慢心衰新藥研發(fā)現(xiàn)狀及展望課件

慢心衰新藥研發(fā)現(xiàn)狀及展望慢心衰新藥研發(fā)現(xiàn)狀及展望慢心衰新藥研發(fā)現(xiàn)狀及展望慢性心衰新藥研發(fā)現(xiàn)狀及展望李淑梅吉林大學心血管病診療中心吉林大學白求恩第二醫(yī)院引起心臟損傷、心力衰竭的因素一、心肌初始損傷因素心肌初始損傷因素是指引起心臟損傷的直接病因。1.心肌缺血：急、慢性缺血引起心肌細胞壞死（心肌梗死）、心肌損傷、暈厥、頓抑、冬眠、凋亡，使得缺血區(qū)域心肌細胞丟失和功能喪失，而非缺血區(qū)域心肌細胞負荷過重；2.血流動力學負荷過重：前負荷過重如心臟瓣膜關(guān)閉不全等，主要為離心肥厚；后負荷過重如高血壓引起向心肥厚。3.心肌疾病：各種心肌病、心肌炎癥等，引起心肌細胞丟失和功能喪失。上述各種原因的初始心肌損傷因素引起心肌結(jié)構(gòu)和功能變化，導致心室泵血和（或）充盈功能低下。四、心力衰竭的促發(fā)因素

凡是能夠增加心臟負擔、抑制心臟泵血和（或）充盈功能的因素都可作為心力衰竭的促發(fā)因素，這些往往是心力衰竭發(fā)展過程中附加的、而且是可以消除的因素。1）藥物治療缺乏依從性2）容量超負荷3）感染，特別是肺炎和敗血癥4）嚴重腦損害5）大手術(shù)后6）腎功能減退7）哮喘8）吸毒9）酗酒10）嗜鉻細胞瘤11）高輸出綜合征，如：甲亢危象、貧血、分流綜合征等12）急性心律失常（心動過緩、室速、室顫、房顫或房撲、或室上性心動過速）13）負性肌力藥物，如維拉帕米、地爾硫卓B-阻滯劑等14）非甾體類抗炎藥15）心肌缺血(通常無癥狀)包括心肌梗死。16)老年心臟急性舒張功能減退五、指導藥物治療的心力衰竭發(fā)病機制三大學說

血流動力學：治療原則是：改善血流動力學臨床應用藥物：強心、擴張血管、利尿

神經(jīng)內(nèi)分泌學說：神經(jīng)內(nèi)分泌及細胞因子過度激活是導致心力衰竭的因素。治療原則是：拮抗過度激活的神經(jīng)內(nèi)分泌及細胞因子。已經(jīng)獲得成功有：RAS系統(tǒng)、交感神經(jīng)兒茶酚胺系統(tǒng)、利尿劑、BNP等。負荷心肌病學說：

心力衰竭核心是心臟和/或心肌細胞負荷過重引起心肌病樣改變，本質(zhì)是能量饑餓。治療原則是：改善能量代謝（如曲美他嗪）175018001850190019502000地高辛(WilliamWithering,1785)60年代初

利尿劑70-80年代

血管擴張劑非洋地黃正性肌力藥物1987ACEI1995β受體阻滯劑1999醛固酮拮抗劑2003血管緊張素受體-1(AT-1)

拮抗劑神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)治療血流動力學治療心力衰竭藥物治療進展重組人腦利鈉肽竇房結(jié)抑制劑(SHIFT研究:伊伐布雷定vs安慰劑.）重組人紐蘭格林（recombinanthumanneuregulin-1,rhNRG-1）鈣增敏劑—左西孟旦（Levosimendan）血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦(EVEREST研究）松弛素（Pre-RELAX-AHF

研究）代謝類藥物—曲美他嗪醛固酮受體拮抗劑—依普利酮

心力衰竭治療進展-指南更新推薦用于所有心功能Ⅱ~Ⅳ級患者，獲益證據(jù)確鑿的藥物包括：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯劑和醛固酮拮抗劑（均為Ⅰ/A）-適應癥擴展到Ⅱ級患者。推薦用于所有心功能Ⅱ~Ⅳ級患者，但獲益證據(jù)稍欠的藥物包括：ARB（Ⅰ/A)、伊伐布雷定用以降低心衰再住院率（Ⅱa/B），或替代用于不能耐受β受體阻滯劑的患者（Ⅱb/C）及靜息心率偏快者。并無利尿劑對慢性心衰病死率和發(fā)病率影響的相關(guān)臨床研究，但利尿劑可減輕患者氣促和水腫癥狀，推薦用于有心衰癥狀、體征，尤其伴顯著液體滯留的患者。竇房結(jié)阻滯劑伊伐布雷定(ivabradine）

第一個竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑，If電流存在于竇房結(jié)細胞，是一種以NA+內(nèi)流為主的凈內(nèi)向電流（NA+內(nèi)流>>K+外流），控制竇房結(jié)內(nèi)的自發(fā)舒張去極化和調(diào)節(jié)心率，對竇房結(jié)有選擇性作用而對心臟內(nèi)傳導、心肌收縮或心室復極化無作用，是目前第一個單純降低心率的藥物。竇房結(jié)阻滯劑伊伐布雷定應用的適應證

適用于竇性心律的收縮性心衰患者。已應用ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、且已達推薦劑量或耐受量，心率仍然》70次/分，并持續(xù)有癥狀（NYHAII-IV級），可加用依伐布雷定（IIa類，B級）。不能耐受β受體阻滯劑的患者，心率》70次/分，也可使用依伐布雷定（IIb類，C級）。SHIFT研究納入標準：6588例射血分數(shù)≤35％、竇性心率≥70次/分、有持續(xù)性癥狀（NYHAClassII-IV）的心衰患者，已給予利尿劑、地高辛、ACEI（或ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑。SHIFT研究結(jié)果：1.主要復合終點顯著降低（心血管死亡和心衰惡化住院風險顯著降低18%。）2.心衰患者生活質(zhì)量顯著提高3.顯著改善左心室功能，延緩左室重構(gòu)4.顯著緩解心絞痛鈣增敏劑-左西孟旦

（Levosimendan）與心肌細肌絲上肌鈣蛋白C結(jié)合，增加TnC與Ca2+復合物的構(gòu)象穩(wěn)定，促進橫橋與細肌絲的結(jié)合，增加心肌收縮力。還可通過介導ATP敏感鉀通道而發(fā)揮血管舒張作用和輕度磷酸二酯酶抑制效應左西孟旦比較傳統(tǒng)正性肌力藥物不增加細胞內(nèi)鈣離子濃度不引起心肌鈣超載和氧耗量增加不易導致惡性心律失常不影響心室舒張功能不增加患者遠期死亡率鈣增敏劑-左西孟旦

（Levosimendan）臨床大量的研究（REVIVE2等）顯示在中重度失代償急性左心衰,且對利尿劑和血管擴張劑反應不良的患者中應用可以獲益。2008年ESC急性心力衰竭指南：左西孟旦可增加急性失代償心力衰竭患者心輸出量，每搏輸出量，降低肺動脈壓、體循環(huán)阻力和肺循環(huán)阻力，血流動力反應可維持數(shù)日。IIa類建議，B級證據(jù)。2013中國成人急慢性心力衰竭指南，IIa類建議，C級證據(jù)。腦鈉肽(BNP,新活素TM)在心力衰竭領(lǐng)域的應用(資料來源：SouzalSPD,BaxterGF.Heart2003;89:707-709)線粒體急性細胞保護作用細胞增殖和分化細胞核KATP細胞凋王蛋白磷酸化

基因轉(zhuǎn)錄激活ERKs/MEKERKBNP＋缺血心肌膜NPR-A受體

心肌細胞內(nèi)cGMP↑

激活cGMP依賴蛋白激酶-Ⅰ(PKG-1)

線粒體膜上KATP通道打開觸發(fā)組織應激信號瀑布急性細胞保護效應BNP在AMI時的藥理生理作用AMI時，梗死區(qū)周邊存活的受損心肌細胞釋放BNP梗死區(qū)心肌組織滑動移位，心室牽拉膨脹刺激心肌釋放BNP體循環(huán)激素方式，NPR-A/cGMP途徑

均衡整合性動靜脈血管擴張作用縮血管神經(jīng)激素的拮抗作用腎臟排鈉利尿作用多種炎癥介質(zhì)的抑制作用抗急慢性心臟重塑維持循環(huán)系統(tǒng)神經(jīng)激素調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)維持水鹽平衡自分泌/旁分泌方式NPR-A/cGMP,PKG-1/KATP途徑

觸發(fā)心肌應激性保護信號瀑布維持心臟組織微環(huán)境穩(wěn)態(tài)BNP與心衰1.是心衰的重要生化標志—代償性升高用于心衰診斷及鑒別診斷，與心衰程度、療效、預后相關(guān)作為排除性診斷價值最大。對慢性心衰，該指標可用于排除心衰診斷（IIa，C級）BNP<100mg/ml時不支持心衰診斷；NT-proBNP<300mg/ml和BNP<100mg/ml為排除急性心衰的切點。2.抑制心室重構(gòu)，可能改善生存及預后。已經(jīng)證明的：可降低交感、RAS、醛固酮、內(nèi)皮素、加壓素激活可抑制心室肌纖維化、肥厚、增生。尚待證明的：生存率↑，病死，病殘率↓，事件發(fā)生率↓3.直接血流動力學作用，用于急性心衰，慢性心衰急性發(fā)作、頑固性心衰的治療。（IIa，B級）

血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦(EVEREST研究）

非肽性選擇性精氨酸加壓素V2受體拮抗劑通過抑制精氨酸加壓素（AVP)與存在于腎臟集合管的V2受體結(jié)合，發(fā)揮不伴有電解質(zhì)排泄增加的排水利尿作用。適用于低鈉低氯合并嚴重水腫心力衰竭患者。EVEREST研究顯示1.顯著改善充血相關(guān)癥狀且無短期及長期不良反應。2.快速有效降低體重。3.對長期死亡率和心衰相關(guān)患病率無不良影響。4.對低鈉伴心衰患者能降低心血管所致死亡率。聯(lián)合代謝治療-曲美他嗪心力衰竭患者ATP供需矛盾最終造成心肌細胞能量凋亡。曲美他嗪部分抑制脂肪酸氧化、減少氧的消耗，提高心肌細胞氧的利用，增加ATP合成。減少自由基及內(nèi)皮素-1的釋放，保護內(nèi)皮功能，減少心肌細胞凋亡，延緩心肌重構(gòu)?？筛纳乒谛牟』颊叩男募∪毖捌湟鸬募毎麅?nèi)酸中毒、增強線粒體活性，改善葡萄糖和非脂肪物質(zhì)的利用。目前已有多項在標準治療基礎(chǔ)上聯(lián)合曲美他嗪治療心功能不全的臨床隨機對照研究發(fā)表，系統(tǒng)評價曲美他嗪改善“能量饑餓”對心功能不全患者的療效。在目前指南推薦藥物治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用曲美他嗪能帶來進一步獲益。曲美他嗪有不良作用極少的明顯優(yōu)勢，無負性肌力、負性傳導作用，也無血管擴張等作用，松弛素大小和形態(tài)與胰島素相近男性及女性體內(nèi)均存在為適應女性懷孕對心血管系統(tǒng)所造成的負荷會自然分泌的激素孕婦在9個月內(nèi)其血漿濃度提高0.8-1.6ng/ml具有良好的安全性松弛素作用機制擴張血管：松弛素可以通過激活NOS誘導血管擴張。優(yōu)先擴張狹窄血管抗炎癥反應其他：抗缺血、抗細胞凋亡、抗纖維化松弛素-RELAX-AHF

研究

1160名急性失代償性心力衰竭患者（收縮壓>125mmHg，輕度腎功能不全）隨機分為serelaxin（人重組松弛素2）治療組（30mg/kg/天）和安慰劑對照組。研究結(jié)果顯示，serelaxin（人重組松弛素2）顯著改善了患者的呼吸困難癥狀，但是沒有降低次要終點事件（包括心血管原因引起的死亡、心衰導致的再次入院及出院后60天內(nèi)的生存時間）的發(fā)生率。除此之外，serelaxin（人重組松弛素2）也顯示其具有多重的額外益處，比如降低了心力衰竭的惡化程度、住院時間和終末器官的損傷等。ACC2012重組人紐蘭格林（recombinanthumanneuregulin-1,rhNRG-1)重組人紐蘭格林（recombinanthumanneuregulin-1,rhNRG-1)：重組大腸桿菌表達的、分子量為7054Dal的蛋白質(zhì)，經(jīng)高度純化后，加入適量穩(wěn)定劑凍干制成的粉針劑。適應證：中、重度心力衰竭。有效性：有效劑量紐蘭格林

有效提高心衰患者的心功能；逆轉(zhuǎn)心臟的重塑過程；降低NT-proBNP水平；明顯降低受試者一年期心衰加重的再入院率，降低率高達44.99%；明顯降低死亡率，降低率達47.63%。安全性：有效劑量紐蘭格林

受試者有良好的耐受性；不良事件的發(fā)生率與安慰劑組無差別；未發(fā)生非預期不良事件和非預期的SAE。II期臨床試驗結(jié)果醛固酮受體拮抗劑-依普利酮RALES和EPHESUS研究證實：螺內(nèi)酯及依普利酮可使NYHA心功能III-IV級心衰患者顯著獲益。EMPHASIS-HF進一步證實：依普利酮改善心衰預后的效果良好。NYHA-II級同樣獲益?？赡芘cβ受體阻滯劑一樣，具有降低心衰患者心源性猝死率。依普利酮較螺內(nèi)酯的副作用少見。心力衰竭治療的新型藥物研發(fā)如亞硝酰氫近年來研究表明，亞硝酰氫（HNO）可以增加正常及心力衰竭時心肌收縮力，同時改善心肌舒張功能。亞硝酰氫（HNO）改善心功能的作用機制，目前認為其正性肌力及擴張血管作用與非腎上腺能/非膽堿能神經(jīng)纖維釋放的降鈣素基因相關(guān)肽介導的。目前，亞硝酰氫（HNO）對于心功能的改善已經(jīng)分別在動物模型，離體器官和組織以及分子層面得到證實，但是仍需臨床試驗進一步驗證其長期治療。干細胞及基因治療心力衰竭進展2012年美國心臟病協(xié)會（AHA）會議上公布的缺血性心肌病患者心肌干細胞（CSC）注射小型研究“缺血性心肌病患者干細胞注射”（SCIPIO）試驗的2年隨訪結(jié)果積極的?；蛑委熒刑幱谔剿麟A段。在2012年ESC大會上發(fā)布了一個新的可能治療或者預防心衰的藥物靶標。研究小組評估了人類和豬的心衰的心臟，發(fā)現(xiàn)SUMO1（小泛素樣修飾蛋白），一個調(diào)節(jié)關(guān)鍵轉(zhuǎn)運體基因活性的小的蛋白質(zhì)，在心衰時降低了。當研究者通過基因治療對這些心臟注入SUMO1時，心臟的功能得到顯著改善（極大改善）。心力衰竭非藥物治療進展主動脈氣囊反搏

CCM起搏器左心室輔助裝置持續(xù)增加主動脈血流