抽動癥技術(shù)指南課件

兒童抽動障礙

中藥新藥臨床試驗設(shè)計與評價技術(shù)指南

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1編輯版ppt一前言根據(jù)《藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（2003）《藥品注冊管理辦法》（2007）、《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準·中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準》（1995）、《中醫(yī)兒科學(xué)》（2002）、《諸福棠實用兒科學(xué)》（第7版）、《中醫(yī)兒科常見病診療指南》（2012）等制定本指南。本指南由中華中醫(yī)藥學(xué)會兒科分會臨床評價學(xué)組提出。本指南的主要起草單位為天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、……、……。

2編輯版ppt二范圍本指南制訂了兒童抽動障礙臨床試驗的設(shè)計與評價技術(shù)操作要點，適用于兒童抽動障礙治療中藥品種的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期臨床試驗及上市后再評價研究的方案設(shè)計。3編輯版ppt三術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。

難治性抽動障礙：符合《國際疾病分類》第10版(ICD-10)中發(fā)聲和多種運動聯(lián)合抽動障礙（Tourette'sDisorder，TS）的診斷標(biāo)準，YGTSS得分≥50，經(jīng)氟哌啶醇或/和泰必利足量治療1年以上無效。4編輯版ppt四設(shè)計與評價技術(shù)要點

4.1研究背景4.4.1概述抽動障礙是一種起病于兒童和青少年時期、具有明顯遺傳傾向的神經(jīng)精神性障礙。主要表現(xiàn)為不自主的、反復(fù)的、快速的一個部位或多部位肌肉運動性抽動和發(fā)聲性抽動，并可伴有注意力不集中、多動、強迫性動作、思維或其他行為癥狀。本病病因尚不清楚，學(xué)者普遍認為是遺傳因素和環(huán)境因素共同起作用，引起體內(nèi)生物學(xué)物質(zhì)發(fā)生變化，導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn)和共患病。本病其患病率約為0.4‰～0.5‰，男性患病多于女性，男女之比約為1.5:1，不同種族之間人群患病率基本相似。抽動障礙是一種慢性神經(jīng)精神障礙，需較長時間治療。大部分患兒到少年后期癥狀好轉(zhuǎn)，也有部分患兒癥狀持續(xù)到成年，甚至終生。5編輯版ppt4.4.2品種的前期工作基礎(chǔ)綜述品種藥學(xué)、藥效學(xué)、毒性、臨床、文獻（同類產(chǎn)品及藥物組成）研究情況，尤其是對幼年動物和不同年齡段兒童的安全有效性情況，從中發(fā)現(xiàn)對本次臨床試驗有價值的信息，分析品種對人體的可能危險與受益。6編輯版ppt

4.2研究目標(biāo)

4.2.1研究計劃抽動障礙中藥新藥品種的開發(fā)，一般要經(jīng)歷有效性的探索和確證兩個階段，每個階段都可能設(shè)計一個或多個臨床試驗。因此，制定研發(fā)策略，做好頂層設(shè)計，對于品種的成功開發(fā)都非常重要。4.2.2試驗?zāi)康呐c觀察指標(biāo)抽動障礙臨床試驗的主要目的是控制抽動癥狀和改善患兒的社會功能，常以YGTSS量表評分/分級療效作為主要療效指標(biāo)。同時需要觀察試驗藥物的安全性，特別是長期用藥的安全性。7編輯版ppt4.3試驗總體設(shè)計4.3.1對照和加載試驗根據(jù)臨床試驗?zāi)康慕Y(jié)合藥物的作用特點，可選擇安慰劑或陽性藥對照。由于抽動障礙屬于精神類疾病范疇，缺乏客觀指標(biāo)，安慰劑效應(yīng)明顯，而且延遲治療大多不至于發(fā)生嚴重不良后果，盡管兒童使用安慰劑存在倫理問題，但至少在Ⅱ期臨床試驗階段，仍建議使用安慰劑對照。陽性對照藥應(yīng)為已知的有效藥物，建議選擇經(jīng)過嚴格臨床試驗驗證，具有明確的安全性、有效性研究數(shù)據(jù)的中、西藥物。如選化學(xué)藥，建議以泰必利做對照。8編輯版ppt4.3.2隨機與分層建議采用區(qū)組（分段）隨機法。兒童臨床試驗的分層因素主要是年齡，建議按照用藥的年齡段進行分層隨機設(shè)計，保證組間均衡。4.3.3盲法為解決偏倚，原則上應(yīng)采用雙盲法，如試驗藥與對照藥在規(guī)格與使用方法等不相同，可以考慮采用雙/單模擬技術(shù)。未設(shè)計盲法者，應(yīng)說明理由或擬采取的補救措施。

4.3.4多中心臨床試驗需要在多中心（至少3家）同期進行，具備地域代表性。9編輯版ppt4.3.5檢驗類型安慰劑對照，宜采用雙側(cè)差異性檢驗或優(yōu)效檢驗；陽性藥對照，可采用雙側(cè)差異性檢驗或非劣效檢驗。

4.3.6樣本量估算確證性試驗需要估算有效性評價所需的樣本量。樣本量的估算，除了設(shè)Ⅰ、Ⅱ類錯誤的允許范圍外，還要根據(jù)臨床意義，確定非劣效/優(yōu)效界值，同時，需要該品種或其同類品種前期臨床研究數(shù)據(jù)的支持。樣本量的最終確定，應(yīng)結(jié)合《藥品注冊管理辦法》和《中藥注冊管理補充規(guī)定》有關(guān)最小例數(shù)的規(guī)定。10編輯版ppt4.4診斷標(biāo)準

4.4.1小兒抽動障礙西醫(yī)診斷標(biāo)準關(guān)于抽動障礙的診斷標(biāo)準，一般采用美國精神病學(xué)會出版的《精神神經(jīng)病診斷統(tǒng)計手冊》第四版(DSM-Ⅳ)。

（1）短暫性抽動障礙（TTD）（2）慢性運動性或發(fā)聲性抽動障礙（CTD）（3）發(fā)聲和多種運動聯(lián)合抽動障礙（TS，又稱Tourette綜合征、多發(fā)性抽動癥）11編輯版ppt4.4.2中醫(yī)辨證標(biāo)準建議參考《中醫(yī)兒科常見病診療指南》（2012）的證治分類。

（1）肝亢風(fēng)動證

（2）痰火擾神證

（3）氣郁化火證

（4）脾虛痰聚證

（5）脾虛肝亢證

（6）陰虛風(fēng)動證12編輯版ppt4.5.1入選標(biāo)準(1)依照小兒抽動障礙的分類和診斷、中醫(yī)辨證類型，一般選擇TS或與CTD。(2)年齡：入選患者年齡段應(yīng)符合抽動障礙的好發(fā)年齡范圍，最好包括青少年在內(nèi)，一般選擇4～18歲。(3)病程：抽動障礙的病程多為慢性過程，病程常超過一年，建議入選病程要大于一年。試驗前服用其他治療抽動障礙藥物者，建議設(shè)計導(dǎo)入期，以消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用，并達到穩(wěn)定基線水平的目的。4.5受試者的選擇13編輯版ppt4.5.2排除標(biāo)準（1）短暫性抽動障礙和難治性抽動障礙。

（2）對于可用其他疾病解釋的不自主運動者，應(yīng)進一步明確排除。（3）對于抽動障礙的常見的共病，必要時可借助非抽動量表同時評估行為障礙的病情，根據(jù)藥物作用特點和試驗?zāi)康模龀黾{入或限制納入的規(guī)定。（4）對試驗藥物或其成分過敏。14編輯版ppt4.5.3剔除標(biāo)準。

4.5.4脫落標(biāo)準。

4.5.5臨床試驗的全面中止。4.5.6結(jié)束臨床試驗的規(guī)定。15編輯版ppt4.6給藥方案4.6.1試驗用藥品規(guī)格、包裝和標(biāo)簽的說明。4.6.2試驗用藥品的隨機編盲。4.6.3試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件。4.6.4試驗用藥品的清點。4.6.5用法用量（1）用法用量（2）療程的設(shè)定觀察近期療效，療程至少4周。若觀察穩(wěn)定療效，療程應(yīng)在8周以上，最好12周。16編輯版ppt4.6.6基礎(chǔ)治療建議參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會發(fā)表的《抽動穢語綜合征診斷和治療指南》（2009），對于抽動障礙的患兒，應(yīng)接受健康教育。教育的目標(biāo)應(yīng)包括患兒、患兒父母、老師以及其他與患兒有較多接觸的人員。具體實施要根據(jù)不同的心理狀態(tài)、文化層次及家庭社會因素，因人而異進行施教。幫助患兒解決由于疾病帶來的生活和學(xué)習(xí)上的不便。家庭、學(xué)校和社會都要為患兒創(chuàng)造一個寬松的環(huán)境，以最大限度減少抽動癥帶給患兒的不良影響。4.6.7合并治療的規(guī)定抽動障礙病人40%合并行為障礙，屬于共病。部分藥物可能同時對共病有效，屬于適應(yīng)癥的選擇問題，一般不主張合并用藥治療。若試驗藥物針對的是共病，則可以考慮加載試驗的方法。17編輯版ppt4.7安全性評價

4.7.1試驗用藥品可能的不良反應(yīng)。4.7.2安全性評價指標(biāo)。4.7.3不良事件的記錄和判斷。4.7.4嚴重不良事件的處理。4.7.5未緩解的不良事件。18編輯版ppt4.8有效性評價4.8.1基線指標(biāo)人口學(xué)資料、病程、病情、合并疾病、及用藥等。4.8.2有效性觀察指標(biāo)與時點（1）YGTSS積分和，基線、中間訪視點和療程結(jié)束評估。（2）抽動療效（根據(jù)YGTSS抽動積分和減分率分級評定），中間訪視點和療程結(jié)束評價。（3）運動性抽動、發(fā)聲性抽動和抽動社會損害因子分，基線、中間訪視點和療程結(jié)束評估。（4）證候療效、單項中醫(yī)證候分級，中間訪視點和療程結(jié)束評價。19編輯版ppt

（1）數(shù)量（肌群）癥狀得分運動分發(fā)聲分沒有0單一部位抽動1多發(fā)隨意抽動（2-5次）2多發(fā)隨意抽動（多于5次）3多發(fā)隨意抽動加至少1次多發(fā)性自主抽動或很難與隨意抽動區(qū)別的連續(xù)抽動4多發(fā)隨意抽動加幾次自發(fā)性自主抽動或很難與隨意抽動區(qū)別的連續(xù)抽動54.8.3YGTSS量表20編輯版ppt（2）頻度癥狀得分運動分發(fā)聲分無：無任何抽動行為0幾乎沒有：在過去的一周中，表現(xiàn)出特殊抽動行為，這些行為很少出現(xiàn)，并非每天都有，即使出現(xiàn)也短暫或少見1有：抽動癥狀每天都有，但每次抽動之間都有較長的間隔，大量抽動偶爾出現(xiàn)且持續(xù)不了幾分鐘2頻繁：抽動癥狀每天都有，抽動間隔很少多于3小時，大量抽動可有規(guī)律出現(xiàn)但僅限于一種場合3較常見：抽動癥狀出現(xiàn)在醒著的每個小時中，持續(xù)抽動規(guī)律出現(xiàn)，大量抽動經(jīng)常出現(xiàn)且僅限于一種場合4常見：抽動癥狀每時每刻都有，很難確定間隔時間或間隔時間最多不超過5-10分鐘521（3）發(fā)作強度癥狀得分運動分發(fā)聲分無：抽動癥狀不存在0輕微：抽動看不到，也聽不到（只是在病人自己的體驗中）或抽動與自愿行為相比力度小或不被人注意到1輕度：與自愿行為或發(fā)音相比力度不大或不被人注意到2中度：抽動癥狀與與自愿行為相比更有力度但沒有超出正常行為或抽動的范圍，由于強度而使集中于該個體3明顯：抽動癥狀與自愿行為相比更有力度或“夸張”的特點，由于力度和“夸張”特點頻繁受到他人注意4嚴重：強度和表現(xiàn)明顯，引起個體的注意或引起軀體外傷（突發(fā)、引發(fā)或自傷）522（4）復(fù)合性癥狀得分運動分發(fā)聲分沒有：如果有抽動則明顯為單一性（突然、短暫、無目的性）0邊緣：一些抽動癥狀很難清晰判為單一的1輕度：一些抽動癥狀明顯呈復(fù)合性（表面上有目的性）輕微短暫“自動”行為，如修飾動作、發(fā)出音節(jié)、短暫有意義的發(fā)音如“哼”、“咳”看起來象在偽裝2中度：一些抽動癥狀有明顯的復(fù)合性（表現(xiàn)為目的性和持續(xù)，大量出現(xiàn)很難偽裝，但可以被認為或解釋為正常行為或語言（撿物動作、敲擊動作、模仿言語）3明顯：一些抽動癥狀明顯呈復(fù)合性，很難去偽裝或解釋為正常行為4嚴重：嚴重抽動癥狀已不能偽裝或解釋為正常523（5）受干擾情況癥狀得分運動分發(fā)聲分無：行為或語言不受干擾0輕微：抽動出現(xiàn)時，不會影響行為或語言1輕度：抽動出現(xiàn)時，偶爾可以打斷行為或語言2中度：抽動出現(xiàn)時，可以頻繁打斷行為或語言3明顯：抽動出現(xiàn)時，可以頻繁打斷行為或語言，偶爾可以中斷行為或交流4嚴重：抽動出現(xiàn)時，可以頻繁打斷行為或語言，頻繁中斷行為或交流524（6）社會功能受損程度癥狀得分總分無：自尊心、家庭生活、社會交往、學(xué)校學(xué)習(xí)或工作不受影響0輕微：輕微影響自尊心、家庭生活、社會交往、學(xué)校學(xué)習(xí)或工作10輕度：中度影響自尊心、家庭生活、社會交往、學(xué)校學(xué)習(xí)或工作20中度：在自尊心、家庭生活、社會交往、學(xué)校學(xué)習(xí)、工作方面有問題30明顯：在自尊心、家庭生活、社會交往、學(xué)校學(xué)習(xí)、工作有較多問題40嚴重：在自尊心、家庭生活、社會交往、學(xué)校學(xué)習(xí)、工作有很多問題50254.8.4基于證候的癥狀體征分級量化表2.中醫(yī)證候分級量化標(biāo)準癥狀體征輕度中度重度主癥運動性抽動YGTSS積分≤10分YGTSS積分11～17分YGTSS積分18～25分發(fā)聲性抽動YGTSS積分≤10分YGTSS積分11～17分YGTSS積分18～25分兼癥煩躁易怒偶爾煩躁時有煩躁，遇事易怒煩躁易怒，不能自止頭暈/眩暈偶爾頭暈經(jīng)常頭暈、目眩反復(fù)頭暈、目眩，不易緩解頭痛頭不適，無痛感頭痛輕，不影響活動頭痛重，活動不利脅下脹滿/脅脹脅下稍脹脅下脹滿脅下脹滿、疼痛大便秘結(jié)/干結(jié)大便頭干大便干大便干燥，數(shù)日一次小便短赤尿量或次數(shù)不減，色偏黃尿量或次數(shù)減少，色黃尿量或次數(shù)明顯減少，色深黃面紅耳赤面色稍紅面色紅面紅耳赤口苦喜飲偶有口苦喜飲晨起口苦喜飲整日口苦喜飲26編輯版ppt目赤白睛微紅白睛紅白睛紅腫咽紅咽部稍紅咽紅咽紅腫痛食欲不振不嗜乳食不思乳食拒食健忘偶有遺忘時有遺忘經(jīng)常遺忘困倦精神不振倦怠乏力精神萎靡多寐睡眠時間較平時延長1～3小時睡眠時間較平時延長4～6小時睡眠時間較平時延長6小時以上面色萎黃面色欠潤面色無華面色萎黃無華大便溏大便溏大便溏稀大便稀水性情急躁/脾氣急躁偶發(fā)脾氣時發(fā)脾氣頻繁發(fā)脾氣睡眠不安夜間偶爾哭鬧夜間時有哭鬧整夜哭鬧不安多夢偶有時有頻繁嘆息偶有時有頻繁形體消瘦體重低于同齡平均值，不足1個標(biāo)準差體重低于同齡平均值的1個標(biāo)準差以上體重低于同齡平均值的2個標(biāo)準差以上耳鳴偶有時有經(jīng)常兩顴潮紅午后兩顴稍紅午后兩顴潮紅午后面色潮紅手足心熱偶有手足心熱手足心灼熱手足心熱不欲衣被尿頻尿次增加，夜尿2次尿次增加，夜尿3～4次尿次增加，夜尿＞5次遺尿每周尿床2～3天每周尿床4～5天每周尿床6～7天274.8.5療效評價標(biāo)準和終點指標(biāo)定義

（1）抽動障礙治療有效的定義有效:YGTSS量表總分或抽動總分減分率≥50%。（2）中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準臨床控制：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%，＜95%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%，＜70%。無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。28編輯版ppt

4.9試驗流程

4.9.1導(dǎo)入期：試驗前服用其他治療抽動障礙藥物者，在符合納入標(biāo)準后，建議設(shè)計導(dǎo)入期，導(dǎo)入期一般設(shè)1～2周。以消除已經(jīng)服用類似藥物的延遲作用，并達到穩(wěn)定基線水平的目的。4.9.2治療觀察期：為評價療效需要，考慮臨床可操作性，治療觀察期宜1～2周設(shè)一個觀察時點。4.9.3隨訪期：為觀察藥物的遠期療效，可設(shè)4～8周的隨訪期。29編輯版ppt4.10數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析

4.10.1數(shù)據(jù)管理（1）數(shù)據(jù)的采集與報告。（2）數(shù)據(jù)庫的監(jiān)查。（3）數(shù)據(jù)的錄入、核查和鎖定。（4）數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定。（5）揭盲方法。30編輯版ppt

4.10.2統(tǒng)計分析（1）數(shù)據(jù)集的定義與選擇全分析數(shù)據(jù)集（FullAnalysisSet，F(xiàn)AS）：包括隨機入組、至少用藥一次、并至少有一次訪視記錄的全部受試兒童，用全分析數(shù)據(jù)集進行意向性分析（ITT）。對主要療效評價指標(biāo)的缺失值，采用最近一次觀測數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗最終結(jié)果的方法（LOCF法）。符合方案數(shù)據(jù)集（Per-protocolset，PPS）：包括遵守試驗方案、基線變量沒有缺失、主要變量可以測定、沒有對試驗方案有重大違反的全部受試兒童。安全數(shù)據(jù)集（SafetySet）：至少接受一次治療，且有安全性指標(biāo)記錄的實際數(shù)據(jù)，退出病例不作數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)。以FAS、PPS數(shù)據(jù)集進行療效評價，以SS數(shù)據(jù)集進行安全性評價。31編輯版ppt（2）統(tǒng)計分析方法

定量數(shù)據(jù)，以均數(shù)、標(biāo)準差、最小值、中位數(shù)、最大值、上四分位數(shù)（Q1）、下四分位數(shù)（Q3）、95%置信區(qū)間（95％CI）描述，或中位生存時間。定性指標(biāo)以頻數(shù)表，百分率或構(gòu)成比描述。各組間的比較，定性資料可采用卡方檢驗、Fisher精確概率法，Wilcoxon秩和檢驗或Kruskal-wallis檢驗。若考慮重要的非處理因素的影響，可采用檢驗、logistic回歸分析。定量資料符合正態(tài)分布采用t檢驗、配對t檢驗，偏態(tài)分布采用Wilcoxon秩和檢驗、Wilcoxon符號秩和檢驗。若考慮基線等重要非處理因素的影響，采用協(xié)方差分析。時序資料采用log-rank檢驗。假設(shè)檢驗均采用雙側(cè)檢驗，除特別說明外，各組間整體比較檢驗水準=0.05，P＜0.05將認為檢驗的差別具有統(tǒng)計學(xué)意義。32編輯版ppt（3）統(tǒng)計分析計劃試驗方案確定后，由統(tǒng)計分析人員負責(zé)與主要研究者協(xié)商制定統(tǒng)計分析計劃書。數(shù)據(jù)集劃分情況?；€可比性分析：FAS、PPS。有效性分析：FAS、PPS。安全性分析：SS。33編輯版ppt4.11質(zhì)量控制與保證

4.11.1YGTSS量表一致性培訓(xùn)抽動障礙的臨床療效評價，一般以YGTSS量表積分為主要指標(biāo)。試驗前，應(yīng)對多中心的全體研究者進行量表一致性培訓(xùn)，并采用ICC（IntradassCorrelationCoefficient，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)）評價全體研究者YGTSS量表的培訓(xùn)效果。對ICC的理解：＜0.4，重現(xiàn)性（一致性）差；0.4≥ICC＜0.75，重現(xiàn)性一般到好；≥0.75，有非常好的重現(xiàn)性。ICC通常應(yīng)在0.7以上。4.11.2試驗前的研究者培訓(xùn)受試兒童脫落后，研究者采取積極措施（如登門、預(yù)約隨訪、電話、信件等）盡可能與受試兒童聯(lián)系，詢問理由、記錄最后一次服藥時間、完成所能完成的評估項目。34編輯版ppt4.11.3提高受試者依從性的措施包括：①本病高發(fā)于兒童，應(yīng)采用先進的實驗室檢測方法，盡量減少采血量，或采用非創(chuàng)傷性標(biāo)本。②合理設(shè)置觀察時點，盡量減少隨訪次數(shù)。4.11.4監(jiān)查與稽查由申辦者任命監(jiān)查員，保證臨床試驗受試兒童的權(quán)益受到保障，試驗記錄與報告的資料準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案、GCP和相關(guān)法規(guī)。藥監(jiān)行政管理部門或申辦者可以組織對項目的稽查。4.11.5受試兒童的依從性判定在臨床試驗過程