高苯丙氨酸血癥

高苯丙氨酸血癥演示文稿當(dāng)前第1頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)高苯丙氨酸血癥當(dāng)前第2頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)定義將血漿苯丙氨酸濃度高于120umol/L（2mg/dl）統(tǒng)稱為HPA。當(dāng)前第3頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)HPA分類苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷PAH的輔酶四氫生物喋呤（BH4）缺乏當(dāng)前第4頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)PAH缺乏者可分為3型大于或等于1200umol/L（20mg/dl）者為經(jīng)典型苯丙酮尿癥（簡稱PKU）360-1200umol/L（6-20mg/L）為中等型HPA小于360umol/L（6mg/dl）為輕型HPA。當(dāng)前第5頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)經(jīng)典型苯丙酮尿癥當(dāng)前第6頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)病因

染色體基因突變導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(Phe)代謝障礙所致,尿中排出大量的苯丙酮酸等代謝產(chǎn)物而得名。本病常引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。當(dāng)前第7頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)發(fā)病率日本發(fā)病率較低為1/73,000我國PKU發(fā)病率為1/11307美國1/10,059北愛爾蘭為1/4,404德國1/6,971當(dāng)前第8頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)苯丙氨酸酪氨酸多巴苯乙酸苯丙酮酸苯乳酸對羥苯丙酮酸尿黑酸CO2+H2O多巴醌多巴胺黑色素去甲腎上腺素腎上腺素

PAH當(dāng)前第9頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)遺傳特點(diǎn)常染色體隱性遺傳性疾病，特點(diǎn)有:患兒為純合子父母為基因攜帶者每生一胎25%可能為PKU患兒男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等近親結(jié)婚子女發(fā)病率高當(dāng)前第10頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)當(dāng)前第11頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)分子生物學(xué)PAH相關(guān)基因位于第12號染色體長臂。目前世界范圍內(nèi)已報(bào)告了超過440種基因突變，我國發(fā)現(xiàn)有40余種。當(dāng)前第12頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)臨床表現(xiàn)

新生兒期表現(xiàn)無異常未經(jīng)治療的患兒3-4月出現(xiàn)精神、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩發(fā)色變黃，皮膚白，鼠尿味進(jìn)行性智力損害當(dāng)前第13頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)當(dāng)前第14頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)當(dāng)前第15頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)新生兒篩查采血部位：足跟部末梢血時(shí)間：生后3-7天（至少哺乳6-7次）檢測方法：Guthrie法或熒光法當(dāng)前第16頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查血氨基酸測定：采用氨基酸分析儀、高效液相色譜儀、熒光法測定血苯丙氨酸、酪氨酸濃度，可應(yīng)用于篩查陽性患兒的確診。尿喋呤譜分析：鑒別PKU和BH4缺乏癥的主要方法尿三氯化鐵；2、4-二硝基苯肼試驗(yàn)當(dāng)前第17頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)影像學(xué)檢查MRI檢查為好。主要為腦白質(zhì)改變，包括髓鞘生成障礙和脫髓鞘改變。癥狀嚴(yán)重程度和MRI異常程度無一定相關(guān)性。當(dāng)前第18頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)診斷

新生兒期：篩查陽性結(jié)果應(yīng)復(fù)查，用定量法精確測定。新生兒期以后：根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查（血氨基酸測定，尿喋呤譜分析）可確定診斷。當(dāng)前第19頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)鑒別診斷

中等型高苯丙氨酸血癥：Phe濃度360-1200umol/L（6-20mg/dL）,臨床表現(xiàn)與經(jīng)典型PKU相似。采用與經(jīng)典型PKU相同的治療方案，此型預(yù)后較好。輕型高苯丙氨酸血癥:Phe濃度在120-360umol/L（2－6mg/dl）之間，此型HPA通常不需要治療，但需密切隨訪，監(jiān)測血Phe的濃度。四氫生物喋呤（BH4）缺乏引起的高苯丙氨酸血癥當(dāng)前第20頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)治療

低苯丙氨酸飲食療法使苯丙氨酸的攝入量能保證生長和代謝的最低需要量并且不引起腦的損害當(dāng)前第21頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)治療奶粉上海華夏2號日本森永奶粉由近似人乳蛋白的氨基酸組成，去除Phe或低Phe氨基酸混合粉作為主要氮源，添加了必要的碳水化合物、脂肪、維生素和微量元素而制成的粉末狀物質(zhì)，加水沖調(diào)后類似奶液，故人們習(xí)慣將它們稱為“奶粉”。當(dāng)前第22頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)治療方案的改進(jìn)何時(shí)需行飲食治療？治療時(shí)的監(jiān)測熱能攝入蛋白質(zhì)（氮源）的攝入:嬰兒期不得少于2g/(kg·d)，幼兒期不得少于1.5～1.8g/(kg·d)，學(xué)齡期以后也不得少于1.0～1.2g/(kg·d)當(dāng)前第23頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)治療方案的改進(jìn)注意監(jiān)測Phe濃度，防止Phe長期低于120umol/L（2mg/dl）Phe缺乏綜合征：表現(xiàn)為發(fā)育停止、食欲不振、嘔吐、腹瀉、皮疹、脫發(fā)、低蛋白血癥、貧血、低血糖和骨質(zhì)疏松癥等，嚴(yán)重者還會(huì)導(dǎo)致死亡

當(dāng)前第24頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)當(dāng)前第25頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)治療中應(yīng)注意的幾個(gè)問題

關(guān)于母乳喂養(yǎng)注意各種天然蛋白攝入，全方位營養(yǎng)的維持治療奶粉其滲透壓較體液為高，強(qiáng)調(diào)兩次奶之間喂水治療奶粉可加入桔汁、橙汁、蘋果汁等果汁中飲用飲食療法需在醫(yī)師和營養(yǎng)師的指導(dǎo)下進(jìn)行當(dāng)前第26頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)低Phe飲食療法要持續(xù)到多少歲？

國際上尚無定論，但都認(rèn)為至少要堅(jiān)持到青春期發(fā)育成熟。日本學(xué)者主張盡可能延長治療時(shí)間，至少成年以前均有必要進(jìn)行嚴(yán)格的飲食控制，是否要終生治療仍有爭議。當(dāng)前第27頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)酶治療和基因治療

酶替代療法：是一種理想的治療方法，但由于安全性、穩(wěn)定性、排異反應(yīng)等方面的限制，尚未能找到具有治療價(jià)值的制劑?；蛑委煟盒拚毕莸幕?，是治療PKU的根本途徑。但是，PKU的基因治療尚處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，離臨床應(yīng)用還有相當(dāng)?shù)木嚯x。當(dāng)前第28頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)預(yù)后

治療越早，預(yù)后越好

出生后1個(gè)月內(nèi)接受治療者多數(shù)可以不出現(xiàn)智力損害當(dāng)前第29頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)母親苯丙酮尿癥對胎兒的影響

母親體內(nèi)升高的Phe對胎兒腦發(fā)育有影響

應(yīng)在妊娠前半年開始嚴(yán)格控制血Phe濃度在300～360μmol/L（5～6mg/dl）以下，直至分娩，以免影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育當(dāng)前第30頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)四氫生物蝶呤缺乏癥當(dāng)前第31頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)

概念

由于PAH輔酶—四氫生物蝶呤缺乏，致早期采用低Phe飲食治療仍出現(xiàn)進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)損害。故稱四氫生物蝶呤缺乏癥。至今已發(fā)現(xiàn)有4種酶：PTPS缺乏型，占58%；DHPR缺乏型，占35%；GTPCH缺乏型，占3%；PCD缺乏型，占4%。當(dāng)前第32頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)臨床表現(xiàn)

BH4D早期，除了血Phe增高外，無任何臨床表現(xiàn)患兒經(jīng)治療后，血Phe雖很快下降至正?；蚪咏＃猿霈F(xiàn)進(jìn)行性的神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀。往往在生后3個(gè)月后逐漸出現(xiàn)軀干肌張力低下、四肢肌張力增高當(dāng)前第33頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)發(fā)病機(jī)制

四氫生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸三種芳香族氨基酸羥化酶的輔酶。BH4缺乏阻礙了苯丙氨酸的代謝，導(dǎo)致血Phe濃度增高，出現(xiàn)類似與經(jīng)典型PKU的代謝異常由于酪氨酸、色氨酸羥化酶活性下降，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)左旋多巴和5—羥色氨酸生成受阻，從而影響了腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、5—羥色胺的合成，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀和體征，故后果比經(jīng)典型PKU更嚴(yán)重，預(yù)后更差。

當(dāng)前第34頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查

尿液蝶呤分析：是篩查BH4D的有效方法

BH4負(fù)荷試驗(yàn)：BH4缺乏者，當(dāng)給予BH4后，因苯丙氨酸羥化酶活性恢復(fù)，血Phe明顯下降；經(jīng)典型PKU患者因苯丙氨酸羥化酶缺乏，血Phe濃度無明顯變化特異酶的測定

當(dāng)前第35頁\共有37頁\編于星期五\14點(diǎn)治療

一經(jīng)診斷為BH4缺乏癥，應(yīng)立即給予BH4和神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)L-DOPA，