第四章藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物

第四章藥物化學(xué)循環(huán)系統(tǒng)藥物第一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)鈣拮抗劑

（Calciumantagonists）一、鈣離子拮抗劑作用機(jī)理鈣拮抗劑又稱鈣通道阻滯劑(Calciumchannelblockers)，能抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，導(dǎo)致心肌收縮力減弱，心率減慢，血管松弛，血壓下降，減少心肌做功量和耗氧量。第二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一二、鈣通道阻斷藥的分類依據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)將其分為兩大類：一是選擇性鈣阻滯劑，包括：

1，4-二氫吡啶類（如硝苯啶）、苯基烷基胺類（如維拉帕米）、苯并噻嗪類（如地爾硫卓）；二是非選擇性鈣阻滯劑：氟桂利秦類和普尼拉明類。第三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一（一）1，4-二氫吡啶類

①二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的發(fā)現(xiàn)第四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)

藥物R1R2R3X氨氯地平非洛地平尼卡地平硝苯地平尼莫地平尼索地平尼群地平第五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一②二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系a、C4位常為苯環(huán)。b、苯環(huán)上的取代基X的大小和位置對(duì)活性有很大的影響。在鄰位或間位取代，則活性最大，重要性在于“鎖定”1，4-二氫吡啶環(huán)的構(gòu)型。c、1，4-二氫吡啶環(huán)是必要的。d、C3、C5位上的羧酸酯優(yōu)于其它基團(tuán)。e、當(dāng)C3、C5位上的羧酸酯不一致時(shí)，C4位的C原子將成為手性碳，因此將具有立體選擇性。

f、所有的1，4-二氫吡啶類鈣離子拮抗劑的C2、C6位上的取代基都為甲基，但氨氯地平例外。第六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一③代表藥物1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶3，5-二羧酸二甲酯硝苯地平（Nifedipine）適用于冠脈痙攣，高血壓，心肌梗塞等

第七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一硝苯地平的兩種降解氧化產(chǎn)物

第八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一硝苯地平的合成

第九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一（二）苯并硫氮卓類

(benzothiazepinederivatives)

地爾硫卓（Diltiazem）活性大小順序依次為：順式d-＞順式dl-＞順式l-＞反式dl-體臨床常用于治療各種缺血性心臟病第十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一地爾硫卓的代謝：水解、脫甲基

水解脫N-甲基脫O-甲基第十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一構(gòu)效關(guān)系：（1）2位苯環(huán)上的4位以甲基或甲氧基活性最強(qiáng)；（2）3位以乙酰氧基或乙氧基羰基取代活性最高；（3）5位氮上的取代基對(duì)其活性也有較大的影響，僅叔胺有效。第十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一（三）芳烷胺類（Aralkylaminederivatives）

5-[（3,4-二甲氧基苯乙基）甲氨基]-2-（3,4-二甲氧基苯基）-2-異丙基-戊腈，又稱異博定

維拉帕米(Verapamil)第十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯烷胺類的結(jié)構(gòu)第十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一代謝產(chǎn)物：第十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一維拉帕米的合成

第十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)鈉、鉀通道阻滯劑一、鈉通道阻滯劑分類：I類：鈉通道阻滯劑；Ⅱ類：β腎上腺素受體阻滯劑（簡(jiǎn)稱β受體阻滯劑）；Ⅲ類：選擇性延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程的藥物（鉀通道阻滯劑）；Ⅳ類：鈣拮抗劑。

第十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一I類進(jìn)一步分為IA、IB、IC三類：

ⅠA類：適度（30%）阻滯鈉通道，主要影響傳導(dǎo)速度。例如：奎尼丁、普魯卡因胺等。ⅠB類：輕度阻滯鈉通道。例如：利多卡因、妥卡胺、美西律等。ⅠC類：重度(50%以上)阻滯鈉通道，可明顯影響傳導(dǎo)速度。例如：氟卡尼、普洛帕酮等。第十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一奎尼丁（Quinidine）奎寧環(huán)

第十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一奎尼丁主要的代謝產(chǎn)物

2-羥基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物第二十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一二、鉀通道阻斷劑鹽酸胺碘酮（AmiodaroneHydrochloride）

第二十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一穩(wěn)定性固態(tài)的Amiodarone鹽酸鹽穩(wěn)定避光密閉貯藏，三年也不分解水溶液則可發(fā)生不同程度的降解

有機(jī)溶液的穩(wěn)定性比水溶液好

如甲醇、乙醇、乙腈、氯仿等

第二十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一吸收與代謝口服吸收慢，生物利用度也不高，蛋白結(jié)合率高達(dá)95%；起效極慢，一般在一周左右才出現(xiàn)作用；

體內(nèi)半衰期長(zhǎng)達(dá)9.33-44天；體內(nèi)分布廣泛，可蓄積在多種器官和組織內(nèi)。

第二十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一主要代謝物去乙基胺碘酮第二十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一胺碘酮的合成

第二十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一一、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)第三節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑第二十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一第二十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一二、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI)1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸

卡托普利(Captopril)第二十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一氧化產(chǎn)物第二十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一ACE抑制劑的構(gòu)效關(guān)系1.N-環(huán)上必須含有與ACE底物C-端羧酸酯相似的羧基，將羧基酯化可得其可口服的前藥。2.巰基有利于與鋅離子結(jié)合，可使皮膚和味覺障礙，由于可形成二硫化物而減少其作用時(shí)間，巰基酯化活性更高。3.在N-環(huán)上連有較大疏水基團(tuán)有利于增加藥效和改變藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。4.ACE抑制劑L-構(gòu)型的活性更高。第三十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一ACE抑制劑的構(gòu)效關(guān)系第三十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一依那普利馬來酸鹽

EnalaprilMaleate第三十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一依那普利的生物活化第三十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一依那普利馬來酸鹽水溶液水解產(chǎn)物

第三十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一（二）血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑第三十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一洛沙坦Losartan第三十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一Losartan氧化產(chǎn)物第三十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一

又稱正性肌力藥，加強(qiáng)心肌收縮力，用于治療充血性心力衰竭。

心肌收縮力的嚴(yán)重?fù)p害可引起慢性心力衰竭，心臟不能將血泵至外周部位，無法滿足機(jī)體代謝需要，這種心力衰竭稱為充血性心力衰竭(CongestiveHeartsFailure,CHF)，CHF是一種常見病，其起因?yàn)樾募【植咳毖?、高血壓、非阻塞性心肌病變及先天性心臟病等。第四節(jié)強(qiáng)心藥

（CardicAgents）第三十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一從毛花洋地黃的葉中提取來源第三十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一地高辛(Digoxin)

又名地高辛，異羥基洋地黃毒甙第四十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一第四十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一強(qiáng)心苷類藥物的構(gòu)效關(guān)系：1．強(qiáng)心苷類化學(xué)結(jié)構(gòu)由糖苷基和配糖基兩部分組成。強(qiáng)心苷的糖基多連接在甾核的3-位羥基上，可影響配糖基的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。2．強(qiáng)心苷類屬于ATP酶抑制劑，因此配糖基甾核的立體結(jié)構(gòu)對(duì)于活性影響較大。3.C17位上的內(nèi)酯環(huán)是強(qiáng)心苷的重要結(jié)構(gòu)特征。4.C19甲基被氧化為羥甲基或醛基時(shí)則活性增強(qiáng)，若再進(jìn)一步氧化為羧基，則顯著地降低活性。

第四十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一

血漿中的脂質(zhì)主要由膽固醇和膽固醇酯、甘油三酯、磷酯以及它們與載脂蛋白形成的各種可溶性脂蛋白等組成。

乳糜微粒(Chylomicron，CM)

極低密度脂蛋白(Verylowdensitylipoproteins，VLDL)

低密度脂蛋白(Lowdensitylipoproteins，LDL)

高密度脂蛋白(Highdensitylipoproteins，HDL)。

第五節(jié)調(diào)血脂藥物（LipidRegulators）第四十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一第四十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一高血壓與動(dòng)脈粥樣硬化第四十五頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一高脂血癥

血漿膽固醇高于230mg／100ml甘油三酯高于140mg/100ml第四十六頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一調(diào)血脂藥物分為：

①主要降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物，包括有膽汁酸結(jié)合樹脂和羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑以及植物固醇類。

②主要降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物，包括苯氧乙酸酯類和煙酸類。第四十七頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一一、羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑

羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA)還原酶第四十八頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一HMG-CoA還原酶抑制劑的研究

第四十九頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一洛伐他汀Lovastatin六氫萘環(huán)

六元內(nèi)酯環(huán)2-甲基丁酸酯

第五十頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一性質(zhì)：

洛伐他汀結(jié)晶固體在貯存過程中，六元內(nèi)酯環(huán)上羥基發(fā)生氧化反應(yīng)生成二酮吡喃衍生物。水溶液在酸、堿條件下，其內(nèi)酯環(huán)能迅速水解。第五十一頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一洛伐他汀的體內(nèi)代謝圖

重排第五十二頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一Lovastatin的構(gòu)效關(guān)系第五十三頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一2006年國內(nèi)市場(chǎng)全球暢銷藥

1、立普妥（阿托伐他汀，Lipitor）2、舒降之（辛伐他汀，Zocor）3、洛賽克（奧美拉唑，Losec）4、Procrit/Eprex（阿爾法依泊?。?、絡(luò)活喜（氨氯地平，Norvasc）

第五十四頁，共五十七頁，編輯于2023年，星期一二、影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物苯氧乙酸類：

Idea：膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料，利用乙酸衍生物，干擾膽固醇的生物