散和持續(xù)時(shí)間則隨其親水性的增加而增加。鞘內(nèi)和硬膜外阿片類藥鎮(zhèn)痛（2）嗎啡是親水性最強(qiáng)的阿片類之一，硬膜外注射5mg可使疼痛緩解24小時(shí)以上(國外資料)我們用于腫瘤疼痛時(shí)2mg可緩解630小時(shí)，平均16小時(shí)。鞘內(nèi)嗎啡0.5mg以下或硬膜外5mg以下很少引起呼吸抑制(國外資料)。與硬膜外嗎啡有關(guān)的術(shù)后惡心嘔吐可以用氟哌啶或東莨菪堿貼片使之減輕。鞘內(nèi)嗎啡擴(kuò)散到腦干以上水平才會(huì)引起呼吸抑制和惡心嘔吐，如經(jīng)腰部硬膜外給藥大約給藥后10小時(shí)左右發(fā)生。

嘜啶人工合成藥，又稱哌替丁、杜冷丁。與嗎啡相似，但無鎮(zhèn)咳作用，也很少引起便秘，適于產(chǎn)科鎮(zhèn)痛。長期使用嘜啶時(shí)，可有大量活性代射產(chǎn)物去甲嘜啶蓄積，后者是強(qiáng)力中樞神經(jīng)興奮劑，可引起顫搐、震顫、痛性多灶性肌陣攣以及癲癇大發(fā)作。納洛酮可以促使這種發(fā)作。如有先兆，應(yīng)停藥，改用其他阿片類，可給安定拮抗。鹽酸美沙酮又譯美散痛。其藥理作用性質(zhì)與嗎啡相似，但口服與注射同樣有效。能夠防止或緩解嗎啡樣藥物引起的戒斷癥狀。本身的戒斷癥狀較輕、易于治療?？捎糜谛g(shù)后和腫瘤疼痛。肌肉注射后，丁丙諾啡主要以不變形式從糞便排出（68%），少量以不變形式和去烷基衍化物相結(jié)合從尿排出（27%）。尼美舒利 100mg q12h在含有阿片受體的平滑肌制備上，丁丙諾啡一旦對電刺激平滑肌的收縮產(chǎn)生抑制效應(yīng)就難以被阿片受體拮抗和用洗脫的方法翻轉(zhuǎn)，表明其與阿片受體相互作用存在不可逆性。1%，四日后達(dá)100%。為避免此類情況，可以改為舌下用藥，但這類制劑在美國尚無供應(yīng)。Durogesic含芬太尼，其經(jīng)皮進(jìn)入人血循環(huán)的途徑，即芬太尼透過皮膚角質(zhì)層、表皮，而彌散至真皮，最后進(jìn)入血循環(huán)。氫嗎啡酮hydrormprphone經(jīng)北京醫(yī)科大學(xué)第一臨床等4所醫(yī)院對47例泰勒寧單次服藥用于手術(shù)后疼痛和15例泰勒寧服用一周用于癌癥疼痛的臨床驗(yàn)證，不良反應(yīng)主要有頭暈、嗜睡、胃不適、惡心、嘔吐、便秘、皮疹等，發(fā)生率很低，一般無嚴(yán)重不良反應(yīng)。用于骨科術(shù)后鎮(zhèn)痛，泰勒寧只服用一日1粒/3次/日，中度以上疼痛緩解率達(dá)100%。6小時(shí)后，血漿濃度依然保留19%和16%，主要有肝臟代謝，尿中排出。若末次用嗎啡8h后或臨近出現(xiàn)戒斷癥狀時(shí)給丁丙諾啡，則丁丙諾啡表現(xiàn)為替代作用，抑制嗎啡的戒斷反應(yīng)。萘普生Naproxen南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院阿片類鎮(zhèn)痛藥進(jìn)展這種效應(yīng)與阿片拮抗劑納曲酮的拮抗活性相當(dāng)。期內(nèi)層由特殊的膜組成，能控制釋放芬太尼，以決定芬太尼經(jīng)皮的速度；乳酸噴他佐辛鎮(zhèn)痛新是第一個(gè)有市售的促效拮抗藥。它是κ和σ受體促效劑，對μ受體有弱拮抗作用?？捎糜谥卸忍弁春彤a(chǎn)科鎮(zhèn)痛。毒性作用是發(fā)音困難，妄想和幻覺。芬太尼FentanylCitrate[Sublimaze]鎮(zhèn)痛強(qiáng)度是嗎啡的50100倍，時(shí)間是嗎啡的1/3。其脂溶性大，從中樞神經(jīng)系統(tǒng)向外再分布。芬太尼所需的劑量隨年齡而減少，可能與中樞神經(jīng)的敏感性增高有關(guān)，或者可能是芬太尼的分布容積減少而使其初始血濃度增高。不良反應(yīng)主要是骨骼肌張力增加，呼吸抑制和心博緩。Durogesic是一種芬太尼經(jīng)皮敷貼劑，由4層結(jié)構(gòu)組成，設(shè)計(jì)的要求能持續(xù)釋放芬太尼進(jìn)入血液循環(huán)達(dá)72h。吲哚美辛Indomethacin消炎痛Indocin丁丙諾啡肌肉注射后很快吸收。非腫瘤引起的慢性疼痛，一般不用阿片類，但如果其他藥物和方法都無效，則可以應(yīng)用，甚至長期應(yīng)用。阿司匹林Aspirin戒斷癥狀逐漸發(fā)生，1415日時(shí)尚不到最大程度。經(jīng)北京醫(yī)科大學(xué)第一臨床等4所醫(yī)院對47例泰勒寧單次服藥用于手術(shù)后疼痛和15例泰勒寧服用一周用于癌癥疼痛的臨床驗(yàn)證，不良反應(yīng)主要有頭暈、嗜睡、胃不適、惡心、嘔吐、便秘、皮疹等，發(fā)生率很低，一般無嚴(yán)重不良反應(yīng)。靜脈注射后，丁丙諾啡的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積為187.硫化物的半衰期平均16小時(shí)。1%，四日后達(dá)100%。氫可酮hydrocodone丁丙諾啡一旦與受體結(jié)合就不容易解離而維持較長時(shí)間的藥理作用。

經(jīng)皮敷貼劑芬太尼的理化特性非常適用作經(jīng)皮敷貼劑，芬太尼的分子量、親脂性和強(qiáng)度足以使該藥透過皮膚發(fā)揮其藥理作用，在動(dòng)物和臨床研究中發(fā)現(xiàn)其對皮膚的刺激性輕微。而嗎啡的親脂性和強(qiáng)度均不能滿足經(jīng)皮給藥的要求。Durogesic是一種芬太尼經(jīng)皮敷貼劑，由4層結(jié)構(gòu)組成，設(shè)計(jì)的要求能持續(xù)釋放芬太尼進(jìn)入血液循環(huán)達(dá)72h。其背層是保護(hù)層可防止芬太尼外漏；該層下方貯存芬太尼凝膠可供3d使用；期內(nèi)層由特殊的膜組成，能控制釋放芬太尼，以決定芬太尼經(jīng)皮的速度；最內(nèi)層為敷貼層，由醫(yī)用矽制成，可使Durogesic牢固地敷貼于皮膚上，并能經(jīng)皮給首次量芬太尼。15min，生物利用度好（40%90%）；酮咯酸氨丁三醇Toradol6小時(shí)后，血漿濃度依然保留19%和16%，主要有肝臟代謝，尿中排出。最內(nèi)層為敷貼層，由醫(yī)用矽制成，可使Durogesic牢固地敷貼于皮膚上，并能經(jīng)皮給首次量芬太尼。甲氯芬那酸鈉 50mg Q46h這種效應(yīng)與阿片拮抗劑納曲酮的拮抗活性相當(dāng)。不拮抗促尿酸尿藥的作用。NSAID中最廣泛應(yīng)用的是阿斯匹林和醋氨酚。泰勒寧是具有中樞神經(jīng)止痛作用的羥考酮和周圍神經(jīng)止痛作用的對乙酰氨基酚組成的復(fù)方膠囊。對嚴(yán)重急性疼痛(創(chuàng)傷，燒傷、手術(shù))的短期治療有效，此時(shí)應(yīng)足量用藥，在疼痛復(fù)發(fā)前追加藥物。長期使用嘜啶時(shí)，可有大量活性代射產(chǎn)物去甲嘜啶蓄積，后者是強(qiáng)力中樞神經(jīng)興奮劑，可引起顫搐、震顫、痛性多灶性肌陣攣以及癲癇大發(fā)作。呼吸刺激藥多沙普侖（doxapram）據(jù)報(bào)告可逆轉(zhuǎn)呼吸減弱，然而，更好的處理方法是使用機(jī)械通氣。Durogesic含芬太尼，其經(jīng)皮進(jìn)入人血循環(huán)的途徑，即芬太尼透過皮膚角質(zhì)層、表皮，而彌散至真皮，最后進(jìn)入血循環(huán)。按芬太尼釋放的速率，Durogesic可分為4種規(guī)格，即25、50、75和100μg/h。但釋放速率不穩(wěn)定。鹽酸羥考酮（oxycodonehydrocloride）奧施康定和泰勒寧泰勒寧藥物成分鹽酸羥考酮（oxycodonehydrocloride） 5毫克對乙酰氨基酚（acetaminophen） 500毫克臨床藥理學(xué)泰勒寧是具有中樞神經(jīng)止痛作用的羥考酮和周圍神經(jīng)止痛作用的對乙酰氨基酚組成的復(fù)方膠囊。藥物依賴性實(shí)驗(yàn)研究證明，羥考酮是嗎啡結(jié)構(gòu)改造后所得到的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，成癮性最弱的理想藥物。采用010數(shù)字疼痛強(qiáng)度分級法，綜合臨床研究證明，泰勒寧的止痛作用包括了緩釋嗎啡的止痛作用，處于58級，作用范圍更寬。血漿半衰期為5h，為嗎啡的一倍。泰勒寧鎮(zhèn)痛作用范圍由中等程度到劇烈疼痛，比由可待因和對乙酰氨基酚組方的氨酚待因作用強(qiáng)，也比曲馬多作用強(qiáng)，適用于“疼痛三階梯”治療法二、三階梯使用。泰勒寧可以代替嗎啡片劑使用，精神Ⅱ類管理，處方用藥，特別是急救創(chuàng)傷、燒傷、扭挫傷，比麻醉藥品管制下的嗎啡，易得易用，泰勒寧（Tylox）是目前美國市場上占有很大份額的鎮(zhèn)痛藥。治療適應(yīng)癥泰勒寧適用于術(shù)后痛、創(chuàng)傷痛、燒傷痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、牙痛、頭痛，緩解由扭挫傷、骨折、椎骨間盤移位等各種原因引起的中度和重度急慢性疼痛，特別是手術(shù)后疼痛，癌痛等。鎮(zhèn)痛效果臨床驗(yàn)證用于骨科術(shù)后鎮(zhèn)痛，泰勒寧只服用一日1粒/3次/日，中度以上疼痛緩解率達(dá)100%。受試者60例，泰勒寧（羥考酮+對乙酰氨基酚）30例，泰諾因（可待因+對乙酰氨基酚）30例。每4小時(shí)服藥一次，每次一粒，日服3次，連續(xù)觀察12小時(shí)。服藥后0.5小時(shí)起至12小時(shí)個(gè)時(shí)間點(diǎn)，泰勒寧組疼痛強(qiáng)度差（PID）均高于泰諾因組，存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.001），全天鎮(zhèn)痛效果也有明顯差異（P<0.001）。用于婦科、骨科術(shù)后鎮(zhèn)痛，泰勒寧只服用1次1粒/次，中度以上疼痛緩解率達(dá)59.3%85.2%。受試者為婦科（17例）與骨科（10例）術(shù)后鎮(zhèn)痛，服藥1次，每次1粒，連續(xù)觀察6小時(shí)。用藥后24小時(shí)，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度最高，5小時(shí)后開始下降。用于晚期癌癥患者鎮(zhèn)痛，泰勒寧服用一周36粒/日，總有效率達(dá)100%。受試者為晚期癌癥患者，共15例，服藥一周，連續(xù)觀察7日。在日劑量3粒的情況下，服藥一日后總有效率可達(dá)57.1%，四日后達(dá)100%。在日劑量6粒的情況下，服藥一日后，總有效率達(dá)100%。泰勒寧臨床試驗(yàn)與鎮(zhèn)痛有效率

分析結(jié)論鎮(zhèn)痛強(qiáng)度泰勒寧為中等強(qiáng)度鎮(zhèn)痛藥，對于各種手術(shù)后以及晚期癌癥引起的中度或重度急慢性疼痛具有良好的鎮(zhèn)痛效果，有效率達(dá)100%。使用劑量術(shù)后鎮(zhèn)痛每次12粒，每間隔46h重復(fù)服藥一次，用于癌癥慢性疼痛每24h服36粒，分三次服用。鹽酸丁丙諾啡（BUPRENORPHINEHYDROCHLORIDE）肌肉注射快速吸收，Tmax=5.1%，四日后達(dá)100%。常用NSAID藥物及成人用量丁丙諾啡可抑制海洛因或其他鴉片類成癮者的自行用藥，但它對海洛因藥物依賴的維持治療是否有效，仍要進(jìn)一步的研究才能確定（Mello和Mendelson，1980；Durogesic含芬太尼，其經(jīng)皮進(jìn)入人血循環(huán)的途徑，即芬太尼透過皮膚角質(zhì)層、表皮，而彌散至真皮，最后進(jìn)入血循環(huán)?；钚援a(chǎn)物到達(dá)腎臟前已變?yōu)轫炕蛟谀I內(nèi)被氧化酶轉(zhuǎn)為無活性產(chǎn)物，所以對腎臟影響較小。最常用的阿片類是無防腐劑的嗎啡注射液。丁丙諾啡對三種阿片受體亞型μ、δ和κ結(jié)合部位都有親和力。泰勒寧是具有中樞神經(jīng)止痛作用的羥考酮和周圍神經(jīng)止痛作用的對乙酰氨基酚組成的復(fù)方膠囊。羥可酮oxycodone其鈉鹽比酸吸收更快，產(chǎn)生的血漿水平峰值更高。藥物動(dòng)力學(xué)

生物利用度研究表明，口服泰勒寧吸收快，羥考酮血漿濃度2小時(shí)達(dá)到高峰，半衰期為23小時(shí)。對乙酰氨基酚約65分鐘達(dá)到高峰，半衰期為14小時(shí)。6小時(shí)后，血漿濃度依然保留19%和16%，主要有肝臟代謝，尿中排出。藥物依賴性研究經(jīng)北京醫(yī)科大學(xué)中國藥物依賴性研究所實(shí)驗(yàn)證明，泰勒寧膠囊在相應(yīng)臨床推薦日劑量下使用，不會(huì)出現(xiàn)身體依賴性。在濫用泰勒寧的情況下（如3倍或5倍臨床推薦日劑量），可能會(huì)出現(xiàn)一定的身體依賴性。但受對乙酰氨基酚劑量的限制，服用35倍泰勒寧不可能，因此不會(huì)出現(xiàn)依賴性。禁忌癥

泰勒寧（羥考酮和對乙酰氨基酚膠囊）不應(yīng)使用于對其任何成分過敏的患者，對于肝功能不全以及甲狀腺機(jī)能嚴(yán)重減退、阿狄森癥和前列腺肥大、尿道狹窄者慎用。安全性

經(jīng)北京醫(yī)科大學(xué)第一臨床等4所醫(yī)院對47例泰勒寧單次服藥用于手術(shù)后疼痛和15例泰勒寧服用一周用于癌癥疼痛的臨床驗(yàn)證，不良反應(yīng)主要有頭暈、嗜睡、胃不適、惡心、嘔吐、便秘、皮疹等，發(fā)生率很低，一般無嚴(yán)重不良反應(yīng)。藥物及其他相互作用病人服用泰勒寧的同時(shí)服用其他麻醉藥，如一般的麻醉藥、酚噻嗪、安定腰、鎮(zhèn)靜催眠藥或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥（包括酒精）可能會(huì)出現(xiàn)加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，如果要考慮結(jié)合治療，其中一種或兩種藥的量應(yīng)減少一些?？鼓憠A能藥（副交感神經(jīng)阻滯藥）和羥考酮不可同時(shí)使用。劑量和用藥方法泰勒寧衛(wèi)口服劑型，成人劑量為疼痛時(shí)每6小時(shí)服用1粒，術(shù)后疼痛為每次服12粒，每間隔46小時(shí)重復(fù)服藥一次，用于癌癥慢性疼痛為每24小時(shí)服36里，分3次服用。貯存在室溫（1530攝氏度）條件下防潮保存。根據(jù)藥典規(guī)定，保存于密封、避光容器，有效期為3年。丁丙諾啡對μ和K受體有部分促效作用，對δ受體有拮抗性。效力比嗎啡強(qiáng)2030倍，作用時(shí)間達(dá)6小時(shí)，是由于與阿片受體分離的慢。用于手術(shù)、腫瘤和分娩疼痛，可長期用于慢性疼痛。國內(nèi)該藥剛開始應(yīng)用鹽酸丁丙諾啡（BUPRENORPHINEHYDROCHLORIDE）作用和用途丁丙諾啡是鴉片類生物堿蒂巴因（thebaine）的衍化物。丁丙諾啡對三種阿片受體亞型μ、δ和κ結(jié)合部位都有親和力。體外結(jié)合試驗(yàn)，丁丙諾啡對他們的親和力基本相似，但在體結(jié)合試驗(yàn)，對他們的選擇性不完全相同，對μ和κ受體的識別部位親和力基本相似，而對δ受體部位親和力相對較小，比μ阿片受體親和力大約低420倍。小劑量的丁丙諾啡對μ受體部位有較高的選擇性和內(nèi)在活性，大劑量對δ受體親和力有選擇性但內(nèi)在活性較低。即既對μ和κ受體有部分促效作用，又對δ受體有拮抗性質(zhì)。丁丙諾啡在多種動(dòng)物鎮(zhèn)痛模型顯示較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性，作用強(qiáng)度比嗎啡強(qiáng)數(shù)十倍至上百倍。由于其是親脂性化合物，注射或舌下含化起效快。在一定劑量范圍內(nèi)，鎮(zhèn)痛作用有量——效關(guān)系。若劑量進(jìn)一步增加，鎮(zhèn)痛作用不僅不增加反而減弱。整個(gè)量——效關(guān)系曲線呈倒U型。作用時(shí)間長的原因是由于與鴉片受體分離得慢，而不是由于從血清中清除得慢。丁丙諾啡與阿片受體相互作用的動(dòng)力學(xué)過程比較緩慢，尤其是解離速度很慢。丁丙諾啡一旦與受體結(jié)合就不容易解離而維持較長時(shí)間的藥理作用。在含有阿片受體的平滑肌制備上，丁丙諾啡一旦對電刺激平滑肌的收縮產(chǎn)生抑制效應(yīng)就難以被阿片受體拮抗和用洗脫的方法翻轉(zhuǎn)，表明其與阿片受體相互作用存在不可逆性。泰勒寧（羥考酮和對乙酰氨基酚膠囊）不應(yīng)使用于對其任何成分過敏的患者，對于肝功能不全以及甲狀腺機(jī)能嚴(yán)重減退、阿狄森癥和前列腺肥大、尿道狹窄者慎用。Kosten和Kleber，1988）。NSAID還有潛在的肝臟毒性，抑制血小板聚集作用。肌肉注射快速吸收，Tmax=5.酮咯酸 15mg q6him其脂溶性大，從中樞神經(jīng)系統(tǒng)向外再分布。該藥是最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥之一，有顯著抗炎解熱和鎮(zhèn)痛作用。常用NSAID藥物及成人用量鞘內(nèi)和硬膜外阿片類藥鎮(zhèn)痛（1）作用時(shí)間長的原因是由于與鴉片受體分離得慢，而不是由于從血清中清除得慢。萘普生Naproxen用于骨科術(shù)后鎮(zhèn)痛，泰勒寧只服用一日1粒/3次/日，中度以上疼痛緩解率達(dá)100%。從整體藥效拮抗試驗(yàn)也可看出，丁丙諾啡與受體結(jié)合后難解離的動(dòng)力學(xué)特征。當(dāng)阿片受體拮抗基狄普諾啡（dipernorphine）與丁丙諾啡同時(shí)用藥就能對抗丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛作用，若先用丁丙諾啡，30min后給狄普諾啡，則需要10倍劑量的狄普諾啡才能對抗丁丙諾啡的鎮(zhèn)痛達(dá)到前述相同的程度。丁丙諾啡的受體結(jié)合特征決定了其鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時(shí)間較長。臨床上一般68h以上，若手術(shù)中用了丁丙諾啡，其鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)10h。肌肉注射后，鎮(zhèn)痛作用在15分鐘內(nèi)開始出現(xiàn)，靜脈注射時(shí)作用出現(xiàn)更快。在許多臨床試驗(yàn)以及臨床應(yīng)用中，丁丙諾啡能緩解中度到重度的與外科手術(shù)（例如腹部、胸部、骨科、子宮手術(shù)）、癌、神經(jīng)痛、分娩、腎絞痛和心肌梗塞有關(guān)的疼痛。當(dāng)該藥用于治療慢性疼痛幾個(gè)月后，藥效可因疼痛的性質(zhì)而產(chǎn)生不同變化，但并不產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效能的耐藥性。丁丙諾啡可經(jīng)啡腸胃道途徑（靜脈內(nèi)、肌肉、皮下）使用。該藥可經(jīng)肝臟大量地首過代謝，因此口服無效。為避免此類情況，可以改為舌下用藥，但這類制劑在美國尚無供應(yīng)。該藥亦可硬膜外應(yīng)用，但此途徑不可用于長期使用鴉片類藥的病人，因未能引起嚴(yán)重的低血壓（Christensen和Anderson，1982）。該藥對心血管的作用，在等效鎮(zhèn)痛劑量時(shí)相似于嗎啡。已觀察到心律和收縮壓輕度降低，但舒張壓無變化或很少變化。心臟收縮力不受影響。丁丙諾啡已用于少數(shù)心肌梗塞病人以緩解疼痛，未見對血液動(dòng)力學(xué)的顯著臨床影響；然而還需進(jìn)一步研究，以確定丁丙諾啡在這種情況下的有用性。阿片受體的拮抗活性低于鎮(zhèn)痛劑量的丁丙諾啡能對抗完全激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛作用。這種效應(yīng)與阿片拮抗劑納曲酮的拮抗活性相當(dāng)。對催乳素分泌的作用丁丙諾啡用藥者，血漿催乳激素水平也有增高，但其不超過正常人的范圍，所以，用丁丙諾啡對阿片和可卡因依賴者進(jìn)行維持治療，將降低肌體免疫功能的損傷，減少疾病傳染和HIV感染的危險(xiǎn)性。不良作用和注意事項(xiàng)

一般說，丁丙諾啡的不良反應(yīng)類似于其他鴉片類鎮(zhèn)痛藥。最常見的是昏沉思睡（5085%），且在用藥后第一個(gè)小時(shí)最明顯。惡心和嘔吐的發(fā)生率為1020%。其他反應(yīng)有便秘、多汗、頭暈、口干、瞳孔縮小、心動(dòng)徐緩和低血壓。來自生產(chǎn)產(chǎn)家的材料認(rèn)為丁丙諾啡連續(xù)長期給藥，可使機(jī)體對其某些作用如鎮(zhèn)痛、便秘等產(chǎn)生耐受性。所以長期應(yīng)用沒有發(fā)生嚴(yán)重的便秘。也許由于丁丙諾啡和鴉片受體分離緩慢，因而需要大劑量（10mg）納洛酮才能使其產(chǎn)生的呼吸抑制作用逆轉(zhuǎn)；逆轉(zhuǎn)不會(huì)立即出現(xiàn)，但看來能縮短作用的持續(xù)時(shí)間（Gal，1989）。呼吸刺激藥多沙普侖（doxapram）據(jù)報(bào)告可逆轉(zhuǎn)呼吸減弱，然而，更好的處理方法是使用機(jī)械通氣。如同其他鴉片類藥一樣，丁丙諾啡用于正在接受其他中樞神經(jīng)抑制要的病人和頭部外傷或呼吸疾病的病人時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎，除非已備有機(jī)械呼吸支持。該藥基本上沒有發(fā)音困難和致幻作用。該藥物被列為FDA妊娠分類C。藥物依賴傾向

為確定丁丙諾啡的藥物依賴傾向而進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，它的濫用傾向在動(dòng)物和人都是低的，可能比可待因或丙氧芬更低。有研究認(rèn)為丁丙諾啡不像阿片激動(dòng)劑，停止用藥后不產(chǎn)生嚴(yán)重的戒斷癥狀和稽延性癥狀，只出現(xiàn)中度的發(fā)展緩慢的戒斷癥狀。在對先前成癮者的研究中，丁丙諾啡單次或長期使用可產(chǎn)生典型的嗎啡樣效應(yīng)。長期使用丁丙諾啡后所產(chǎn)生的戒斷癥狀，其嚴(yán)重程度低于嗎啡，而類似于可待因、丙氧芬、烯丙嗎啡（nalorphine）、噴他佐辛和布托啡諾。戒斷癥狀逐漸發(fā)生，1415日時(shí)尚不到最大程度。丁丙諾啡可阻斷大劑量嗎啡的效應(yīng)約達(dá)30小時(shí)?；谶@一發(fā)現(xiàn)，提示該鎮(zhèn)痛藥可能用于麻醉劑成癮的維持治療（Jasinski等，1978）。丁丙諾啡可抑制海洛因或其他鴉片類成癮者的自行用藥，但它對海洛因藥物依賴的維持治療是否有效，仍要進(jìn)一步的研究才能確定（Mello和Mendelson，1980；Kosten和Kleber，1988）。美國的一項(xiàng)售后監(jiān)視研究，未發(fā)現(xiàn)其有藥物依賴和濫用（Harcus等，1979），但在西歐曾有舌下片（在美國尚無供應(yīng)）引起藥癮發(fā)作的記載。其成癮傾向在廣泛應(yīng)用后可更好地進(jìn)行評價(jià)。丁丙諾啡應(yīng)和其他鴉片類藥物一樣受到處方管理。來自生產(chǎn)廠家的材料認(rèn)為丁丙諾啡在嗎啡依賴動(dòng)物有催促戒斷反應(yīng)的作用。丁丙諾啡的這種催促戒斷性質(zhì)與給藥時(shí)間有關(guān)，當(dāng)末次用嗎啡4h內(nèi)給予丁丙諾啡，其發(fā)揮競爭性拮抗嗎啡的作用，猴出現(xiàn)戒斷反應(yīng)；若末次用嗎啡8h后或臨近出現(xiàn)戒斷癥狀時(shí)給丁丙諾啡，則丁丙諾啡表現(xiàn)為替代作用，抑制嗎啡的戒斷反應(yīng)。所以，臨床上從海洛因和低劑量美沙酮過渡到丁丙諾啡，對依賴者是安全的和容易接受的。丁丙諾啡被列為控制使用藥物調(diào)理的第V類。藥代動(dòng)力學(xué)丁丙諾啡肌肉注射后很快吸收。25分鐘后出現(xiàn)血漿濃度峰值，5分鐘后，濃度相同于靜脈注射。肌肉注射后，丁丙諾啡主要以不變形式從糞便排出（68%），少量以不變形式和去烷基衍化物相結(jié)合從尿排出（27%）。舌下用藥時(shí)，吸收變化不定且延遲，血液中峰值大約3小時(shí)（范圍為90360分鐘）出現(xiàn)，吸收于5小時(shí)內(nèi)基本完成。1545分鐘內(nèi)達(dá)到鎮(zhèn)痛。看來在血漿濃度和藥理作用之間并無直接關(guān)系。舌下用藥后的生物利用度約為50%，口服后約為16%。該藥高度結(jié)合于蛋白（約96%）。來自生產(chǎn)廠家的材料指出丁丙諾啡是高親脂性的物質(zhì)，吸收后很容易分布到組織中。消除相非常緩慢。肌肉注射快速吸收，Tmax=5.15min，生物利用度好（40%90%）；舌下含化吸收較慢，Tman=200min，生物利用度為55%（15%94%）?？诜掌陂g，腸和肝就對其進(jìn)行代謝，生物利用度很低，沒有應(yīng)用價(jià)值。舌下含化是方便有效的途徑，更適合于長期維持治療。靜脈注射后，丁丙諾啡的穩(wěn)定狀態(tài)分布容積為187.8±35.3L，血漿清除率為1275±88.9ml/min，清除半衰期接近5小時(shí)（Bullingham等，1983）。腎功能衰竭并不影響靜脈注射丁丙諾啡的動(dòng)力學(xué)（McQuay等，1986）。劑量和制劑

Buprenex(NorwichEaton)溶液0.3mg/ml，每支1ml.舌下用藥，口服這類制劑在美國尚無商品供應(yīng)。成人慢性疼痛的常用舌下劑量為0.4mg，每日3次，相應(yīng)的口服劑量為12mg（McQuay等，1986）?？傊?，丁丙諾啡具有激動(dòng)——拮抗活性，鎮(zhèn)痛強(qiáng)度大，作用時(shí)間長，呼吸抑制、便秘及其它副作用輕，依賴性潛力低；是臨床用于疼痛治療和阿片依賴脫毒治療的有效、安全的藥物。非阿片類鎮(zhèn)痛藥 非阿片類鎮(zhèn)痛藥物具有解熱鎮(zhèn)痛且多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕、抗血小板聚集的作用。但結(jié)構(gòu)與腎上腺皮質(zhì)激素不同，故亦稱為非甾體抗炎藥或非類固醇抗炎藥（Nonsteroidalantiinflammatorydrugs,NSAID）。按化學(xué)結(jié)構(gòu)，可分為水楊酸類阿司匹林乙酰苯胺類對乙酰氨基酚吡唑酮類安乃近、保泰松、羥布宗、瑞培林芬那酸類甲氯芬那酸，氯芬那酸芳基乙酸類吲朵美辛、舒林酸、雙氯芬酸（扶他林、奧貝和英太青）、雙氯芬酸鈉米索前列醇（即奧濕克（Arthrotec））芳基丙酸類布洛芬（芬必得）、奈普生、萘丁美酮（瑞利芬）、酮洛芬其他類吡羅昔康（炎痛喜康）、氯諾昔康、美洛昔康、羅非昔布、塞來昔布和尼美舒利。它們的鎮(zhèn)痛作用主要是周圍神經(jīng)性的，阻斷痛覺沖動(dòng)的發(fā)生。NSAID作用于前列腺素合成酶，抑制前列腺素合成。但不抑制5脂氧化酶，因之不影響白三烯的形成，但雙氯芬酸可能例外。

適應(yīng)癥

可減輕頭痛、肌肉痛，關(guān)節(jié)痛和其他體表結(jié)構(gòu)的疼痛。這類藥通常不用于重度疼痛，但酮咯酸氨丁三醇(Ketorolactrcmethamine;Toradol)例外。

不良反應(yīng)

前列腺素也參與維持正常的胃腸道功能和調(diào)節(jié)腎臟血流量和腎小球?yàn)V過率，并能影響腎小管離子和水交換。非甾體類抗炎藥（NSAIDs）通過抑制前列腺素合成，而可用于治療疼痛和炎癥，但也因此有胃腸道、腎功能、心血管和血小板功能等方面的副作用。所有的NSAID在一些易感病人可以導(dǎo)致程度不等的胃腸道潰瘍和功能紊亂(較多)和腎功能不全(較少)。NSAIDs的作用和副作用機(jī)制與抑制前列腺素合成的環(huán)氧化酶有關(guān)。環(huán)氧化酶有兩種同分異構(gòu)體①環(huán)氧化酶1（COX－1），存在于多種組織中，屬于結(jié)構(gòu)性酶，合成前列腺類物質(zhì)以維持機(jī)體的自身穩(wěn)定；②環(huán)氧化酶2（COX－2），是誘導(dǎo)性的同分異構(gòu)體，主要在損傷或炎癥部位表達(dá)并合成介導(dǎo)炎癥、疼痛和發(fā)熱的前列腺素類物質(zhì)。選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑如美洛?？档扰c傳統(tǒng)的NSAIDs的鎮(zhèn)痛抗炎性能相當(dāng)，但副作用較少。NSAID還有潛在的肝臟毒性，抑制血小板聚集作用。還可以延長妊娠和分娩，增加母體分娩時(shí)出血和胎兒顱內(nèi)出血。胎兒發(fā)育遲緩與其抑制葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素釋放有關(guān)。但無致畸作用。藥物選擇要依不同制劑對每個(gè)具體病人的藥效和不良反應(yīng)而定。NSAID中最廣泛應(yīng)用的是阿斯匹林和醋氨酚。舌下用藥，口服這類制劑在美國尚無商品供應(yīng)。在濫用泰勒寧的情況下（如3倍或5倍臨床推薦日劑量），可能會(huì)出現(xiàn)一定的身體依賴性。治療頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和來自其他體表結(jié)構(gòu)的疼痛。對于不能耐受阿司匹林的病人，凝血性疾病病人以及有消化性潰瘍和反流性食管炎的病人，醋氨酚可代替阿司匹林。NSAIDs的作用和副作用機(jī)制與抑制前列腺素合成的環(huán)氧化酶有關(guān)。消炎痛 25mg q8h雙氯芬酸鈉米索前列醇（即奧濕克（Arthrotec））水楊酸鈉 650mg q4h為確定丁丙諾啡的藥物依賴傾向而進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，它的濫用傾向在動(dòng)物和人都是低的，可能比可待因或丙氧芬更低。乳酸噴他佐辛鎮(zhèn)痛新是第一個(gè)有市售的促效拮抗藥。每4小時(shí)服藥一次，每次一粒，日服3次，連續(xù)觀察12小時(shí)。該藥是最強(qiáng)的PG合成酶抑制藥之一，有顯著抗炎解熱和鎮(zhèn)痛作用。注意事項(xiàng)1、該類藥對創(chuàng)傷性及內(nèi)臟平滑肌痙攣性疼痛無效2、為減輕不良反應(yīng)，增加患者對藥物的耐受性，可采取應(yīng)用復(fù)方制劑或同時(shí)服抗酸藥或組胺H2受體拮抗劑如同時(shí)服用米索前列醇，可直接或間接保護(hù)胃、十二指腸粘膜受損。應(yīng)用前體藥物，通過對原來藥物分子中的羥基等基因進(jìn)行醚化和酯化，增加脂溶性，便于藥物在體內(nèi)的貯存，可延長藥效，也能降低不良反應(yīng)。改進(jìn)制藥工藝，如經(jīng)皮貼劑，外用涂搽劑等。3、開發(fā)和應(yīng)用選擇性COX2抑制劑，如尼美舒利和美洛昔康。常用NSAID藥物及成人用量

阿司匹林 650mg q4h水楊酸鈉 650mg q4h三水楊酸膽堿鎂 11.5g Bid醋氨酚對乙酰氨基酚 650mg q4h甲氯芬那酸鈉 50mg Q46h布洛芬 400mg q46h萘普生 250mg q68h酮洛芬 50mg q68h消炎痛 25mg q8h酮咯酸 15mg q6him舒林酸(奇諾力) 200mg q12h雙氯芬酸（扶他林、英太青） 2550mg q812h美洛?？?莫比可) 7.515mg qd尼美舒利 100mg q12h阿司匹林Aspirin治療頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和來自其他體表結(jié)構(gòu)的疼痛。對內(nèi)臟痛效果差?？梢杂糜谔弁春凸寝D(zhuǎn)移疼痛，此時(shí)可和麻醉鎮(zhèn)痛藥合用。二氟尼柳Diflunisal[Dolobid]該藥能緩解半月板切除術(shù)、外陰切開術(shù)和牙科、骨科手術(shù)等操作后的疼痛。也用于軟組織痛和早期癌痛?？芍侮P(guān)節(jié)炎，也增尿酸排出。二氟尼柳1小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)鎮(zhèn)痛，最大效應(yīng)在23小時(shí)，持續(xù)時(shí)間達(dá)12小時(shí)。最常見的不良反應(yīng)是惡心、消化不良、腎腸痛和腹瀉。偶有皮疹、頭痛，罕見嘔吐，便秘、氣脹、頭暈、耳鳴、疲倦、嗜睡和失眠。妊娠婦女不用。

醋氨酚撲熱息痛，對乙酰氨基酚對于不能耐受阿司匹林的病人，凝血性疾病病人以及有消化性潰瘍和反流性食管炎的病人，醋氨酚可代替阿司匹林。可用于小兒。