腫瘤相關性靜脈血栓栓塞癥診斷與治療課件

腫瘤相關性靜脈血栓栓塞癥

診斷與治療定義靜脈血栓栓塞癥(VTE)是指靜脈內(nèi)形成血凝塊，導致深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)同一疾病，不同階段、部位的兩種表現(xiàn)形式流行病學腫瘤相關VTE：1865年，法國醫(yī)師Armand首次報道癌癥患者合并靜脈血栓栓塞ArmandTrousseauMD流行病學所有VTE中:20%發(fā)生于腫瘤患者VTE提示患者可能患隱匿性腫瘤10%特發(fā)性VTE患者2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤流行病學所有腫瘤患者:15%發(fā)生有癥狀的VTE20%反復發(fā)生VTE25%發(fā)生雙側DVT50%尸檢發(fā)現(xiàn)VTE流行病學腫瘤類型與VTELevitanN,etal.Medicine1999;78:285流行病學癌癥合并VTE死亡率大幅升高入院后183天內(nèi)的死亡機率0 20 40 60 80 100 120 1401601800.000.200.401.000.800.60DVT/PE和惡性腫瘤惡性腫瘤單純DVT/PE非惡性腫瘤NumberofDaysProbabilityofDeathLevitanN,etal.Medicine1999;78:285發(fā)病機制高凝狀態(tài)血液淤滯血管壁損傷腫瘤相關促凝因子細胞因子促凝反應腫瘤相關臥床體弱瘤栓腫瘤壓迫腫瘤相關直接侵蝕中心靜脈置管抗癌損傷內(nèi)皮

C因子損傷內(nèi)皮Virchow’s理論腫瘤和凝血系統(tǒng)的相互反饋NicoleM.JournalofClinicalOncology2009;27(29):4902-1911PaoloP.Lancet2005;6:401-410AY.Circulation.2003.腫瘤細胞凝血系統(tǒng)生長侵蝕轉(zhuǎn)移新生血管促凝纖溶－抗纖溶生長因子細胞因子ASCO指南:術后VTE的預防所有腫瘤患者術后，應考慮預防患者行剖腹術，腹腔鏡術，開胸手術持續(xù)30分鐘以上應該接受藥物預防預防至少持續(xù)至術后7－10天,伴隨有高風險的癌癥患者接受大型手術后需延長預防期至4周抗凝禁忌NCCN-2010ASCO-2007抗凝藥物相關禁忌請參考經(jīng)審批的藥物說明書腫瘤相關VTE治療NCCN-2010ASCO-2007非藥物性間斷式氣囊靜脈壓迫(IPC)彈力襪Inferior腔靜脈過濾器藥物普通肝素(UH)低分子量肝素(LMWH)口服抗凝劑介入治療腫瘤相關VTE治療VTE治療推薦－1確診靜脈血栓栓塞癥，應立即開始治療可選普通肝素（IV），或低分子肝素皮下注射如選華法林長期用藥，應有至少5-7天過渡期，聯(lián)用抗凝藥物（如普通肝素，低分子肝素），直至INR在2~3之間VTE治療推薦－2DVT腫瘤患者應接受3-6個月以上的低分子肝素或華法林治療合并PE的患者應接受6-12個月以上的治療VTE治療推薦－3推薦低分子肝素單藥治療（不聯(lián)合華法林）：近端深靜脈血栓形成或肺栓塞的長期治療無抗凝禁忌癥晚期腫瘤復發(fā)性VTE的預防治療腫瘤進展或持續(xù)高?；颊撸瑧紤]長期抗凝治療普通肝素

需監(jiān)測APTT，血小板計數(shù)

長期應用肝素可能會導致骨質(zhì)疏松低分子肝素

無需常規(guī)監(jiān)測

生物利用度接近90％

嚴重出血并發(fā)癥較少，較安全維生素K拮抗劑

需常規(guī)監(jiān)測INR值

易受許多藥物及富含維生素K食物的影響

VTE治療推薦－4MALT的研究設計KlerkCPWetal.JClinOncol2005;23:2130-5302名無治療實體惡性腫瘤患者*第1和2周:每天2次0.4mL如<50kg0.6mL如50-70kg0.8mL如>70kg第3到6周:相同劑量每天1次那屈肝素(n=148)*安慰劑(n=154)死亡率?循證依據(jù)

無VTE腫瘤患者生存期的延長：

對于平均壽命>6個月的癌癥患者，

低分子肝素組療效更好KlerkCPWetal.JClinOncol2005;23:2130-5生存p=.010隨機化后時間（月）月3020100累積病情進展時間1.00.20CDDP+GEM+nadroparin1CDDP+GEM2p<0.001月50403020100累積生存率1.00.20CDDP+GEM+nadroparin1CDDP+GEM2p<0.001順鉑+吉西他濱+那屈肝素

0.3mLod(n=34)2.順鉑+吉西他濱

(n=33)IcliF

etal.ProcAmSocClinicalOncol2003;22:286

生存率病情進展時間低分子肝素延長無VTE

晚期胰腺癌患者生存期化療腫瘤患者的血栓預防

PROTECHT研究研究對象發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移或局部進展的腫瘤患者肺癌乳腺癌胃腸道腫瘤(胃、結腸、直腸、胰腺)卵巢癌頭&頸部腫瘤ECOG功能狀態(tài)<=2(能下床活動患者)研究排除進行輔助化療或新輔助化療的患者2009年《theLancet》

1166例接受化療的腫瘤患者安慰劑隨機化*1:2那屈肝素3800IU(0,4ml)OD從化療起始日(第1輪化療或新療程)計劃貫穿整個化療過程或最高持續(xù)4個月

4個月時進行療效分析&隨訪1年*那屈肝素組每隨機入選2名患者，安慰劑組入選1名患者安慰劑對照、雙盲、多中心、基于臨床結果的研究化療腫瘤患者的血栓預防

PROTECHT研究設計化療腫瘤患者的血栓預防

PROTECHT研究:

那屈肝素組顯著降低化療患者的血栓栓塞風險2個組中各發(fā)生11起靜脈血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起發(fā)生在肺癌患者(那屈肝素組4.0%(7/199)，安慰劑組8.8％(7/80)。NNT=22.7)NNT(有序治療例數(shù))=22.7:每治療22.7個肺癌患者可減少1例肺栓塞風險事件發(fā)生率％P=0.033P=0.177P=NS總結減少不良事件提高患者生存質(zhì)量肺血栓栓塞(PE)診斷與治療術后2周為VTE高發(fā)期多數(shù)無明顯臨床癥狀DVT出現(xiàn)后3-7天為PE高發(fā)期5-10%的癥狀性PE可在1h內(nèi)發(fā)生休克或死亡，另有50%患者可出現(xiàn)右心功能受損征象80%患者在PE發(fā)生后28天內(nèi)血栓會完全溶解，另一部分則可能發(fā)生肺血管受損或肺動脈高壓病理生理病理生理30-50%肺血管床阻塞才會發(fā)生血流動力學改變在PE發(fā)生24~48小時后，可再次因血栓脫落或右心功能失代償而導致血流動力學不穩(wěn)低心輸出量和通氣血流比失衡可導致低氧血癥臨床表現(xiàn)肺梗塞三聯(lián)征

咯血呼吸困難胸痛臨床中并不常見僅在不到20%的患者中存在影像學胸片CTPA肺通氣血流灌注超聲心動圖肺動脈造影磁共振血管成像MRA實驗室檢測血常規(guī)凝血功能D-dimer血氣分析心電圖肌鈣蛋白T升高腦鈉肽(BNP)或N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)升高診斷評估方法

胸片Hampton’shump征

Westermark征僅少數(shù)患者可觀察到這兩種征象心電圖心動過速或非特異性的ST/T改變急性肺心病或右心勞損波形肺性P波或II導聯(lián)T波高尖電軸右偏右束支傳導阻滯超聲心動圖PE患者應行超聲心動圖明確右心結構和功能變化右心負荷過重的表現(xiàn)，如右心室壁局部運動幅度降低，右心室和(或)右心房擴大血液學檢查WBC部分患者WBC可高達20,000×109/LHgb/Hct一般不影響血紅蛋白含量BNP/NT-proBNP和肌鈣蛋白反應患者心衰程度和心肌損傷程度的指標協(xié)助判斷PE患者的危險度分層D-dimer纖維蛋白降解產(chǎn)物，循環(huán)半衰期4-6小時診斷PE敏感度92%～100%，特異度40%～43%手術、外傷、急性心梗時也增高主要價值在于排除PE低度可疑患者首選血漿D-二聚體測定，若低于500μg/L可排除APTE高度可疑APTE無論血漿D-二聚體檢測結果如何，均需CT肺動脈造影等重要評價檢查肺通氣灌注顯像Tc-99m標記的溶液或碳微顆粒正?？苫九懦齈E1個以上的節(jié)段性灌注缺損提示可能存在PE，如結合高度可疑臨床表現(xiàn)可基本診斷PE放射暴露量較螺旋CT少CT肺動脈造影(CTA)臨床確診PE的最常用方法CT肺動脈造影確定血栓栓塞位置和負荷評價對右心功能的影響CT肺動脈造影優(yōu)點快速可確診敏感性和特異性較高可評價右心功能缺點射線量大對比劑腎病確定段及亞段動脈水平栓塞情況較困難肺動脈造影診斷金標準表現(xiàn)為血流截斷或充盈缺損急性PE中有一定風險右心衰或出血應用較少溶栓療效觀察指標呼吸困難好轉(zhuǎn)HR減慢，BP升高，脈壓增寬動脈血氣分析示PaO2上升，PaCO2回落心電圖提示急性右室擴張表現(xiàn)好轉(zhuǎn)超聲心動圖表現(xiàn)D-dimer水平顯著提高荊志成等.中華醫(yī)學雜志.2004;84:1932-1934.抗凝治療對于疑診PE的患者即需立即啟動抗凝治療是降低住院期間死亡率的關鍵措施臨床中絕大多數(shù)患者應用低分子量肝素抗凝治療抗凝治療周末住院的PE患者預后差于周中住院患者主要原因為啟動抗凝治療的時間延后Circulation.2009;119:962-968周末住院周中住院抗凝治療-華法林維生素K拮抗劑-華法林的應用問題抗凝治療-普通肝素起效快半衰期短抗凝作用消失快，適用于高危出血患者不經(jīng)腎臟代謝適用于嚴重腎功能不全患者(CrCl<30ml/min)孕婦肝素誘發(fā)血小板減少癥（HIT）發(fā)生率相對高需要監(jiān)測aPTT抗凝治療-低分子量肝素分子量4000-5000kDa根據(jù)體重給藥嚴重腎功能不全(CrCl<30ml/min)治療劑量需減量使用預防劑量無需調(diào)整HIT和骨質(zhì)疏松發(fā)生率較普通肝素低注意監(jiān)測肝功能腔靜脈濾器

?適應征抗凝治療禁忌抗凝治療出血性并發(fā)癥或近期有出血史中樞神經(jīng)系統(tǒng)梗塞，腫瘤，創(chuàng)傷或近期/計劃CNS外科手術嚴重血小板減少癥抗凝失敗即使充分抗凝治療，急慢性血栓栓塞性疾病依舊復即使抗凝治療骼股靜脈血栓仍然進展肝素引起的血小板減少癥術前準備擬行肺動脈內(nèi)膜剝脫術或取栓術患者

JVascIntervRadiol.2006;17:449–59.急性肺血栓栓塞診斷治療中國專家共識中華內(nèi)科雜志.2010;49:74-81小結PE為常見腫瘤并發(fā)癥，易被漏診而導致患者猝死診斷主要依賴D-dimer水平和影像學檢查重視使用PE診斷