肺癌藥物治療中的藥物相互作用

大綱概述患者過敏史、及合用藥物對藥物選擇的影響藥劑學(xué)藥物相互作用藥代動力學(xué)水平的相互作用藥效學(xué)水平的相互作用當(dāng)前第1頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)在說明書批準(zhǔn)的適應(yīng)癥、用法用量下使用，仍會造成較嚴(yán)重的毒性反應(yīng)腫瘤治療特點(diǎn)藥物治療窗窄個(gè)體化差異大長期身體與心理的考驗(yàn)，腫瘤患者容忍度較低化療方案復(fù)雜藥物治療方案復(fù)雜，輔助用藥常常被忽略疾病診斷與發(fā)病機(jī)制指南與共識內(nèi)容不斷更新，藥物治療方案及監(jiān)測方式也不斷在更新，規(guī)范使用難度大患者生存期延長慢性病治療特點(diǎn)多種治療方式相互影響、多種治療藥物相互作用概述當(dāng)前第2頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)挪威，腫瘤相關(guān)死亡的住院患者，4%與藥物的相互作用有關(guān)【1】。加拿大不臥床的化療患者，潛在的藥物相互作用27%?；熁颊咚幬锵嗷プ饔檬录?76起，藥代動力學(xué)水平：55%，藥效學(xué)水平：25%；非抗腫瘤藥物之間：87%；含抗腫瘤藥物的相互作用：13%【2】。最常見的非抗腫瘤藥物：華法林、氫氯噻嗪、喹諾酮類和昂丹司瓊。危險(xiǎn)因素：藥物的數(shù)目、種類、腦轉(zhuǎn)移。腫瘤藥物治療中的相互作用的發(fā)生當(dāng)前第3頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)當(dāng)前第4頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)患者個(gè)體情況容易被忽略---過敏史當(dāng)前第5頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)患者用藥往往是環(huán)環(huán)相扣常用保肝藥物：多烯磷脂、復(fù)方甘草酸苷如患者為糖尿病患者時(shí)，臨床往往選用的是復(fù)方甘草酸苷此類患者選用利尿劑應(yīng)慎重，速尿會誘發(fā)低血鉀的發(fā)生

更換利尿劑或適量補(bǔ)鉀當(dāng)前第6頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)藥物相互作用的定義與分類聯(lián)合或先后序貫應(yīng)用兩種或兩種以上藥物時(shí)，使原有藥物的作用和效應(yīng)增強(qiáng)或減弱的現(xiàn)象。根據(jù)發(fā)生呢個(gè)機(jī)制分類藥劑學(xué)相互作用藥動學(xué)相互作用藥效學(xué)相互作用當(dāng)前第7頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)藥劑學(xué)水平相互作用---胰島素藥物學(xué)水平相互作用是指藥物之間在化學(xué)或者物理性質(zhì)上的相互作用，在用藥前混合后導(dǎo)致一個(gè)或兩個(gè)藥物的療效或副作用等特征發(fā)生改變。發(fā)生在藥物添加到靜脈輸液（或注射）的容器中混合時(shí)，包括沉淀、結(jié)晶、變色以及藥物與容器的相互作用，導(dǎo)致藥物的生物利用度下降和藥效降低。當(dāng)前第8頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)藥代動力學(xué)：主要是研究藥物在人體（主要是患者）的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過程的動態(tài)變化規(guī)律，并運(yùn)用數(shù)字圖解或方程計(jì)算來表達(dá)其規(guī)律。藥物吸收分布代謝排泄

指一種藥物使另一種并用的藥物發(fā)生藥代動力學(xué)的改變，即一個(gè)藥物影響了另一個(gè)藥物的吸收、分布、代謝或清除。藥動學(xué)水平相互作用當(dāng)前第9頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)離子的作用pH的影響食物的影響吸附作用胃腸運(yùn)動的影響削弱腸吸收機(jī)能一、影響藥物的吸收當(dāng)前第10頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)多數(shù)靶向化療藥物為弱堿性小分子藥物2011年Smelick等使用一個(gè)流行病學(xué)方法調(diào)查使用PPIs的癌癥患者，他們從280萬患者數(shù)據(jù)庫中獲得了使用PPIs處方的癌癥患者的數(shù)據(jù)，評估不同癌癥類型、不同治療方案中使用抑酸藥物的比率，使用率在20-55%之間[1]?！?】Smelick,G.S.etal.Prevalenceofacid-reducingagentsincancer(CA)populations:anepidemiologicalperspectivetopredictdrug-druginteraction(DDI)potentialoforallyadministeredpH-dependentcancertherapeutics[S110].AnnualMeetingoftheAmericanSocietyforClinicalPharmacologyandTherapeutics,NationalHarbor,MD,12–17March2012.吸收過程中的藥物相互作用當(dāng)前第11頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)Table1.Physicochemicalpropertiesofmoleculartargetedanticanceragents

CancerInstitute&HospitalChineseAcademyOfMedicalSciences當(dāng)前第12頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)吉非替尼（Erlotinib）與PPIs的相互作用水中溶解性也體現(xiàn)出PH依賴型的特點(diǎn)，從pH值1.0時(shí)的21mg/ml，隨著PH的升高，顯著降低到pH值7.0時(shí)低于0.001mg/ml。有研究顯示：在健康受試者中采用口服雷尼替丁450mg，bid，單劑量服用250mg吉非替尼，吉非替尼的AUC與Cmax分別降低了44%和70%。【3】EuropeanMedicinesAgency.Gefitinib(Iressa)—AssessmentReport(2009).當(dāng)前第13頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)厄洛替尼（Erlotinib）與PPIs的相互作用40mg的奧美拉唑使用7天，150mg單劑量厄洛替尼同時(shí)使用其AUC和Cmax分別減少了46%和61%。雷尼替丁150mg，bid的用藥方法相對奧美拉唑?qū)τ诙蚵逄婺狍w內(nèi)藥代動力學(xué)的影響最小，其AUC和Cmax分別減少了15%和17%。簡單的增加厄洛替尼的劑量并不能彌補(bǔ)由于藥物相互作用所帶來的藥效學(xué)的降低。【2】USFoodandDrugAdministration.Erloitinib(Tarceva)prescribinginformation(2010).當(dāng)前第14頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)克唑替尼（

Crizotinib）與PPIs的相互作用克唑替尼具有pH依賴性溶解度，在的PH范圍內(nèi)，其從大于10mg/ml至小于0.1mg/ml下降。[9]抑酸劑會影響克唑替尼的吸收。但是，還沒有正式的研究對其記錄更新。克唑替尼與高脂餐合用時(shí)AUC和Cmax降低14%。產(chǎn)品說明書上表明，克唑替尼可不考慮食物對其的影響。[9]USFoodandDrugAdministration.Crizotinib(Xalkori)prescribinginformation(2011).當(dāng)前第15頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)質(zhì)子泵抑制劑作用持續(xù)時(shí)間服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI第5天，胃內(nèi)PH〉4持續(xù)時(shí)間埃索美拉唑14h雷貝拉唑12.1h奧美拉唑11.8h蘭索拉唑11.3h泮托拉唑10.1h當(dāng)前第16頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)當(dāng)前第17頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)當(dāng)前第18頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)TKI與抑酸性藥物同時(shí)使用的建議當(dāng)前第19頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)藥物分布---血漿蛋白結(jié)合酸性藥物白蛋白結(jié)合堿性藥物a1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合率高而治療范圍窄的藥物，藥物與血漿蛋白結(jié)合程度會對藥效和不良反應(yīng)產(chǎn)生影響順鉑，紫杉醇，多西他賽當(dāng)前第20頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)順鉑、卡鉑與昂丹司瓊的相互作用

在昂丹司瓊的影響下，順鉑與HSA相互作用力類型由靜電引力轉(zhuǎn)變?yōu)槭杷饔昧橹?，使兩者形成的?fù)合物更加穩(wěn)定。臨床使用昂丹司瓊治療順鉑引起的嘔吐時(shí)，可能會同時(shí)提高順鉑的血漿蛋白結(jié)合率，降低其游離藥物濃度，造成藥效降低，應(yīng)注意調(diào)整治療方案。在昂丹司瓊的影響下，卡鉑與HSA相互作用力類型未發(fā)生改變，但兩者形成的復(fù)合物的穩(wěn)定性下降。臨床使用昂丹司瓊治療卡鉑引起的嘔吐時(shí)，可能會同時(shí)降低卡鉑的血漿蛋白結(jié)合率，造成其游離藥物濃度增大，加重其不良反應(yīng)，應(yīng)注意減少卡鉑的用量以減輕患者的痛苦。熒光光譜法研究順鉑、卡鉑及昂丹司瓊與人血清白蛋白的相互作用（王琛，藥物化學(xué)

山西醫(yī)科大學(xué)

2013（學(xué)位年度））當(dāng)前第21頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系CYP酶系統(tǒng)（CYP1,2,3）(A,B,C,D,E)CYP3A>CYP2D>CYP2C>CYP1A,CYP2ECYP3A4是最常見的酶，易被藥物誘導(dǎo)和抑制CYP2D6,CYP2C9基因多態(tài)性影響藥物生物轉(zhuǎn)化的因素---遺傳因素---藥物相互作用---其它因素當(dāng)前第22頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)當(dāng)前第23頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)FDA藥物相互作用研究指南（2014）當(dāng)前第24頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)抗腫瘤藥物的CYP和PGP特質(zhì)當(dāng)前第25頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)口服靶向藥物的藥物相互作用克唑替尼：強(qiáng)CYP3A4抑制劑，應(yīng)盡量避免與一些治療窗窄的CYP3A4底物（如環(huán)孢素或辛伐他?。┖嫌没蛘呙芮斜O(jiān)測毒副作用。厄洛替尼：與強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平合用會大幅降低厄洛替尼的暴露量。與其他中強(qiáng)度CYP3A4誘導(dǎo)劑（如苯妥英、卡馬西平、巴比妥類、醋酸潑尼松龍片、貫葉連翹等）合用也可能降低厄洛替尼的暴露量。當(dāng)前第26頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)口服靶向藥物的藥物相互作用吉非替尼：與中強(qiáng)度CYP3A4誘導(dǎo)劑苯妥英合用會導(dǎo)致吉非替尼最大血藥濃度和生物利用度降低，和中藥CYP4/5誘導(dǎo)劑人參也會發(fā)生潛在的藥物相互作用。如果必須與中強(qiáng)度CYP3A4誘導(dǎo)劑合用，應(yīng)將吉非替尼的用量從每日250mg提高至每日500mg。由于對CYP3A4的競爭作用，吉非替尼可增加華法林治療的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。CYP3A4酶抑制劑藥物有氨氯地平片、地爾硫片、雷尼替丁片、胺碘酮、銀杏葉片。當(dāng)前第27頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)口服靶向藥物相互作用的處理策略當(dāng)前第28頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)臨床常見抗腫瘤治療中延長QTc間期的藥物抗抑郁藥物（氟西汀、帕羅西?。┛垢腥舅幬铮ù蟓h(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、抗真菌）抗組胺藥物（苯海拉明、雷尼替丁）胃腸動力藥物（多潘立酮、西沙比利）當(dāng)前第29頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)氟尿嘧啶衍生物與華法令的藥物相互作用2011年Delate等［1］調(diào)查統(tǒng)計(jì)了美國4個(gè)腫瘤研究中心2000年1月至2007年11月所有早期實(shí)體腺瘤并發(fā)血栓形成患者接受抗凝治療的記錄，抗凝治療的腫瘤患者中74%選擇華法林作為一線抗凝藥物，15%選擇低分子肝素?！?】DelateT，WittDM，RitzwollerD，etal.Outpatientuseoflowmolecularweightheparinmonotherapyforfirst-linetreatmentofvenousthromboembolisminadvancedcancer［J］.Oncologist，2012，17(3）：419-417.當(dāng)前第30頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)氟尿嘧啶衍生物與華法令的藥物相互作用R-華法林主要通過CYP1A1、CYP1C19、CYP3A4代謝；而S-華法林通過CYP1C9代謝，若華法林與CYP1C9抑制劑聯(lián)用，會提高血藥濃度，增加出血風(fēng)險(xiǎn)［1］Gunes等［2］就5-FU對腫瘤患者CYP1C9活性的影響進(jìn)行了臨床藥代動力學(xué)研究，結(jié)果顯示5-FU對CYP1C9活性有抑制作用，這種作用在5-FU多程化療后更明顯，現(xiàn)此現(xiàn)象更傾向于發(fā)生在基因型為CPY1C9*1*1的患者中。替吉奧作為一種前體藥物，其發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)更高，也更復(fù)雜。另外加用草酸鉑會進(jìn)一步增加華法令的血藥濃度，增加用藥風(fēng)險(xiǎn)。[1]LindhJD，HolmL，AnderssonML，etal.InfluenceofCYP1C9genotypeonwarfarindoserequirements--asystematicreviewandmeta-analysis［J］.EurJClinPharmacol，2009，65（4）：365-375.[2]GunesA，CoskunU，BorubanC，etal.Inhibitoryeffectof5-fluorouraciloncytochromeP4501C9activityincancerpatients[J]BasicClinPharmacolToxicol,2014,98(1)：197-100.當(dāng)前第31頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)

藥物的排泄腎小球?yàn)V過結(jié)合型游離型腎小管分泌是主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程競爭抑制腎小管重吸收脂溶性、解離型與不解離型及腎小管濾液的pH值大多數(shù)抗腫瘤藥物是通過代謝清除，而甲氨蝶呤（MTX）和鉑類化合物主要由腎小球?yàn)V過和腎小管分泌。當(dāng)前第32頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)當(dāng)前第33頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)培美曲塞屬于一種陰離子鈉鹽抗腫瘤藥物，體內(nèi)藥物70%-90%以原型通過腎小球過濾和腎小管分泌經(jīng)腎排泄。藥代動力學(xué)研究中已經(jīng)證實(shí)培美曲塞較少受藥代酶影響，所以其藥物相互作用多發(fā)生于腎排泄階段。腎小球?yàn)V過是不可飽和的且不受其他藥物所抑制，而腎小管分泌及重吸收的過程是可飽和的且可被其他合用藥物所抑制。腎小管細(xì)胞膜上陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organicaniontransporter,OAT）中的OAT3與OAT4在培美曲塞的排泄中起關(guān)鍵作用OAT族轉(zhuǎn)運(yùn)體具有相似的底物專屬性

培美曲塞藥物相互作用發(fā)生的特點(diǎn)當(dāng)前第34頁\共有38頁\編于星期六\10點(diǎn)