藥物性肝損傷診治指南解讀詳解

藥物性肝損傷診治指南解讀詳解演示文稿當前第1頁\共有39頁\編于星期四\12點（優(yōu)選）藥物性肝損傷診治指南解讀當前第2頁\共有39頁\編于星期四\12點全球首個關(guān)于DILI的臨床指南頒布2014.6美國胃腸病學會（ACG）涉及DILI的風險因素、診斷/鑒別診斷、再激發(fā)、治療等各方面膳食補充劑（HDS）引起的DILI慢性肝?。–LD）中的DILI問題當前第3頁\共有39頁\編于星期四\12點中華醫(yī)學會肝臟病學分會首部DILI臨床診治指南頒布2015年10月25日正式發(fā)布，北京背景流行病學危險因素發(fā)病機制臨床分型和表現(xiàn)實驗室、影像學和病理檢查診斷、鑒別診斷治療預后預防、管理和展望當前第4頁\共有39頁\編于星期四\12點流行病學DILI在一般人群中的發(fā)病率很難估算。在發(fā)達國家，DILI發(fā)病率估計介于1/100000～20/100000或更低。在我國以往缺乏大規(guī)模、面向普通人群的DILI發(fā)病率等流行病學研究。目前正在進行全國性大規(guī)模流行病學調(diào)查。我國傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）和膳食補充劑（DS）應用廣泛，宿主因素（基因多態(tài)性、年齡、性別、妊娠、各類基礎肝病、糖尿病、HIV感染、營養(yǎng)狀態(tài)等）、藥物因素（化學性質(zhì)、劑量、療程及聯(lián)合用藥等）和環(huán)境因素（過量飲酒等）均可影響宿主對DILI的易感性。不同藥物可導致相同類型的肝損傷，同一種藥物在不同人群中也可導致不同類型的肝損傷。當前第5頁\共有39頁\編于星期四\12點流行病學引起DILI的藥物：已知全球有1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，常見的包括非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、抗感染藥物（含抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、心血管系統(tǒng)用藥、代謝性疾病用藥、激素類藥物、某些生物制劑和TCM-NM-HP-DS等。當前第6頁\共有39頁\編于星期四\12點遺傳背景相關(guān)的危險因素

藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運蛋白和人類白細胞抗原系統(tǒng)（HLA）等的基因多態(tài)性

能否用于臨床，尚需大樣本、設計良好的臨床研究驗證當前第7頁\共有39頁\編于星期四\12點非遺傳背景相關(guān)的危險因素高齡可能是易感因素女性可能對米諾環(huán)素、甲基多巴易感，易于呈自免肝（AIH）的特點有基礎肝病者更易發(fā)生DILI的證據(jù)有限。一旦發(fā)生，死亡風險更高。糖尿病可能是某些藥物引起DILI的易感因素。藥物的化學性質(zhì)、劑量、療程，以及藥物相互作用常可影響DILI的潛伏期、臨床表型、病程和結(jié)局酗酒可增加個體對甲氨蝶呤、對乙酰氨基酚（APAP）、抗結(jié)核藥物等引發(fā)DILI的易感性由于目前并無證據(jù)證明某一個因素是所有DILI的主要風險，因此，指南未提出專門的推薦意見當前第8頁\共有39頁\編于星期四\12點肝臟對藥物毒性的耐受性、適應性和易感性

●耐受性：是指藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學證據(jù)●適應性：是指治療期間出現(xiàn)肝損傷生化學證據(jù)，但繼續(xù)用藥后恢復正?！褚赘行裕菏侵杆幬镏委熯^程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應性緩解

當前第9頁\共有39頁\編于星期四\12點發(fā)病機制DILI發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸往往是多種機制先后或共同作用的結(jié)果。某些藥物及其代謝產(chǎn)物具有直接肝毒性，并可進一步引起免疫和炎癥應答等其他肝損傷機制。藥物代謝酶和HLA等的基因多態(tài)性與某些患者對特定藥物的肝毒性易感性增加相關(guān)。肝細胞再生和肝組織的修復能力是肝損傷進展或消退的內(nèi)在決定因素。外源性炎癥既是DILI的獨立易感因素，也是DILI進展的促進因素。而藥物或其代謝產(chǎn)物也可激發(fā)肝內(nèi)炎癥應答，促使DILI進展。當前第10頁\共有39頁\編于星期四\12點發(fā)病機制除固有免疫外，針對藥物及其代謝產(chǎn)物和藥物修飾蛋白的適應免疫參與特異質(zhì)性DILI的發(fā)病機制。目前多認為適應性免疫攻擊是DILI發(fā)生的最后共同事件。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應（ERSR）是一種自穩(wěn)性適應性反應，但持久且過強的ERSR將促進肝損傷。氧化應急可通過多種機制引起肝損傷。而肝細胞線粒體既是肝內(nèi)活性氧的主要來源，也是易受氧化應激攻擊的細胞器之一，線粒體受損必將進一步促進肝損傷。藥物可通過多種信號通路誘導肝細胞凋亡、壞死和自噬性死亡等。應開展我國的DILI前瞻性研究，建立DILI患者的臨床數(shù)據(jù)庫和生物樣品庫，為有關(guān)DILI發(fā)病機制的深入研究提供有價值的素材和依據(jù)。當前第11頁\共有39頁\編于星期四\12點DILI臨床分類基于發(fā)病機制分型：固有型DILI和特異質(zhì)型DILI（免疫特異質(zhì)型DILI、遺傳特異質(zhì)型DILI）固有型DILI（藥物的直接肝毒性）：是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通常可預測。特異質(zhì)型DILI：藥物基因組學相關(guān)的遺傳多態(tài)性。發(fā)生機制涉及藥物代謝、轉(zhuǎn)運、排泄、免疫反應及損傷后的修復能力等。其深層次原因與機體特異的基因多態(tài)性相關(guān)。

當前第12頁\共有39頁\編于星期四\12點基于病程分型急性DILI慢性DILIDILI發(fā)生6個月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持續(xù)異常，或存在門靜脈高壓或慢性肝損傷的影像學和組織學證據(jù)當前第13頁\共有39頁\編于星期四\12點基于受損靶細胞分型肝細胞損傷型ALT>3N或R值>=5膽汁淤積型ALP>2N或R值<2混合型R值=2-5肝血管損傷型R值=ALT最高實測值（首次）/正常上限ALP最高實測值（首次）/正常上限不同藥物可引起相同類型的肝損傷，同種藥物在不同個體中也可能引起不同類型的肝損傷當前第14頁\共有39頁\編于星期四\12點●肝血管損傷型DILI肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）紫癜性肝病（PH）巴德-基亞里綜合征（BCS)特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）當前第15頁\共有39頁\編于星期四\12點DILI檢查目前尚缺乏DILI診斷的特異性生物標志物。臨床常用血清ALT、ALP、GGT、TBil及INR等指標來評估是否存在DILI及DILI的臨床類型和嚴重程度。目前僅有吡咯-蛋白加合物對土三七、N-乙?；?對-苯醌亞胺（NAPQI）和對乙酰氨基酚（APAP）-蛋白加合物對APAP引起的肝損傷具有特異性，其他如CK-18FL、CK-18Fr、HMGB1、miR-122及MPs等多種新的或潛在生物標志物對DILI診斷和預后判斷的價值尚不確定。影像檢查不僅有助于排除其他肝病，結(jié)合用藥史也直接有助于肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞病(SOS/VOD)等的診斷。肝活檢有助于進一步明確診斷和評估病損程度。當前第16頁\共有39頁\編于星期四\12點何時進行肝臟活檢

臨床和實驗室檢查仍不能確診，尤其AIH仍不能排除時

停藥后，生化指標仍持續(xù)上升或出現(xiàn)肝功能惡化的其他跡象停藥1-3個月，生化指標未降至峰值的50%或更低懷疑慢性DILI或伴其他慢性肝病（CLD）時長期使用某些可能導致肝纖維化的藥物，如甲氨蝶呤當前第17頁\共有39頁\編于星期四\12點DILI臨床表現(xiàn)缺乏特異性：涉及幾乎所有肝損傷類型基于詳細病史、血液生化學檢查、影像學檢查和肝組織學檢查等合理應用的排除性診斷，是目前DILI診斷的基本策略當前第18頁\共有39頁\編于星期四\12點診斷推薦意見1、DILI臨床診斷目前仍為排他性診斷，應結(jié)合用藥史、臨床特征和肝臟生化學指標動態(tài)改變的特點、藥物再刺激反應、其他肝損傷病因的排除等進行綜合分析。肝活檢組織學檢查有助于診斷和鑒別診斷。（1B）推薦意見2、推薦RUCAM因果關(guān)系評分量表作為臨床實踐中DILI臨床診斷的應用量表。＞8分為極可能（Highlyprobable），6～8分為很可能（Probable），3～5分為可能（Possible），1～2分為不太可能（Unlikely），≤0分為可排除（Excluded）。（1B）當前第19頁\共有39頁\編于星期四\12點DILI診斷流程當前第20頁\共有39頁\編于星期四\12點RUCAM表（國際共識會議標準）

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肝損傷是否歸因于藥物？當前第21頁\共有39頁\編于星期四\12點RUCAM表（國際共識會議標準）

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>8：高度可能；6－8：很可能；3－5：可能；1－2：不大可能；≤0：可除外“可能”的患者是否應納入DILI的診斷？如何在有肝病背景的患者中建立DILI的診斷？當前第22頁\共有39頁\編于星期四\12點DILI嚴重程度分級●

0級：無肝損傷患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應●

1級：輕度肝損傷血清ALT和/或ALP呈可恢復性升高，TBil＜2.5ULN（2.5mg/dL或42.75μmol/L），且INR＜1.5。多數(shù)患者可適應?？捎谢驘o乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質(zhì)量減輕等癥狀●

2級：中度肝損傷血清ALT和/或ALP升高，TBil≥2.5ULN，或雖無TBil升高但INR≥1.5。上述癥狀可有加重。●

3級：重度肝損傷血清ALT和/或ALP升高，TBil≥5ULN（5mg/dL），伴或不伴INR≥1.5?；颊甙Y狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長●

4級：急性肝衰竭血清ALT和/或ALP升高，TBil≥10ULN（10mg/dL）或每日上升≥1.0mg/dL，INR≥2.0或PTA＜40%，可同時出現(xiàn)腹水或肝性腦病或與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭●

5級：致命因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活當前第23頁\共有39頁\編于星期四\12點DILI的診斷評估方案主要有RousselUclaf因果關(guān)系評估法（RUCAM）RUCAM由CIOMS在1989年首次推出，1993年修改完善（稱為Danan方案）。實踐證明，RUCAM仍是當前設計最合理、要素最全面、操作最方便、診斷準確率相對較高的DILI診斷工具。其特點是：（1）不受年齡、性別和種族影響，可重復性相對較好；（2）主次參數(shù)全面且相對合理客觀；半定量診斷分析構(gòu)架較為完整，也適合非肝病專業(yè)醫(yī)生應用；（3）對不同類型DILI的評分標準進行了區(qū)分。其缺點是：有些評分標準的界定較含糊，需要改進參數(shù)和權(quán)重，填表指導應更清楚完整。當前第24頁\共有39頁\編于星期四\12點診斷推薦意見3、完整的DILI臨床診斷應包括診斷命名、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果、嚴重程度分級。（1B）推薦意見4、在自身免疫性肝炎（AIH）基礎上發(fā)生的DILI、藥物誘導的AIH和伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）常難以鑒別。應詳細采集用藥史和分析自身免疫指標，動態(tài)觀察臨床治療應答及免疫抑制劑停藥后的反應，必要時行肝組織學檢查加以鑒別。（2C）推薦意見5、有基礎肝病背景或存在多種肝損傷病因的患者，應用具有潛在肝毒性的藥物時應注意更密切的監(jiān)測。診斷DILI時應十分慎重，需排除原有肝病的發(fā)作和加重，仔細甄別肝損傷的最可能原因，以便正確治療。（1B）當前第25頁\共有39頁\編于星期四\12點診斷規(guī)范格式

完整的DILI診斷應包括病因、臨床類型、病程、RUCAM評分結(jié)果及嚴重程度分級。如：藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴重程度3級。

當前第26頁\共有39頁\編于星期四\12點需與引起肝臟生化學異常的其他疾病鑒別當前第27頁\共有39頁\編于星期四\12點治療基本治療原則及時停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；應充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進展和繼續(xù)用藥導致肝損傷加重的風險；根據(jù)DILI的臨床類型選用適當?shù)乃幬镏委?；ALF/SALF等重癥患者必要時可考慮緊急肝移植。當前第28頁\共有39頁\編于星期四\12點推薦意見6、DILI的首要治療措施是及時停用導致肝損傷的可疑藥物，對固有型DILI可停藥或減少劑量。（1A）推薦意見7、為避免貿(mào)然停藥可能導致原發(fā)疾病加重的風險，F(xiàn)DA藥物臨床試驗中的停藥標準可供參考（出現(xiàn)下列情況之一）：（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5％）。（1B）推薦意見8、對成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。視病情可按50～150mg/(kg·d)給藥，療程至少3d。（1A）對于兒童藥物性ALF/SALF，暫不推薦應用NAC。（2B）當前第29頁\共有39頁\編于星期四\12點推薦意見9、糖皮質(zhì)激素應用于DILI的治療應十分謹慎，需嚴格掌握適應證，充分權(quán)衡治療獲益和可能的風險。宜用于治療免疫機制介導的DILI。伴有自身免疫特征的AIH樣DILI（AL-DILI）多對糖皮質(zhì)激素治療應答良好，且在停用糖皮質(zhì)激素后不易復發(fā)。（1B）推薦意見10、異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細胞型或混合型DILI。（1A）當前第30頁\共有39頁\編于星期四\12點推薦意見11、輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎癥較重者可試用雙環(huán)醇和甘草酸制劑（甘草酸二銨腸溶膠囊或復方甘草酸苷等）；炎癥較輕者，可試用水飛薊素；膽汁淤積型DILI可選用熊去氧膽酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高級別的循證醫(yī)學證據(jù)支持（2B）。不推薦

2種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合應用，也不推薦預防性用藥來減少DILI的發(fā)生。（2B）推薦意見12.對藥物性ALF/SALF和失代償性肝硬化等重癥患者，可考慮肝移植治療。（1B）當前第31頁\共有39頁\編于星期四\12點異甘草酸鎂獲批針對急性DILI的適應癥全國30余家醫(yī)院參與的RCT研究超過800余例DILI患者生物樣本的儲存全球首獲DILI適應癥的藥物，為DILI的干預性研究做了有益的探索當前第32頁\共有39頁\編于星期四\12點III期研究設計采用多中心、隨機、雙盲、陽性藥平行對照設計。合格受試者按3：1比例隨機分入試驗組和對照組，分別接受試驗藥異甘草酸鎂注射液和對照藥硫普羅寧注射液治療。根據(jù)II期研究結(jié)果，療程為2周。當前第33頁\共有39頁\編于星期四\12點ALT、AST下降中位數(shù)比較IU/L兩組ALT、AST（IU/L)中位數(shù)均有下降，甘美組顯著高于硫普羅寧組，兩組間比較（P<0.0001）FAS（ALT）

試驗組ALT中位數(shù)從治療前140.6(IU/L)下降到治療終點時的42.0(IU/L)，下降中位數(shù)為89.0(IU/L)。

對照組從治療前的142.0(IU/L)下降到治療終點時的79.0(IU/L)，下降中位數(shù)為54.0(IU/L)。FAS（AST）

試驗組AST的中位數(shù)從治療前的100.0(IU/L)下降到治療終點時的26.0(IU/L)，下降中位數(shù)為69.0(IU/L)。

對照組從治療前的108.1(IU/L)下降到治療終點時的40.0(IU/L)，下降中位數(shù)為45.0(IU/L)。主要指標當前第34頁\共有39頁\編于星期四\12點DILI的預后急性DILI患者大多預后良好。慢性DILI的預后總體上好于組織學類型相似的非藥物性慢性肝損傷。膽汁淤積型DILI一般在停藥3個月～3年恢復；少數(shù)患者病情遷延，最終可出現(xiàn)嚴重的膽管消失及膽汁淤積性肝硬化，預后不良。藥物性ALF/SALF病死率高。推薦意見13、Hy’s法則對判斷DILI預后有重要參考價值。若在臨床試驗數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)符合Hy’s法則的案例，應高度重視相關(guān)藥物的肝毒性問題。（1B）

Hy’s法則核心內(nèi)容：若一種藥物在臨床Ⅲ期試驗中有患者出現(xiàn)血清ALT或AST＞3ULN和TBil＞2ULN的肝細胞性黃疸，則約10%可發(fā)展為ALF。

當前第35頁\共有39頁\編于星期四\12點DILI的預防、管理與展望推薦意見14、據(jù)DILI風險管理的不同目標，采取不同的策略和方法，包括識別高風險患者、停藥、減少劑量、監(jiān)測基線和后續(xù)肝臟生化指標的改變，以及權(quán)衡整體獲益和風險。（1B）推薦意見15、臨床醫(yī)師應嚴格按照病情需要和藥品說明書處方用藥，充分注意藥物配伍原則和配伍禁忌。加強針對公眾的健康教育和風險管理，警惕TCM-NM-HP-DS的其安全無毒的錯誤觀念，警惕民間偏方、潛在不良反應，促使改變驗方及有毒植物等的肝毒性。（1B）

當前第36頁\共有39頁\編于星期四\12點推薦意見16、HepaTox網(wǎng)站和LiverTox網(wǎng)站等網(wǎng)絡互動平臺的建立、發(fā)展、完善和應用有助于醫(yī)藥專業(yè)人員和公眾對DILI的認知，在臨床實踐和科研中可充分加以運用。（1B）當前第37頁\共有39頁\編于星期四\12點展望1）DILI大數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建、完善和合理應用。2）開展更多術(shù)語定義明確、診斷標準