葡柚汁與藥物相互作用

葡柚汁與藥物相互作用第一頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一1.背景介紹2.作用機(jī)制3.研究進(jìn)展4.總結(jié)討論

目錄

第二頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一葡萄柚葡萄柚(grapefnfit，學(xué)名citruaparadiai)亦名胡柚或西柚，原產(chǎn)美洲，因果實(shí)成串如葡萄而得名。其果汁略有苦味，但口感舒適，在美國(guó)是很多人早餐的必備飲料?，F(xiàn)在，地產(chǎn)和進(jìn)口的葡萄柚及其果汁在中國(guó)的消費(fèi)量也在日益增長(zhǎng)。其主要成分是黃酮類,如柚皮素、槲皮素、山柰酚等。其中，柚苷(naringin)味苦，且特征性地存在于葡萄柚中，一杯葡萄柚汁所含柚苷可達(dá)數(shù)百毫克，不同類型或品牌的葡萄柚汁活性成分的含量可能不同。與其他柑桔類果汁不同的是，葡萄柚汁有可能與許多臨床常用藥物發(fā)生相互作用。第三頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一

葡萄柚汁與藥物的相互作用是在20世紀(jì)80年代末偶然發(fā)現(xiàn)的。當(dāng)時(shí)鈣離子通道阻斷劑非洛地平（felodipine）作為降壓新藥尚處于開(kāi)發(fā)研究階段。Bailey等在觀察含酒精飲料對(duì)非洛地平的影響時(shí)，為了掩蓋酒的氣味，分別在測(cè)試和對(duì)照組中加用了葡萄柚汁，其結(jié)果是所有實(shí)驗(yàn)組的血藥濃度都顯著地高于文獻(xiàn)值。隨后以水作對(duì)照進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，葡萄柚汁分別與非洛地平或硝苯地平（Nifidipine）合用時(shí)，確能導(dǎo)致后者血藥濃度升高，同時(shí)舒張壓亦明顯下降.第四頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一Benet的研究組織報(bào)道在MDCK-MDR1細(xì)胞,葡萄柚抑制許多P-gp底物的泵出。Sawada的研究顯示葡萄柚抑制P-gp介導(dǎo)的藥物流出,在Caco2細(xì)胞中減少長(zhǎng)春新堿的轉(zhuǎn)運(yùn)。同時(shí),長(zhǎng)春新堿也是CYP3A4的底物,這個(gè)結(jié)果也涉及到CYP3A4的抑制。這表明與葡萄柚的藥物相互作用是由于腸道藥物吸收時(shí)對(duì)P-gp和CYP3A4的共同作用的結(jié)果。作用機(jī)制第五頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一CYP3A4與P-gpCYP3A4是細(xì)胞色素P450家族中最重要的一個(gè)氧化酶，已知藥物當(dāng)中大約有50%的是經(jīng)由它代謝失活，它主要存在于小腸簡(jiǎn)單柱狀上皮細(xì)胞以及肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞當(dāng)中。CYP3A4底物非洛地平的平均絕對(duì)生物利用度只有15%。第六頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一InhibitionoftropicalfruitsonCYP3A番木瓜龍眼獼猴桃芒果西番蓮果石榴紅毛丹果臺(tái)灣陽(yáng)桃,星果柚子,葡萄柚巴倫西亞桔HidakaM,OkumuraM,FujitaK,OgikuboT,YamasakiK,IwakiriT,SetoguchiN,ArimoriK

DrugMetabDispos2005;33:644-648.第七頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一

膜轉(zhuǎn)運(yùn)體是藥物藥動(dòng)學(xué)、安全性以及有效性的主要決定因素。它們是細(xì)胞及細(xì)胞器的“門衛(wèi)”，控制著許多重要物質(zhì)如糖、氨基酸、核苷酸以及藥物等的攝取和外排。SLCsuperfamilies

(solutecarriertransporters)1.OATPs2.PEPTs 3.OCTs4.OCTNs5.MCTs……ABCsuperfamilies(ATP-bindingcassettetransporters)1.MDR1(P-gp)2.MRPs3.BCRP……Membranetransporters第八頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一轉(zhuǎn)運(yùn)體在腸道、肝臟、腎小管上皮細(xì)胞以及一些重要的屏障組織（血腦屏障、血睪屏障和胎盤屏障）都有表達(dá)，其中以肝臟和腸當(dāng)中含量最高。當(dāng)很多研究都圍繞著肝臟及腎臟上的轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)行，對(duì)于腸道這個(gè)藥物吸收主要部位上的轉(zhuǎn)運(yùn)體研究相對(duì)較少。第九頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一MDR1(P-gp)

MDR1(P-gp)是腸道當(dāng)中研究的最多的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體，它的發(fā)現(xiàn)源于它與多個(gè)抗癌藥物發(fā)生相互作用。它處于腸細(xì)胞的頂端側(cè)（即靠近腸腔一側(cè)），通過(guò)將其底物外排進(jìn)入腸道內(nèi)而起到限制口服藥物的生物利用度的作用。

許多研究表明，P-gp具有較寬的底物特異性。第十頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一CYP3A4與P-gp

P-gp和CYP3A4具有廣泛重疊的底物，且二者在小腸中同時(shí)存在，他們能夠相互協(xié)調(diào)起到共同限制口服藥物生物利用度的作用。第十一頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一葡萄柚汁影響的口服藥物有很多,最初研究發(fā)現(xiàn)葡萄柚增加降壓藥非洛地平的生物利用度,此后,研究者在臨床上觀察到更多的顯著的藥物相互作用,包括常用的鈣離子通道阻斷劑維拉帕米、二氫吡啶尼卡地平、地爾硫卓、降血脂藥辛伐他汀、免疫抑制劑環(huán)孢霉素A、他克莫斯、β-受體阻滯藥他林洛爾、塞利路爾、抗組胺藥特非那定、胃腸道動(dòng)力藥西沙比利、鎮(zhèn)靜催眠藥地西泮、抗精神病藥物氯米帕明、鎮(zhèn)痛藥右美沙芬、HMG-CoA抑制劑洛伐它丁、HIV的蛋白酶抑制劑沙奎那韋、抗寄生蟲(chóng)藥青蒿素等。受葡萄柚汁影響的藥物第十二頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一CompanyLogo使生物利用度增加＜5%：尼索地平、尼莫地平、特非拉丁、辛伐他丁使生物利用度增加15~20%：非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普羅帕酮、17-β-雌二醇使生物利用度增加30~40%：環(huán)孢素、地爾硫卓、炔雌醇、咪達(dá)唑侖、三唑侖、維拉帕米使生物利用度增加60%：硝苯地平使生物利用度增加70%：奎尼丁使生物利用度增加80%以上：氨氯地平、茶堿、潑尼松、醋硝香豆素（新抗凝）葡萄柚汁對(duì)各藥影響不同第十三頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)葡萄袖汁中含有黃酮類、呋喃香豆素及其它許多化學(xué)成分。Bailya川等報(bào)道,黃酮類和吠喃香豆素6,7一二羥基基佛手昔亭是葡萄袖汁與藥物相互作用的重要成分。柚苷（naringin）能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制CYP3A4活性,但強(qiáng)度較弱,由于其在葡萄袖汁中含量較高,所以對(duì)CYP3A4有一定的抑制作用。naringin第十四頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一GuoLQ等人將葡萄柚汁離心，在上層得到大量（R）-6，7-二羥基佛手苷亭，同時(shí)在沉淀中得到多種同類的二聚化合物，分別按順序命名為GF-1-1~GF-1-6。其中許多是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑，因含量較少，總體或許可能不會(huì)很大。葡萄柚汁中的許多成分對(duì)CYP3A4有抑制作用，但對(duì)P-糖蛋白的作用不太明確，葡萄柚汁能明顯抑制P-糖蛋白的功能而使環(huán)孢菌素的血藥濃度升高，但由哪種或哪幾種活性成分起作用，尚未見(jiàn)研究報(bào)道。佛手柑素（Bergamottin）第十五頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一人肝微粒體溫孵試驗(yàn)辛伐他汀(10–100uM)，肝微粒體蛋白（0.5mg/ml）分別與逐漸增加的BG（10–50uM)）溫孵10min。第十六頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一大鼠肝微粒體溫孵試驗(yàn)辛伐他汀(10–100uM)，肝微粒體蛋白（0.5mg/ml）分別與逐漸增加的BG（10–50uM)）溫孵10min。結(jié)果顯示，BG抑制辛伐他汀的代謝，并且屬于混合型代謝抑制第十七頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一大鼠肝細(xì)胞溫孵試驗(yàn)大鼠肝細(xì)胞，辛伐他汀(50–250uM)與逐漸增加的BG（25–100uM)）溫孵。同樣顯示BG抑制辛伐他汀的代謝，并且屬于混合型代謝抑制第十八頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一肝CYP450具有種屬差異性在人體中，NRG和BG具有相同的Ki值（分別是29±8uM和34±5uM），這表明BG可能抑制了辛伐他汀在肝臟的代謝。此外，雖然BG在葡萄柚汁中含量很低（12-44uM,而NG為420-2345uM），假設(shè)它被全部吸收，其血漿濃度為3-11mM，由于Ki值低于血漿濃度，即它仍會(huì)抑制辛伐他汀的代謝。第十九頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一十九個(gè)健康的年齡在22-63歲間的高加索人志愿者，其中有13名女性，六名男性，且被當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)持續(xù)8周，每周周二分別飲用不同濃度的GFR200ml后口服包含10mg右美拉芬氫溴酸鹽的50ml水（27uM右美拉芬），其中第一，三，五，七周為水，第二，四，六，八周分別為1×（一杯單強(qiáng)度GFL），0.5×,0.25×,2×。分別收集0-2h及2-4h尿液。尿液被分為若干份并于-20度儲(chǔ)存。葡柚汁的最低抑制劑量研究第二十頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一來(lái)源，制作工藝，儲(chǔ)存條件的差異，使葡柚汁的質(zhì)量都有很大的差異，在本次實(shí)驗(yàn)中，采用的是來(lái)源于Mainfrucht的白葡柚汁柚苷含量分析：1×GFR，離心，取10ul上清液進(jìn)樣，用LC-MS/MS分析。柚皮素，佛手柑素，6′,7′一二羥基基佛手昔亭含量測(cè)定：加入乙酸乙酯（v/v=1/1），超聲，離心，取有機(jī)相，用氮吹儀除去過(guò)乙酸乙酯，用甲醇/水（1/1）復(fù)溶，取10ul進(jìn)樣，用LC-MS/MS分析。為了確定質(zhì)量，為以后的研究提供依據(jù)，測(cè)定了葡柚汁中的活性成分：分離：采用ReprosilPurODS3色譜柱分離，流動(dòng)相為150mm×2mm,5um,流動(dòng)相：A為0.1%甲酸,B為甲醇并在15min內(nèi)由10%遞增至40%，在25min內(nèi)遞增至70%，在下一個(gè)12min內(nèi)遞增至95%，并維持13min，流速為200ul/min。結(jié)果如下：1×GFJ中含柚苷最為豐富，為845uM，而柚皮素為0.816uM，佛手柑素，6′,7′一二羥基基佛手昔亭分別為27.4uM，37.0uM。第二十一頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一右美拉芬在體內(nèi)的代謝：第二十二頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一樣品處理：DEX：500ul尿液加入內(nèi)標(biāo)【】DEX【】右啡烷渦旋離心上清液DOR:DORGLU,HOMGLU500ul尿液加入葡萄糖醛酸酶37°水浴18h足量冰甲醇渦旋,離心加入內(nèi)標(biāo)渦旋,離心上清液MOM500ul尿液鹽酸使PH為2加入內(nèi)標(biāo)【】DEX渦旋,離心上清液LC-MS/MS進(jìn)樣分析第二十三頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一3A4代謝產(chǎn)物HOM+MOM+MOMGLU變化1×為最低抑制劑量，0.25×,0.5×變化不明顯，且抑制隨劑量增加而增加。第二十四頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一1機(jī)體因素葡萄柚汁與藥物相互作用存在個(gè)體差異,但在同一個(gè)體內(nèi)的試驗(yàn)具有可重復(fù)性,這說(shuō)明此相互作用取決于個(gè)體內(nèi)在因索。研究表明,葡萄袖汁對(duì)美國(guó)黑種人的影響比對(duì)白種人的影響明顯。靜注同量的硝苯地平,葡萄袖汁對(duì)南亞人的Auc增加高于白種人,這是由于南亞人體內(nèi)對(duì)硝苯地平的清除體系僅是白種人的50%,因此半衰期延長(zhǎng)。葡萄柚汁對(duì)男性的Auc增加高于女性，葡萄袖汁對(duì)小腸CYP3A4含量的降低與飲用葡萄袖汁前的水平有關(guān),不同個(gè)體間CYP3A4含量可相差10倍以上,因此葡萄柚與藥物相互作用的個(gè)體差異部分是小腸中CYPA34含量的不同造成。影響葡萄袖汁作用的因素第二十五頁(yè)，共二十六頁(yè)，編輯于2023年，星期一2，時(shí)間因素服用葡萄柚汁的時(shí)間不同,其作用時(shí)間有所差別，葡萄袖汁的半衰期約12小時(shí),飲用250ml后,其作用用可維持24小時(shí),所以,即使在服藥前幾小時(shí)飲用葡萄袖汁,也會(huì)發(fā)生相互作用。有研究發(fā)現(xiàn)在服用非洛地平前4小時(shí)給予葡萄袖汁,非洛地平的AUC和C