2022血腦屏障在多發(fā)性硬化發(fā)病及治療中的作用機(jī)制(全文)

2022血腦屏障在多發(fā)性硬化發(fā)病及治疔中的作用機(jī)制(全文)摘要多發(fā)性硬化(MS)是一種特發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，目前病因尚不明確。研究顯示MS的發(fā)病過程與血腦屏障的損傷有關(guān)，治療MS的藥物對(duì)血腦屏障的功能也有一定的保護(hù)作用。因此，文中結(jié)合國內(nèi)外研究進(jìn)展，對(duì)血腦屏障損傷在MS發(fā)病中的作用機(jī)制及治療MS的藥物對(duì)血腦屏障的作用進(jìn)行綜述，闡述血腦屏障與MS的關(guān)系，并提出未來ms治療可能的發(fā)展方向。多發(fā)性硬化(multiplesclerosis,MS)是一種特發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS)炎性脫髓鞘疾病，目前病因尚不明確。其發(fā)病可能與遺傳易患因素有關(guān)，如主要組織相容性復(fù)合體基因［人類白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)DRB1*1501等位基因、HLA DQA1*0102等位基因或HLA DQB1*0602等位基因］突變占MS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的50%左右，編碼IL-2和IL-7受體的基因也與MS易患性相關(guān)［1］。病毒前驅(qū)感染如人類皰疹病毒-4型(又稱EB病毒)水痘-帶狀皰疹病毒、人內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒、流感病毒C型、風(fēng)疹病毒等可能與MS發(fā)病有關(guān)［2］。性別因素、維生素D缺乏在MS發(fā)病中也有作用。近期研究發(fā)現(xiàn)腦血管病的危險(xiǎn)因素如1型糖尿病、血脂異常、吸煙、動(dòng)脈內(nèi)膜增厚等引起的分水嶺區(qū)域局灶性缺血缺氧亦可能是引發(fā)MS的原因［3］。針對(duì)MS患者的病理學(xué)及影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血腦屏障破壞不僅是MS的始動(dòng)環(huán)節(jié)，還參與了脫髓鞘、軸索損傷、神經(jīng)元變性和獨(dú)立于復(fù)發(fā)的疾病進(jìn)展過程。筆者從Googlescholar、PubMed和Medline中采用“bloodbrainbarrier"AND"multiplesclerosis"AND"pathogenesis"OR"pathology以及“bloodbrainbarrier"AND"multiple sclerosis” AND"Therapeutics”O(jiān)R“Treatment”檢索式進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，從血腦屏障的結(jié)構(gòu)與功能、MS中血腦屏障損傷的機(jī)制以及MS治療藥物對(duì)血腦屏障功能的影響方面進(jìn)行闡述，旨在分析血腦屏障與MS的關(guān)系，為進(jìn)一步科學(xué)研究和未來治療策略提供思路。一、血腦屏障的結(jié)構(gòu)與功能血腦屏障是血管和腦之間一種選擇性地阻止某些物質(zhì)由血液進(jìn)入大腦的“屏障”。腦是一個(gè)富含血管的器官，腦內(nèi)血管全長約644km，毛細(xì)血管作為其中最小的血管占到85%左右，這使每個(gè)神經(jīng)細(xì)胞都位于血管的15~20um之內(nèi)。毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞面積約12m2,是血腦屏障所在部位[4],嚴(yán)格控制著血管內(nèi)物質(zhì)進(jìn)出腦實(shí)質(zhì)，對(duì)CNS的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共享基底膜，管腔外側(cè)的基底膜由星形膠質(zhì)細(xì)胞的終足包繞，內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)共同組成血腦屏障，它們與神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞一同構(gòu)成神經(jīng)血管單元(neurovascularunit,NVU)。NVU不僅對(duì)血腦屏障形成和功能完整性保持有重要意義，也是神經(jīng)活動(dòng)調(diào)節(jié)局部腦血流動(dòng)力學(xué)變化的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[5]。血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)和維持通透性有重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞可通過單純擴(kuò)散、溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運(yùn)體、ATP結(jié)合盒式轉(zhuǎn)運(yùn)體以及胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)的方式轉(zhuǎn)入營養(yǎng)物質(zhì)并排出代謝廢物。內(nèi)皮細(xì)胞之間通過緊密連接如密封蛋白(claudins)閉合蛋白(occludins)連接黏附分子(junctionadhesionmolecules加閉鎖小帶(zonulaoccludins)進(jìn)行連接，腦內(nèi)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的緊密連接蛋白水平遠(yuǎn)高于其他外周血管，因此保證了血腦屏障的低通透性［6］。周細(xì)胞因位于毛細(xì)血管和微血管基底膜周圍而得名，對(duì)調(diào)控局部微血管血流量、調(diào)節(jié)血管生成與成熟以及維持血腦屏障功能發(fā)揮作用。其表達(dá)的血小板源性生長因子受體P(platelet-derivedgrowthfactorreceptor^,PDGFRB)與內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血小板源性生長因子—B結(jié)合后，可將周細(xì)胞募集到血管中，促進(jìn)血管新生和成熟。研究顯示當(dāng)PDGFRP被阻斷后，血腦屏障通透性顯著增加［7］。星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞起支持作用，并向神經(jīng)組織提供營養(yǎng)、維持水電解質(zhì)平衡以利于神經(jīng)損傷修復(fù)。它產(chǎn)生的音猬因子(sonichedgehog可刺激內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白claudin-5和。^^^的表達(dá)，還可以減少趨化因子的表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞處于免疫靜息狀態(tài)。當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的層黏連蛋白缺乏時(shí)會(huì)導(dǎo)致終足表達(dá)的水通道蛋白4(aquaporin4)下降，從而使內(nèi)皮細(xì)胞上緊密連接蛋白減少，引起血腦屏障通透性增加［8］。基底膜由^型膠原蛋白、纖維連接蛋白、層黏連蛋白和糖蛋白構(gòu)成參與血管生成、血腦屏障構(gòu)成以及白細(xì)胞滲出等過程?；啄ど媳磉_(dá)整合素受體，整合素aV亞單位可通過調(diào)節(jié)Wnt通路來調(diào)節(jié)血腦屏障的功能［9］同時(shí)NVU可通過轉(zhuǎn)化生長因子B和激活素受體樣激酶5(transforminggrowthfactor-P-activinreceptor-likekinase5)促血管生成素和內(nèi)皮細(xì)胞TEK酪氨酸激酶(angiopoietin-tie2)E型載脂蛋白質(zhì)-低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白1-嗜環(huán)蛋白/親環(huán)素A-基質(zhì)金屬蛋白酶9(apolipoproteinE-lowdensitylipoproteinreceptorrelatedprotein1-cyclophilinA-matrixmetalloprotein-9)等信號(hào)通路對(duì)維持和調(diào)節(jié)血腦屏障的功能起重要作用［10］。而血腦屏障損傷可見于MS、腦卒中、帕金森病、阿爾茨海默病等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中［11］。二、乂5中血腦屏障損傷的機(jī)制廣泛認(rèn)可的MS病理機(jī)制是發(fā)病之初外周活化的丁淋巴細(xì)胞通過改變血腦屏障的通透性滲入CNS激活的淋巴細(xì)胞對(duì)髓鞘產(chǎn)生攻擊觸發(fā)免疫反應(yīng),炎癥進(jìn)一步放大并自我維持?；罨牧馨图?xì)胞主要為Th細(xì)胞，其上表達(dá)的P-選擇素糖蛋白配體-1(P-selectinglycoproteinligand-1)與內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的選擇素E、P相互作用，使T細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞開始接觸，T細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞上進(jìn)行滾動(dòng),內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的CC型趨化因子如CCL21、CCL19會(huì)激活T細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體Gproteincoupledreceptor)并刺激整合素晚期抗原-4(verylateantigen-4,VLA-4)及淋巴球功能性抗原-1(lymphocytefunctionassociatedantigen1,LFA-1)表達(dá)，丫匕人-4和LFA-1與內(nèi)皮細(xì)胞上的細(xì)胞間黏附分子(intercellularadhesionmolecule,ICAM)和血管細(xì)胞黏附分子-1(vascularcelladhesionmolecule-1,VCAM-1)偶聯(lián)［12］,使T細(xì)胞黏附在內(nèi)皮細(xì)胞上。激活的T細(xì)胞可通過模擬微囊蛋白-1(caveolin-1)跨內(nèi)皮細(xì)胞穿過血腦屏障或改變內(nèi)皮細(xì)胞上的occludin和claudin緊密連接蛋白，從而通過細(xì)胞旁途徑穿過血腦屏障13］,然后在基質(zhì)金屬蛋白酶(metalloproteinases,MMPs)作用下穿過神經(jīng)膠質(zhì)界膜進(jìn)入神經(jīng)元間隙。入駐CNS后的T細(xì)胞與髓鞘成分發(fā)生免疫反應(yīng)并快速增殖，免疫反應(yīng)產(chǎn)生的細(xì)胞因子、趨化因子、蛋白酶、氧自由基、一氧化氮等有害物質(zhì)釋放后，CNS的小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，將抗原呈遞給Th細(xì)胞，Th通過受損的血腦屏障再滲出到外周募集更多活化的淋巴細(xì)胞，從而使炎癥進(jìn)一步擴(kuò)大，引起軸索損傷、神經(jīng)元退行性變等病理過程［14］。一直以來，MS發(fā)病之初外周活化T淋巴細(xì)胞的始動(dòng)因素尚未探明，現(xiàn)有學(xué)者提出，MS的發(fā)病可能與腦組織局灶性缺血缺氧,觸發(fā)炎性反應(yīng)有關(guān)。Sheikh等［15］研究發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)緩解型MS患者的血清可以使血腦屏障體外研究模型中內(nèi)皮細(xì)胞的能量代謝發(fā)生改變，如釋放活性氧(reactiveoxygenspecies)增加、無氧酵解途徑下調(diào)以及線粒體損傷，所引起的能量供應(yīng)障礙導(dǎo)致緊密連接蛋白功能損傷，從而使血腦屏障通透性增加。研究顯示MS的病理過程與缺血性卒中相似，兩者均由自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞進(jìn)入血腦屏障,引起CNS炎性脫髓鞘、軸索損傷和神經(jīng)元退行性變［14］有趣的是，對(duì)缺血性卒中動(dòng)物模型采用MS的治療藥物芬戈莫德、醋酸格拉替雷和阻斷白細(xì)胞整合素VLA-4的抗體進(jìn)行治療，可改善卒中癥狀，而采用急性缺血性卒中的治療藥物組織型纖溶酶原激活劑亦可調(diào)節(jié)MS的病理過程［16］。鑒于MS與缺血性卒中的關(guān)聯(lián)，有學(xué)者認(rèn)為血管因素可能是影響MS發(fā)生的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)在MS的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)大鼠中發(fā)現(xiàn)脫髓鞘病變區(qū)域存在缺氧，而且脊髓病變的缺氧程度與功能殘疾的嚴(yán)重程度呈正比［17］。Desai等［18］通過大鼠背部注射脂多糖(lipopolysaccharide)誘導(dǎo)脊髓炎性脫髓鞘病變，發(fā)現(xiàn)病變?cè)缙诖嬖诙虝喝毖?，尤其在血供較少的灰白質(zhì)交界處及脊髓背側(cè)白質(zhì)纖維束，可引起血腦屏障損傷和血清蛋白如纖維蛋白原、纖連蛋白等局部滲漏，使小膠質(zhì)細(xì)胞活化，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、MMPs、活性氧和一氧化氮等，進(jìn)一步促進(jìn)炎性反應(yīng)。MS患者的腦血流量可下降20%,有研究發(fā)現(xiàn)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞可上調(diào)血管收縮肽內(nèi)皮素T(endothelinT,ET-1)從而觸發(fā)小動(dòng)脈收縮，因此對(duì)EAE大鼠采用ET-1受體阻滯劑治療，發(fā)現(xiàn)可使其腦血流量恢復(fù)到了正常對(duì)照組水平［19］。缺氧與炎癥的病理過程常互為因果，研究發(fā)現(xiàn)1型糖尿病、血脂異常、吸煙、動(dòng)脈內(nèi)膜增厚等這些血管病的危險(xiǎn)因素也是MS的發(fā)病危險(xiǎn)因素［3］。因此血管功能障礙引發(fā)的短暫性缺氧會(huì)觸發(fā)炎癥，而炎癥激活免疫系統(tǒng)又增加了組織缺氧，即Dunn實(shí)驗(yàn)室提出的“缺氧-炎癥循環(huán)”，而打破這種循環(huán)將來對(duì)MS的治療可能有效［20］。三、MS治療藥物對(duì)血腦屏障的影響MS的急性期治療主要采用糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids,GCs)以減輕癥狀，改善殘障程度，縮短病程且防止并發(fā)癥發(fā)生;緩解期治療主要為疾病修正治療(diseasemodifyingtherapies,DMTs),包括免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制治療。MS急性期首選GCs治療，可減少外周淋巴細(xì)胞分泌IL、腫瘤壞死因子等促炎細(xì)胞因子，同時(shí)減少CD4+Th淋巴細(xì)胞數(shù)量。在血腦屏障水平上，鼠$可下調(diào)黏附分子、VCAM-1、ICAM-1和E選擇素蛋白并抑制MMP-1與MMP-9表達(dá)，增加血管收縮力，減輕局部充血和白細(xì)胞外滲，亦可抑制8細(xì)胞向漿細(xì)胞轉(zhuǎn)化，減少抗體的產(chǎn)生，從而減少體液免疫中免疫攻擊復(fù)合物的產(chǎn)生和釋放。GCs還可以誘導(dǎo)血腦屏障緊密連接蛋白o(hù)ccludinWclaudin-5的表達(dá)上調(diào)，減少血腦屏障的通透性［21］。MS緩解期對(duì)患者進(jìn)行綜合評(píng)估后采用適宜的DMTs藥物治療。干擾素-B(interferon-beta)是首個(gè)被批準(zhǔn)用于MS的DMT藥物，它能阻止外周血中淋巴細(xì)胞通過內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入血腦屏障。Kraus和Oschmann等［22］發(fā)現(xiàn)干擾素-B可以通過改變受損血腦屏障上閉鎖小帶蛋白的連接方式而維持血腦屏障功能的完整性。那他珠單抗(natalizumab)是一種單克隆抗體，可抑制淋巴細(xì)胞上a4整合素與血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的VCAM連接，從而抑制淋巴細(xì)胞通過血腦屏障，對(duì)復(fù)發(fā)型MS效果較好，但因其可導(dǎo)致進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病，限制了它在臨床上的使用［23］。芬戈莫德(fingolimod)是首個(gè)DMTs口服藥，它是1磷酸鞘氨醇(sphingosine1-phosphate,S1P)受體調(diào)節(jié)劑。CNS中的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞均可表達(dá)S1P受體，芬戈莫德可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子及小膠質(zhì)細(xì)胞活化，亦可促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞的髓鞘增生與分化;在外周，它還可抑制自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞從淋巴結(jié)流出，因此不僅降低了血腦屏障的通透性，也對(duì)髓鞘和軸索有保護(hù)作用［24］。富馬酸二甲酯(dimethylfumarate,DMF)是口服的DMT一線藥物，通過調(diào)節(jié)核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子2(nuclearfactorerythroid2relatedfactor2)減少CNS淋巴細(xì)胞增殖和炎性細(xì)胞因子的釋放，下調(diào)VCAM-1和ICAM-1的表達(dá)，抑制Th細(xì)胞通過血腦屏障。DMF還可增加對(duì)活性氧的抵抗來抑制氧化應(yīng)激，也可使促炎性M1型小膠質(zhì)細(xì)胞向抗炎性M2型細(xì)胞表型轉(zhuǎn)