高尿酸血癥的治療

強(qiáng)效降酸，安全出擊

當(dāng)前第1頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)主要內(nèi)容高尿酸血癥概況123高尿酸血癥的診治高尿酸血癥與腎損害當(dāng)前第2頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)CKD的危險(xiǎn)因素全國(guó)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)—高尿酸血癥是CKD的重要危險(xiǎn)因素（OR值9.30）ZhangL,WangF,WangL,etal.TheLancet,2012,379(9818):815-822.OR當(dāng)前第3頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)當(dāng)前第4頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)上海社區(qū)人群CKD的危險(xiǎn)因素回歸系數(shù)估計(jì)值ORP高尿酸血癥1.1263.084<0.001腎結(jié)石1.0722.9220.018貧血1.0102.745<0.001文盲0.7412.097<0.001糖尿病0.6781.9700.001絕經(jīng)婦女0.5771.7800.011腰圍異常0.4891.6310.045高血壓0.3811.4630.037年齡0.0601.062<0.001NDT（2009）24：2117-2123首次上海市橫斷面，多階段整群隨機(jī)抽樣調(diào)查(2596例)2006年上海城市社區(qū)人群CKD患病率11.8%當(dāng)前第5頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)高尿酸血癥(HUA)的潛在風(fēng)險(xiǎn)痛風(fēng)、腎功能損害只是HUA危害的冰山一角痛風(fēng)腎功能損害腦卒中心肌梗塞冠心病高血壓動(dòng)脈粥樣硬化心肌病糖尿病當(dāng)前第6頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)

高尿酸血癥概況123主要內(nèi)容高尿酸血癥的診治高尿酸血癥與腎損害當(dāng)前第7頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)Nephrology(Carlton).2010V15N2:253-8.高尿酸血癥與腎損害慢性腎病%當(dāng)前第8頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)高尿酸血癥與腎損害當(dāng)前第9頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)當(dāng)前第10頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)Obermayr等觀察了21457例HUA患者結(jié)論：血尿酸>7.0mg/dl發(fā)生CKD風(fēng)險(xiǎn)，男性增加1.74倍，女性增加3.12倍。血尿酸水平上升2mg/dl，腎功能下降的風(fēng)險(xiǎn)為1.69倍，僅次于蛋白尿和高血壓的影響Obermayr

RP.JAmSocNephrol2008;19:2407–2413.當(dāng)前第11頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路血管平滑肌細(xì)胞的增殖、肥大和管壁炎性細(xì)胞浸潤(rùn)高尿酸引起腎臟損傷的作用機(jī)制胰島素抵抗代謝綜合征增加腎小球旁細(xì)胞腎素的表達(dá)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)血漿腎素血管緊張素II管壁增厚，管腔狹窄COX-2表達(dá)和前列腺素生成系統(tǒng)性高血壓腎小球內(nèi)高壓腎內(nèi)高灌注◆間質(zhì)纖維化◆腎小球硬化◆腎小管萎縮◆腎內(nèi)動(dòng)脈硬化腎小球低灌注球后循環(huán)缺血腎臟損傷KangDH.JAmSocNephrol,2002,13:2888-2897.Mazzal.Hypertension,2001,38:1101-1106.尿酸鹽結(jié)晶沉積腎小管間質(zhì)尿酸◆氧化應(yīng)激◆局部RAS激活◆腎臟血管收縮◆腎小球內(nèi)高壓◆組織缺血缺氧當(dāng)前第12頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)降尿酸延緩腎病進(jìn)展AmJKidneyDis.2006;47:51-5954例腎功能不全的HUA患者，12月后常規(guī)治療組有更多的腎功能惡化者（46.1%vs16%)

尿酸治療能延緩腎病進(jìn)展當(dāng)前第13頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)

高尿酸血癥概況123主要內(nèi)容高尿酸血癥的診治高尿酸血癥與腎損害當(dāng)前第14頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)高尿酸血癥的治療改善生活方式，限制高嘌呤飲食1積極治療與血尿酸升高相關(guān)的危險(xiǎn)因素2避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物3應(yīng)用降低血尿酸的藥物4非藥物治療和藥物治療當(dāng)前第15頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)改善生活方式低嘌呤飲食多飲水適當(dāng)運(yùn)動(dòng)保持體重戒煙酒、保暖避免感染規(guī)律作息舒暢心情堿化尿液治療核心當(dāng)前第16頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)控制危險(xiǎn)因素積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性危險(xiǎn)因素盡量避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物高脂血癥、高血壓、高血糖、肥胖利尿劑（尤其噻嗪類(lèi)）、小劑量阿司匹林、糖皮質(zhì)激素、胰島素、環(huán)孢素、他克莫司、尼古丁、吡嗪酰胺等當(dāng)前第17頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)藥物治療降尿酸藥物

其他：氯沙坦、氨氯地平、非諾貝特等非甾體抗炎藥秋水仙堿腎上腺糖皮質(zhì)激素痛風(fēng)急性期當(dāng)前第18頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)降血尿酸藥物的分類(lèi)苯溴馬隆別嘌醇作用機(jī)制減少尿酸在腎小管重吸收，促進(jìn)尿酸排泄抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸生成排泄途徑肝臟主要通過(guò)腎臟安全性肝、腎毒性剝脫性皮炎風(fēng)險(xiǎn)指南推薦ACR不推薦ACR一線禁忌癥腎/尿路結(jié)石、急/慢性尿酸鹽腎病、eGFR<20ml/min別嘌醇過(guò)敏、重度肝腎功能不全當(dāng)前第19頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)降尿酸藥物作用機(jī)制比較苯溴馬隆當(dāng)前第20頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)2012ACR痛風(fēng)治療指南當(dāng)前第21頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)剝脫性皮炎

尿酸合成抑制劑——?jiǎng)e嘌醇當(dāng)前第22頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)

中國(guó)痛風(fēng)人群HLA-B*5801突變陽(yáng)性率臨床應(yīng)用PCR測(cè)序分型法(sequencing-basedtyping，PCR-SBT)對(duì)中國(guó)北方漢族1200名痛風(fēng)患者HLA-B*5801的檢測(cè)結(jié)果顯示，HLA-B*5801突變陽(yáng)性率為10.5%，在目前報(bào)道的各種族中僅次于韓國(guó)。HLA-B*5801

基因突變陽(yáng)性率中國(guó)漢族10.5%韓國(guó)12.6%歐洲1.6%日本1.2%當(dāng)前第23頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)非布司他（Febuxostat）非嘌呤類(lèi)抑制尿酸生成藥物口服后1h吸收率達(dá)到85%，半衰期8h經(jīng)過(guò)肝臟、腎臟雙通道代謝，49%經(jīng)腎臟排泄，45%經(jīng)肝臟代謝，輕中度CKD以及輕中度肝功能不全不需減量可用于對(duì)別嘌醇過(guò)敏、有腎結(jié)石、eGFR<30ml/min的CKD患者尿酸合成抑制劑——非布司他當(dāng)前第24頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)非布司他作用機(jī)制非布司他(-)(-)(-)(-)次黃嘌呤黃嘌呤尿酸非布司他XO:黃嘌呤氧化酶XO:黃嘌呤氧化酶(-)嘌呤合成過(guò)程嘧啶合成過(guò)程別嘌醇(-)(-)OMPDC:乳清酸核苷酸脫羧酶PNP:嘌呤核苷磷酸化酶當(dāng)前第25頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)降尿酸治療對(duì)腎功能的影響臨床風(fēng)濕病雜志，2014，10，CLINRHEUMATOL[IF:1.696]當(dāng)前第26頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)研究目的降尿酸治療能否改善腎臟尿酸排泌功能以及改善腎功能？當(dāng)前第27頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)標(biāo)本采集和腎臟排泌功能計(jì)算清晨空腹血+24小時(shí)尿液標(biāo)本基線肌酐清除率（Ccr）：CKD-EPI尿酸清除率（Cua）

=Uv×Uua/Sua腎小球尿酸濾過(guò)負(fù)荷（FLua）=Ccr×Sua尿酸排泄分?jǐn)?shù)（Feua）=(Uua×Scr)/(Sua×Ucr)×100每單位腎小球?yàn)V過(guò)體積的尿酸排泄率（EuaGF

）=Uua×Scr/Ucr計(jì)算公式抑制尿酸生成促排別嘌呤醇300mg/d非布司他40mg/d或80mg/d苯溴馬隆50mg/d規(guī)律治療>2個(gè)月開(kāi)放試驗(yàn)當(dāng)前第28頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)對(duì)照組n=51痛風(fēng)組n=104年齡(years)47.08±15.1449.81±13.11Sua(mg/dl)4.64±1.179.36±1.51*Scr(mg/dl)0.84±0.180.99±0.13*Uua(mg/dl)39.96±19.8935.41±16.6524hUua(mg/day/1.73m2)408.36±157.37385.14±137.4024hUcr(mg/dl)71.32±28.3180.82±36.35Ccr(ml/min/1.73m2)103.78±19.0389.55±14.86*FLua(mg/min/1.73m2)4.78±1.418.42±2.30*Cua(ml/min/1.73m2)6.72±3.582.93±1.12*FEua(%)11.15±6.425.01±2.35*EuaGF(mg/dl/1.73m2)0.27±0.110.28±0.14Uua/Ucr0.58±0.250.46±0.20*研究結(jié)果一基線痛風(fēng)患者腎小球尿酸濾過(guò)負(fù)荷顯著增加，尿酸清除率和排泄分?jǐn)?shù)明顯低下當(dāng)前第29頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)XOIs(n=62)苯溴馬隆(n=26)治療前治療后治療前治療后Sua(mg/dl)9.76±1.575.76±1.93*8.03±0.775.74±1.91*Scr(mg/dl)1.00±0.130.96±0.14*0.96±0.120.96±0.1324hUua(mg/day/1.73m2)395.30±145.08238.37±166.18*368.57±134.76437.22±164.65Ccr(ml/min/1.73m2)89.11±14.1692.33±14.87*89.81±16.6391.00±16.72FLua(mg/min/1.73m2)8.76±2.395.37±2.30*7.20±1.935.22±1.77*Cua(ml/min/1.73m2)2.87±1.063.09±2.34*3.31±1.395.77±2.46*FEua(%)5.12±2.684.54±2.775.23±1.968.93±4.16*EuaGF(mg/dl/1.73m2)0.28±0.160.14±0.08*0.32±0.140.39±0.19Uua/Ucr0.49±0.230.26±0.14*0.43±0.140.49±0.18研究結(jié)果二

腎小球尿酸負(fù)荷均下降；苯溴馬隆組清除率和排泄分?jǐn)?shù)顯著增加；XOI組腎小球功能改善明顯*P<0.05EuaGF：

每單位腎小球?yàn)V過(guò)體積的尿酸排泄率當(dāng)前第30頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)CONFIRMS研究（Ⅲ期）研究目的：比較非布司他與別嘌醇的療效及安全性，尤其是輕、中度腎損害(Clcr30-89ml/min，占65%)患者研究方法：納入血尿酸≥8mg/dl(480μmol/L)的2269例痛風(fēng)患者，隨訪6個(gè)月隨機(jī)分為三組：-非布司他40mg組-非布司他80mg組-別嘌醇組：300mg（輕、中度腎損害病人減量為200mg）Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63比較三組在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)血尿酸<6mg/dl(360μmol/L)的患者比例當(dāng)前第31頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)CONFIRMS研究結(jié)果（所有患者）32Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63P>0.05P<0.01對(duì)于所有患者，非布司他80mg組降尿酸的達(dá)標(biāo)率顯著優(yōu)于40mg組和別嘌醇組當(dāng)前第32頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)CONFIRMS研究結(jié)果（CKD患者)33Beckeretal.ArthritisResearch&Therapy2010,12:R63P=0.021P<0.01對(duì)于輕中度CKD患者，非布司他40mg組和80mg組降尿酸的達(dá)標(biāo)率均顯著優(yōu)于別嘌醇組，而三組不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異當(dāng)前第33頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)研究目的：

評(píng)價(jià)痛風(fēng)患者長(zhǎng)期服用非布司他降尿酸治療對(duì)于腎功能的影響評(píng)價(jià)指標(biāo)：

入組患者服用非布司他后，血尿酸和腎功能較基線的變化研究方法：

納入116例患者，平均SUA9.7mg/dl，eGFR

65.8ml/min隨訪5年

非布司他80mg/d，在第4-24w可調(diào)整為40~120mg/d，使SUA維持在

3~6mg/dlFOCUS研究當(dāng)前第34頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)FOCUS研究受試者血尿酸的變化49.7%（mg/dl）當(dāng)前第35頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)FOCUS研究受試者腎功能的變化當(dāng)前第36頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)受試者△eGFR和△sUA的相關(guān)性當(dāng)前第37頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)受試者△eGFR和△sUA的相關(guān)性生理性3<△sUA≤44<△sUA≤5△sUA>65<△sUA≤6△sUA≤3當(dāng)前第38頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)尿酸酶（uricase）

機(jī)理：生物合成的尿酸氧化酶將尿酸進(jìn)一步氧化為更易溶解的尿囊素等排出體外重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（rasburicase）：拉布立酶聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG-uricase）聚乙二醇化尿酸特異性酶（Pegloticase）：培戈洛酶適用于重度高尿酸血癥、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者促進(jìn)尿酸分解藥當(dāng)前第39頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)降尿酸靶目標(biāo)控制目標(biāo)血尿酸<360μmol/L(6mg/dl)有痛風(fēng)石者血尿酸<300μmol/L(5mg/dl)2006年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟EULAR2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)ACR當(dāng)前第40頁(yè)\共有45頁(yè)\編于星期五\14點(diǎn)降尿酸藥應(yīng)用療程2006年歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟EULAR和2012年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)ACR