第十章利尿藥及合成降血糖藥物第二部分利尿藥

第十章利尿藥及合成降血糖藥物第二部分利尿藥第一頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一第四節(jié)：利尿藥一：概述（利尿藥）二、利尿藥的分類(lèi)三、高效利尿藥磺酰胺類(lèi)：呋噻咪苯氧乙酸類(lèi)：依他尼酸四、中效利尿藥氫氯噻嗪（噻嗪類(lèi)或磺酰胺類(lèi)）五、低效利尿藥乙酰唑胺螺內(nèi)酯氨苯喋啶第二頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一氨苯喋啶Triamterene

2，4，7-三氨基-6-苯基-喋啶，（2，4，7-Triamino-6-phenylpteridine）作用：1、該類(lèi)藥物在遠(yuǎn)曲小管影響陽(yáng)離子的交換作用，阻斷Na+的重吸收和K+的排出。2、其作用結(jié)果與醛固酮拮抗劑類(lèi)似3、有高血鉀的副作用第三頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一螺內(nèi)酯Spironolactone安體舒通17-羥基-7-乙酰巰基-3-氧-17-孕甾-4-烯-21-羧酸--內(nèi)酯螺內(nèi)酯作用機(jī)制1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：孕甾結(jié)構(gòu)、3位羰基、4、5雙鍵、乙酰巰基2、作用機(jī)制：Spironolactone，醛固酮受體拮抗劑，有抑制排鉀和重吸收鈉的作用，從而具有利尿作用3、體內(nèi)代謝：4、化學(xué)性質(zhì)第四頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一4：化學(xué)性質(zhì)（螺內(nèi)酯）1：穩(wěn)定性（螺內(nèi)酯）2：鑒別反應(yīng)1（螺內(nèi)酯）3：鑒別反應(yīng)2（螺內(nèi)酯）4：鑒別反應(yīng)3（螺內(nèi)酯）第五頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一1：穩(wěn)定性（螺內(nèi)酯）Spironolactone在空氣中穩(wěn)定，室溫放置7天未見(jiàn)變色，現(xiàn)僅只發(fā)現(xiàn)Spironolactone可降解為坎利酮（Canrenone）和Dienone，降解在一般藥劑中和化學(xué)純產(chǎn)品中很少產(chǎn)生。據(jù)測(cè)定，在46℃條件放置5年，只有1％或更少的Canrenone生成。第六頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一4：鑒別反應(yīng)3（螺內(nèi)酯）Spironolactone在甲酸中和羥胺鹽酸鹽、三氧化鐵反應(yīng)產(chǎn)生紅色絡(luò)合物。Spironolactone先水解生成乙酰羥胺，再與三價(jià)鐵離子絡(luò)合而成，而Spironolactone的降解產(chǎn)物坎利酮無(wú)此顏色反應(yīng)第七頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一3：鑒別反應(yīng)2（螺內(nèi)酯）與異煙肼縮合生成可溶性黃色產(chǎn)物第八頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一2：鑒別反應(yīng)1（螺內(nèi)酯）與硫酸反應(yīng)可呈現(xiàn)紅色，并有硫化氫特臭氣體產(chǎn)生，顏色的產(chǎn)生與硫酸對(duì)甾核氧化而形成大的共軛系統(tǒng)有關(guān)。第九頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一體內(nèi)代謝醛固酮螺內(nèi)酯坎利酮該藥口服后約70%經(jīng)胃腸道吸收，因藥物本身無(wú)明顯藥理作用，需經(jīng)肝臟代謝為有活性的烯睪丙內(nèi)酯(坎利酮，canrennone)后才有作用，藥物起效慢，用藥后需2-3天才能達(dá)到作用高峰。烯睪丙內(nèi)酯t1/2約18小時(shí)，所以作用時(shí)間長(zhǎng)，停藥后作用仍繼續(xù)維持2-3天。因個(gè)體差異大，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況調(diào)整劑量。第十頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一mRNADNARRATPK+Na+K+醛固酮細(xì)胞核細(xì)胞漿管周膜pro誘導(dǎo)蛋白Na+醛固酮對(duì)K+、Na+轉(zhuǎn)運(yùn)的作用及低效能利尿藥能作用機(jī)制螺內(nèi)酯氨苯蝶啶阿米洛利XXX腎小管上皮細(xì)胞管腔膜螺內(nèi)酯作用機(jī)制醛固酮螺內(nèi)酯第十一頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一乙酰唑胺5-乙酰氨基-1，3，4-噻二唑-2-磺酰胺（5-acetamide-1，3，4-thiadiazole-2-sulfonamide）1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：噻二唑，磺酰胺，乙酰胺2、酸性：磺酰胺基的氫離子能離解，pKa7.23、鑒別反應(yīng)4、作用機(jī)制：碳酸酐酶抑制劑5、不良反應(yīng)：長(zhǎng)時(shí)間使用碳酸酐酶抑制劑利尿劑，將使尿液變得更堿化，而體液變得酸性上升，以致于發(fā)生酸中毒。這時(shí)碳酸酐酶抑制劑，就失去利尿作用，直到體內(nèi)重新達(dá)到酸堿平衡，Acetazolamide的利尿作用是有限的第十二頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一作用機(jī)制（乙酰唑胺）1、碳酸酐酶具有將體內(nèi)二氧化碳和水催化合成碳酸的作用2、碳酸解離出的氫離子在腎小管與鈉離子交換而促進(jìn)鈉離子的重吸收，3、當(dāng)碳酸酐酶作用被抑制后，影響尿的pH和離子成分，由此導(dǎo)致Na+濃度增加，機(jī)體維持滲透壓，也增加了排尿量。第十三頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一鑒別反應(yīng)（乙酰唑胺）A：可形成鈉鹽并能與重金屬鹽形成沉淀，如與硝酸汞試劑生成白色沉淀。與硫酸酮試液生成蘭綠色沉淀。B：與乙醇和硫酸共熱，則有乙酸乙酯特殊香味生成。第十四頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一氫氯噻嗪6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物6-Chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide，1，1-dioxideHydrochlorothiazide雙氫克尿塞1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯并噻二嗪環(huán)，苯磺酰胺2、化學(xué)性質(zhì)發(fā)現(xiàn)（氫氯噻嗪）Hydrochlorothiazide的構(gòu)效關(guān)系3、作用機(jī)制：主要通過(guò)抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部遠(yuǎn)曲小管前段對(duì)Na+、Cl-和水的重吸收而產(chǎn)生利尿作用。對(duì)碳酸酐酶抑制作用很弱。這類(lèi)藥物主要治療心因性水腫和因肝、腎疾病引起的水腫，也治療高血壓第十五頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一理化性質(zhì)（氫氯噻嗪）1，酸性（氫氯噻嗪）2，固體穩(wěn)定（氫氯噻嗪）3，水解性（氫氯噻嗪）4，鑒別反應(yīng)（氫氯噻嗪）第十六頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一4，鑒別反應(yīng)（氫氯噻嗪）Hydrochlorothiazide水解為芳香胺化合物，經(jīng)重氮化反應(yīng)后，和酚或芳胺發(fā)生偶合產(chǎn)生穩(wěn)定的偶氮染料。第十七頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一3，水解性（氫氯噻嗪）水溶液發(fā)生水解，生成6-氯-2，4-二磺酰胺基苯胺，水解過(guò)程和反應(yīng)速度受到溫度和溶液pH值的影響第十八頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一2，固體穩(wěn)定（氫氯噻嗪）固體Hydrochlorothiazide室溫貯存5年，未見(jiàn)發(fā)生顯著降解，加熱至230℃2hr，僅見(jiàn)顏色略變黃色，其它物理性質(zhì)未有顯著變化，對(duì)日光穩(wěn)定，但不能在強(qiáng)光下曝曬。第十九頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一1，酸性（氫氯噻嗪）因磺酰基的吸電子效應(yīng)，Hydrochlorothiazide具有酸性，易溶于無(wú)機(jī)堿水溶液，如NaOH和氨水中，有機(jī)堿和正丁胺，第二十頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一Hydrochlorothiazide的構(gòu)效關(guān)系類(lèi)似藥物第二十一頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一類(lèi)似藥物喹唑啉酮衍生物若用酮基置換苯并噻二唑的砜基得到。因其結(jié)構(gòu)與苯并噻二唑利尿藥極相似，所以有利尿作用，連副作用也相同，MetolazoneQuinetazone第二十二頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一發(fā)現(xiàn)1（氫氯噻嗪）1、苯磺酰胺化合物有一定的利尿作用。2、在苯磺酰胺的間位再引入磺酰胺基團(tuán)后，排鈉離子和氯離子的作用顯著增強(qiáng)。3、在苯核上引入氯原子和氨基后，可進(jìn)一步增加活性。不過(guò)也是弱的碳酸酐酶抑制劑，4、當(dāng)?；鶠?-6個(gè)碳原子時(shí)，利尿作用達(dá)到最高點(diǎn)。繼續(xù)第二十三頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一發(fā)現(xiàn)2（氫氯噻嗪）5、當(dāng)氨基被酰化后，意外地環(huán)合成新的一類(lèi)化合物苯并噻二嗪類(lèi)。6、噻二嗪雙鍵還原得氫氯噻嗪，活性更強(qiáng)。第二十四頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一依他尼酸EtacrynicAcid利尿酸2，3-二氯-4-（2-亞甲基丁酰）苯氧乙酸[2，3-Dichloro-4-（2-ethyleneby--tyryl）Phenoxy]aceticacid1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯氧乙酸、2-亞甲基丁酰基；二氯苯2、理化性質(zhì)（依他尼酸）3、作用特點(diǎn)：EtacrynicAcid為強(qiáng)利尿藥，利尿作用強(qiáng)而迅速，時(shí)間較短發(fā)現(xiàn)（依他尼酸）苯氧乙酸類(lèi)構(gòu)效關(guān)系第二十五頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一苯氧乙酸類(lèi)構(gòu)效關(guān)系第二十六頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一理化性質(zhì)（依他尼酸）1：酸性：EtacrynicAcid為中等強(qiáng)度酸pKa3.502：鑒別反應(yīng)本品加氫氧化鈉試液煮沸，支鏈上的亞甲基分解產(chǎn)生甲醛，與變色酸鈉在硫酸溶液中反應(yīng)，呈深紫色，第二十七頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一發(fā)現(xiàn)（依他尼酸）設(shè)計(jì)：由于考慮到某些化合物可與酶系統(tǒng)中的巰基結(jié)合，抑制腎小管對(duì)Na+的再吸收從而達(dá)到利尿作用，與羰基相鄰的雙鍵活性強(qiáng)，能與巰基結(jié)合的特點(diǎn)，所以設(shè)計(jì)出對(duì)位不飽和酮取代的苯氧乙酸類(lèi)化合物，具有較強(qiáng)的利尿作用作用在苯環(huán)的2，3位引入氯原子或甲基可增強(qiáng)活性，烯基末端上的氫原子對(duì)藥物有重要作用，這使得分子具有一定的酸性，在腎臟能和巰基進(jìn)行烷化反應(yīng)。而分子中的親脂部分可提供對(duì)酶的親和力，第二十八頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一呋噻咪（高效利尿藥）Furosemide速尿，利尿磺胺，呋喃丙胺酸5-（氨磺酰基）-4-氯-2-[（2-呋喃甲基）氨基]苯甲酸5-（Aminosulfonyl）-4-chloro-2-[（2-furanylmethyl）amino]benzoicacid1、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：對(duì)氨基苯磺酰胺、呋喃甲基、對(duì)氯苯甲酸2、理化性質(zhì)：酸性、鑒別3、體內(nèi)代謝4：作用機(jī)理（呋噻米）5、作用特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)（呋噻米）第二十九頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一5：作用特點(diǎn)（呋噻米）Furosemide的促NaCl排泄作用為噻嗪類(lèi)利尿藥的8到10倍。作用時(shí)間則較短為6~8h，F(xiàn)urosemide不但有排泄Na+和Cl-的作用而且還有排泄K+、Ca2+、Mg2+和CO32-的作用因此，呋噻米用于心臟性浮腫、急性肺水腫、肝硬變腹水、腎性浮腫，加速某些毒物的排泄及上部尿道結(jié)石的排出。第三十頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一4：作用機(jī)理（呋噻米）1、Furosemide完全沒(méi)有碳酸酐酶的抑制作用，雖然從化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)看，F(xiàn)urosemide是5-磺酰胺取代一—鄰氨基苯甲酸的衍生物，2、主要活性作用部位是在腎臟髓質(zhì)升支部位，有很強(qiáng)的抑制重吸收的作用，也能影響近曲小管和遠(yuǎn)曲小管，3、這類(lèi)藥物起效快，但作用時(shí)間短。第三十一頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一3、體內(nèi)代謝1、體內(nèi)多以原藥排泄2、少部分與葡萄糖醛酸結(jié)合3、少量代謝為5-磺酰胺基-4-氯-鄰氨基苯甲酸第三十二頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一發(fā)現(xiàn)（呋噻米）1937年人們便觀察到服用磺胺類(lèi)藥物的病人會(huì)產(chǎn)生堿性尿和代謝性酸血癥發(fā)現(xiàn)這是因磺胺類(lèi)藥物抑制了腎臟碳酸酐酶活性，引起Na+、HCO3-和H2O的排出量增加，即產(chǎn)生利尿作用所致第三十三頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一發(fā)現(xiàn)2經(jīng)過(guò)對(duì)磺胺類(lèi)藥物的利尿作用進(jìn)行深入研究，于1953年發(fā)現(xiàn)乙酰唑胺，為碳酸酐酶抑制劑第三十四頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一發(fā)現(xiàn)3在SO2NH2的間位再引入第二個(gè)SO2NH2

，又在第二個(gè)SO2NH2的鄰位又引入一個(gè)NH2，得到4-氨基-6-氯-1，3-苯二磺酰胺，利尿作用明顯增強(qiáng)。一個(gè)SO2NH2用COOH取代，又得到一系列具有利尿作用的化合物，其中活性最好的是NH2上的一個(gè)氫被2-甲基呋喃基取代即得呋噻米第三十五頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一理化性質(zhì)（呋噻米）一、Furosemide具有酸性，其pKa3.9二、鑒別反應(yīng)1、Furosemide鈉鹽水溶液，加硫酸銅試液生成綠色銅鹽沉淀。2、本品醇溶液中加二甲氨基苯甲醛后顯紅色三、可水解后，重氮化偶合第三十六頁(yè)，共四十一頁(yè)，編輯于2023年，星期一二、利尿藥的分類(lèi)1、高效利尿藥（呋噻米-磺胺類(lèi)藥物）抑制髓袢升支粗段的髓質(zhì)部和皮質(zhì)部對(duì)Na+、Cl-的再吸收，干擾腎臟稀釋功能和濃縮功能2、中效利尿藥（氫氯噻嗪-磺胺類(lèi)藥物）抑制髓袢升支粗段的皮質(zhì)部對(duì)Na+、Cl-的再吸收，只影響腎臟稀釋功能，對(duì)濃縮功能無(wú)影響3、低效利尿藥（乙酰唑胺-）作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制劑和作