肺部真菌感染診治進(jìn)展

肺部真菌感染診治進(jìn)展第一頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一

深部真菌感染不斷上升診斷、合理治療——困難血液：研究多肺部：診斷困難，研究少第二頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一?真菌感染發(fā)病率逐漸增加，占院內(nèi)感染的10~15%。

?存在真菌血癥的患者50%以上直接死于感染或基礎(chǔ)疾病。

?真菌感染癥狀的非特異性和臨床表現(xiàn)的多變性，給診斷帶來(lái)了很大困難，肺部真菌感染的診斷更為困難。第三頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一真菌簡(jiǎn)介自然界中：12萬(wàn)種中國(guó)：4萬(wàn)種人類(lèi)致病性真菌：270多種大小為細(xì)菌的幾倍——幾十倍第四頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一真菌簡(jiǎn)介霉菌(mold)——組織、培養(yǎng)基中均呈菌絲型生長(zhǎng)，又稱(chēng)絲狀真菌，如曲霉菌、毛霉菌。酵母菌（yeast）和酵母樣菌——以芽殖為主，多數(shù)為單細(xì)胞的一類(lèi)真菌。在組織和培養(yǎng)基中均為芽生孢子，一般無(wú)菌絲，如酵母屬、念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、球擬酵母屬。雙相型真菌（dimorphicfungus）——同一真菌在不同環(huán)境條件下，生長(zhǎng)成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)，這種形態(tài)可隨條件改變而相互變更。大多數(shù)為病原性真菌，如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等。第五頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一真菌簡(jiǎn)介

酵母菌：念珠菌、新型隱球菌（單細(xì)胞）真菌絲狀型真菌（霉菌）：曲霉菌、毛霉菌（多細(xì)胞）雙相性真菌：組織胞漿菌、球胞子菌

37℃：酵母型菌室溫：絲狀型菌落第六頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一真菌簡(jiǎn)介

淺表真菌病組織胞漿菌表皮球胞子菌毛發(fā)致病性真菌副球胞子菌指甲芽生菌真菌病深部真菌感染真皮念珠菌粘膜隱球菌內(nèi)臟條件致病菌曲霉菌毛霉菌第七頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一真菌的致病性分類(lèi)致病性真菌（地方性真菌）：組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球胞子菌（巴西芽生菌）、孢子絲菌、足癬菌等。致病性強(qiáng)。組織胞漿菌病主要分布在美國(guó)中部，我國(guó)中、東部正常人組織胞漿菌感染率為8.9%~15.1%;副球孢子菌病僅限于拉丁美洲，呈雙相型。條件致病性真菌：念珠菌、隱球菌、曲霉菌、毛霉菌（接合菌）等。致病性弱。無(wú)形態(tài)學(xué)改變。無(wú)明顯的地域分布。致病性真菌多呈地區(qū)流行，而深部真菌感染多為條件致病菌。第八頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一真菌簡(jiǎn)介

深部真菌感染：⊙主要為內(nèi)源性⊙機(jī)體抵抗力下降⊙多為條件致病菌第九頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染的形勢(shì)美國(guó)院內(nèi)感染監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（NNIS）研究表明，院內(nèi)真菌感染發(fā)病率在1980~1990年期間增加了1倍，其中外科ICU患者院內(nèi)真菌感染增加最明顯，約增加了124%。念珠菌屬逐漸成為院內(nèi)感染的重要病原體，占院內(nèi)真菌感染的78%，在血培養(yǎng)陽(yáng)性病原體中占第四位。第十頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染的形勢(shì)真菌感染的發(fā)生率上升美國(guó)院內(nèi)感染系統(tǒng)（NNIS）

1980~1990年

1/1000~3.8/1000

真菌血癥死亡率:30~60%

念球菌:40~80%

無(wú)真菌感染死亡率:17%第十一頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染的形勢(shì)在美國(guó)院內(nèi)感染白念珠菌，1980年只占2%，1989年上升至5%。在較大的教學(xué)醫(yī)院中念珠菌血癥增加了487%，小醫(yī)院中增加了219%。1992~1997年ICU院內(nèi)感染病原體中，白念珠菌占5%，其他念球菌占1%，曲霉菌占0.6%，其他真菌占1%。第十二頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染的形勢(shì)

歐洲

1978——1982——1987年

2.2%——5.1%——7.3%

近幾年在7.3%以上第十三頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染的形勢(shì)北醫(yī)三院資料顯示，真菌感染部位泌尿道為44%，呼吸道為40%，腸道為4%。最常見(jiàn)的病原體為腸桿菌（34.4%),其次為金葡菌(30.1%)、綠膿桿菌(28.7%)、凝固酶陰性葡萄球菌(19.1%),真菌占第五位(17.1%)。念珠菌屬占院內(nèi)肺炎的14%。第十四頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染的形勢(shì)北協(xié)和資料：深部真菌感染↑居院內(nèi)感染的第3~4位（綠膿桿菌27.72%、不動(dòng)桿菌18.81%、真菌11.88%)1953——1993年（尸體解剖資料）85例/3447例2.5%1953—1973（前20年）——→1973—1993年（后20年）

1.54%5.6%第十五頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染的形勢(shì)錢(qián)小順等報(bào)告了127例肺部真菌感染的患者中，95%有基礎(chǔ)疾病，79.5%為念珠菌感染。北醫(yī)三院對(duì)1995~2000年有真菌檢查結(jié)果142例進(jìn)行分析，其中擬診感染組占35%，痰標(biāo)本占52.5%，尿標(biāo)本占32.5%，以酵母類(lèi)真菌最多見(jiàn)，占30%，其次為白念珠菌，占25%。第十六頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一符合下列一項(xiàng)者為擬感染組：血培養(yǎng)陽(yáng)性≧1次鎖穿管尖培養(yǎng)陽(yáng)性≧1次同一部位的標(biāo)本涂片菌絲陽(yáng)性（可伴或不伴有芽孢陽(yáng)性）≧2次同一部位的標(biāo)本真菌培養(yǎng)陽(yáng)性≧2次同一部位的標(biāo)本涂片菌絲陽(yáng)性和芽孢陽(yáng)性≧1次伴真菌培養(yǎng)陽(yáng)性≧1次≧2個(gè)部位培養(yǎng)出同一真菌?

不能滿(mǎn)足上述條件，但曾有標(biāo)本涂片菌絲和/或芽孢陽(yáng)性，或培養(yǎng)1次結(jié)果陽(yáng)性，為可疑感染組第十七頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染率上升原因ICU患者存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病廣譜抗生素應(yīng)用——菌群失調(diào)免疫抑制劑應(yīng)用留置靜脈導(dǎo)管等有創(chuàng)手段的應(yīng)用支持治療手段進(jìn)展——患者生存期延長(zhǎng)第十八頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一真菌感染病死率上升50%死于真菌感染或基礎(chǔ)疾?。ㄔ贗CU中）原因：臨床表現(xiàn)室驗(yàn)室檢查無(wú)特異性→診斷困難影像學(xué)第十九頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染的部位美國(guó)內(nèi)科ICU（NNIS1992—1997年）細(xì)菌感染真菌感染泌尿道31%0.7%（34/4956）肺炎27%（86%機(jī)械通氣）0.2%（7.8/4389)血循環(huán)19%(87%與中心置管有關(guān))0.3%(8.8/2971)第二十頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染的部位第二十一頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染的部位(國(guó)內(nèi))第二十二頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染的致病菌情況呼吸道致病菌美國(guó):萄葡球菌21%綠膿桿菌21%大腸桿菌9%肺炎克雷伯8%真菌7.8%不動(dòng)桿菌6%第二十三頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一

歐洲呼吸道真菌感染念珠菌/真菌82%第二十四頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一國(guó)內(nèi)一組38例呼吸道

真菌感染病原學(xué)分布第二十五頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染125株分類(lèi)白念珠菌72.8%熱帶念珠菌14.4%近平滑念珠菌4%克柔念珠菌1.6%季也蒙念珠菌1.6%曲菌0.3%第二十六頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一真菌致病菌種的變遷特點(diǎn)念珠菌感染為主，但呈下降趨勢(shì)白念珠菌為主，呈下降趨勢(shì)非白念增加，克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲菌感染的比例逐年上升，死亡率增加隱球菌感染比例上升國(guó)內(nèi)組織胞漿菌病報(bào)告的病例數(shù)上升，流行區(qū)有下降趨勢(shì)同一個(gè)體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染耐藥菌株第二十七頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一侵襲性真菌感染

(InvasiveFungalInfection,IFI)概念——IFI指穿透通常無(wú)菌狀態(tài)的人體淺表組織侵犯至人體深部組織器官的真菌感染侵襲性真菌感染的發(fā)生取決于外界致病因素和人體免疫力的相互作用特點(diǎn)①深部真菌感染（肺、肝、脾、腦、腎、組織）②全身播散③真菌敗血癥④癥狀多嚴(yán)重，死亡率高達(dá)50~90%，曲菌感染死亡率最高（90%）第二十八頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一IFI高危人群長(zhǎng)期重度中性粒細(xì)胞減少（血液病/腫瘤）干細(xì)胞移植實(shí)體器官移植艾滋病和其它免疫缺陷長(zhǎng)期廣譜抗生素和/或皮質(zhì)激素的應(yīng)用長(zhǎng)期留置插管高危環(huán)境（醫(yī)院工程建設(shè)）糖尿病、慢性腎衰和其它嚴(yán)重疾病第二十九頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一IFI高危人群日益增多器官移植的領(lǐng)域擴(kuò)大（腎、肝、心、肺、胰腺、小腸、多器官聯(lián)合移植、造血干細(xì)胞）廣譜抗生素不斷的推出、濫用新型免疫抑制劑的不斷問(wèn)世慢性腎功能衰竭，透析病人不斷增多癌癥的放化療增加HIV人群的不斷增加糖尿病發(fā)病率增加外科技術(shù)提高，高難度手術(shù)開(kāi)展，各種導(dǎo)管留置ICU，危重病人存活的時(shí)間延長(zhǎng)第三十頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染的危險(xiǎn)因素分類(lèi)及評(píng)估

臨床危險(xiǎn)因素評(píng)分使用廣譜抗生素≥4天5胃腸道手術(shù)5中央導(dǎo)管5入住ICU≥4天5抗生素治療4天后，T仍>38℃

5血液系統(tǒng)惡性腫瘤5第三十一頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染的危險(xiǎn)因素分類(lèi)及評(píng)估臨床危險(xiǎn)因素評(píng)分低血壓3糖尿病3留置導(dǎo)尿管3應(yīng)用人工呼吸機(jī)（>2天）3全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）3粒細(xì)胞減少癥（<1000WBC/mm3）3多次入住ICU3實(shí)體腫瘤3·創(chuàng)傷3·周?chē)o脈插管1第三十二頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染的危險(xiǎn)因素分類(lèi)及評(píng)估實(shí)驗(yàn)室危險(xiǎn)因素評(píng)分血培養(yǎng)陽(yáng)性（<48小時(shí)）5血中發(fā)現(xiàn)病原菌5血培養(yǎng)：2次以上陽(yáng)性/4次培養(yǎng)5血培養(yǎng)：1-2次陽(yáng)性/4次培養(yǎng)3WBC>10000/mm33血培養(yǎng)多次陽(yáng)性(≥2天)3尿培養(yǎng)陽(yáng)性1被污染的血培養(yǎng)陽(yáng)性1痰中發(fā)現(xiàn)真菌寄殖1第三十三頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一深部真菌感染的危險(xiǎn)因素分類(lèi)及評(píng)估

醫(yī)療行為ICU患者非ICU患者

立即治療>40分>25分加強(qiáng)監(jiān)測(cè)30-39分15-25分維持和監(jiān)護(hù)<30分<15分第三十四頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一診斷困難臨床表現(xiàn)不典型合格標(biāo)本獲取不易，危重病人難承受侵入性檢查實(shí)驗(yàn)室檢查手段有限結(jié)果判斷困難危險(xiǎn)因素+臨床表現(xiàn)（影像學(xué)）+實(shí)驗(yàn)室檢查第三十五頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一

念珠菌是正常人體胃腸道和咽部的正常菌群，不能以這些部位涂片見(jiàn)到孢子或培養(yǎng)出念珠菌即作為真菌感染依據(jù)，必須與臨床表現(xiàn)相結(jié)合來(lái)確定診斷。第三十六頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一念珠菌血癥不僅應(yīng)作為需開(kāi)始抗真菌治療的指征，同時(shí)更重要的是其為胃腸道念珠菌播散，發(fā)生系統(tǒng)性真菌感染的信號(hào)。其他無(wú)菌體液，如腹腔積液、胸腔積液、膽汁、腦脊液、尿液中檢出念珠菌，其臨床價(jià)值遠(yuǎn)高于胃腸道和咽部標(biāo)本，陽(yáng)性結(jié)果也應(yīng)視為臨床開(kāi)始抗真菌治療的充分根據(jù)。第三十七頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一

播散性真菌感染中，內(nèi)眼炎是僅次于真菌培養(yǎng)陽(yáng)性的指標(biāo)，因此對(duì)高危病區(qū)和人群作眼科檢查并采集相應(yīng)標(biāo)本作念珠菌涂片和培養(yǎng)（采二根拭紙）是有重要意義的。對(duì)無(wú)插尿管患者出現(xiàn)尿培養(yǎng)念珠菌陽(yáng)性，可強(qiáng)烈提示有播散性真菌感染。第三十八頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一肺部感染標(biāo)本的采集痰液纖維支氣管鏡：1、BAL2、TBLB3、刷檢經(jīng)皮細(xì)針抽吸經(jīng)皮肺活檢胸腔穿刺第三十九頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一一些學(xué)者提出行ＢＡＬＦ診斷ＩＣＵ患者念珠菌肺炎，但尚沒(méi)有一個(gè)診斷界值，而且ＢＡＬＦ培養(yǎng)的價(jià)值較低，如培養(yǎng)陽(yáng)性需結(jié)合其他結(jié)果進(jìn)行解釋。對(duì)ＩＣＵ患者進(jìn)行侵襲性采樣如經(jīng)纖支鏡活檢帶來(lái)的危險(xiǎn)要高于經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療帶來(lái)的不利作用。第四十頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一肺念珠菌病診斷仍存在爭(zhēng)議，從痰、氣管內(nèi)吸引物、ＰＳＢ標(biāo)本分離出念珠菌可能表明在氣管、支氣管樹(shù)存在念珠菌的定植，呼吸道標(biāo)本的定量培養(yǎng)在診斷念珠菌肺炎的價(jià)值尚未闡明。第四十一頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一Palabiyikoglu等前瞻性研究ＩＣＵ患者機(jī)械通氣４８小時(shí)后從氣管吸引物（ＥＡ）中半定量培養(yǎng)分離到念珠菌的陽(yáng)性率。念珠菌定植定義為從下呼吸道分離到念珠菌屬但缺乏感染的癥狀和體征，將患者分為住院時(shí)即有念珠菌定植（Ａ組），住院期間定植（Ｂ組），沒(méi)有定植（Ｃ組）。Ａ組和Ｂ組的發(fā)生率均較低，為１２％。年齡、住院天數(shù)、應(yīng)用廣譜抗生素或免疫抑制劑、基礎(chǔ)疾病均不是念珠菌定植的危險(xiǎn)因素。所有菌株均為白念珠菌，未發(fā)現(xiàn)耐藥念珠菌。第四十二頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一Ebiary等前瞻性研究２５例非粒細(xì)胞減少患者機(jī)械通氣７２小時(shí)以上分離到念珠菌的意義。所有患者在死后行呼吸道標(biāo)本取樣（ＥＡ、ＰＳＢ、ＢＡＬ、盲目活檢、纖支鏡引導(dǎo)下活檢）。雖然１０例患者至少１次活檢標(biāo)本念珠菌陽(yáng)性，但僅２例組織學(xué)有明確的侵襲性肺炎表現(xiàn)。第四十三頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一許多ＥＡ、ＰＳＢ、ＢＡＬ標(biāo)本念珠菌培養(yǎng)，有時(shí)濃度較高，但無(wú)組織病理學(xué)證據(jù)，不能診斷念珠菌肺炎。因此，對(duì)于機(jī)械通氣患者采用目前的呼吸道采樣方法（纖支鏡或非纖支鏡）均不能診斷念珠菌肺炎。惟一確切的方法是肺活檢中發(fā)現(xiàn)酵母或菌絲。機(jī)械通氣患者呼吸道標(biāo)本分離到念珠菌的臨床意義值得進(jìn)一步深入研究。第四十四頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一實(shí)驗(yàn)室檢查真菌學(xué)檢查：培養(yǎng)+涂片組織病理學(xué)檢查抗體檢測(cè)抗原、菌體成分和代謝產(chǎn)物檢測(cè)（ B-葡聚糖，甘露聚糖）PCR第四十五頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一侵襲性肺曲霉菌?。ǎ桑校粒┲饕l(fā)生在免疫抑制患者，預(yù)后很差，病死率約為５０～１００％。長(zhǎng)期激素治療的ＣＯＰＤ患者是發(fā)生ＩＰＡ的重要危險(xiǎn)因素，這些患者均出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸衰竭，雖經(jīng)積極治療，病死率為１００％，死亡原因敗血癥休克或多器官功能衰竭。因此，早期診斷ＩＰＡ具有重要意義。第四十六頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一一些學(xué)者認(rèn)為對(duì)可疑ＩＰＡ患者監(jiān)測(cè)胸部ＣＴ能防止診斷的延誤，從而使生存率增加。另一些學(xué)者認(rèn)為，由于ＣＯＰＤ患者咳痰或吸痰標(biāo)本中出現(xiàn)曲霉菌可能為污染，應(yīng)行纖支鏡進(jìn)行侵襲性采樣，但對(duì)重度ＣＯＰＤ患者因病情不允許進(jìn)行上述檢查。此外，可采用無(wú)創(chuàng)手段如ＰＣＲ和ＥＬＩＳＡ測(cè)定診斷ＩＰＡ。?

目前關(guān)于ＩＰＡ的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一。第四十七頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一Denning等認(rèn)為，ＩＰＡ診斷分為“明確ＩＰＡ”或“可疑ＩＰＡ”。組織學(xué)和／或尸檢存在分隔、分支樣菌絲即為“明確ＩＰＡ”。“可疑ＩＰＡ”則指同時(shí)存在下列２種情況（１）雖經(jīng)廣譜抗生素治療，肺部陰影繼續(xù)進(jìn)展或持續(xù)存在；（２）咳痰或吸痰標(biāo)本培養(yǎng)至少２次，或ＢＡＬ培養(yǎng)１次曲霉菌陽(yáng)性，或ＢＡＬ細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)特征性分隔狀菌絲。第四十八頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一新生隱球菌通常經(jīng)呼吸道感染，但肺中很少發(fā)病。常累及皮膚、骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。肺中發(fā)現(xiàn)隱球菌應(yīng)提高警惕去仔細(xì)檢查其他部位尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染。乳膠凝集試驗(yàn)或ＥＬＩＳＡ能快速檢測(cè)血清和腦脊液中的隱球菌莢膜多糖抗原，在存在播散性隱球菌病時(shí)，這些檢查敏感性（９５％）和特異性（９８％）均較高，但當(dāng)感染局限在呼吸道時(shí)，血清抗原檢測(cè)的敏感性下降到５０％以下。第四十九頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一侵襲性念珠菌感染的特征特征不明顯發(fā)熱各種抗菌治療無(wú)效，或再次發(fā)熱病原體不明的發(fā)熱粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱發(fā)熱伴皮疹和肌肉觸痛肝脾多發(fā)小膿腫脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎鵝口瘡非典型的肺部浸潤(rùn)原因不明的肝功能障礙,不明原因的精神或神志障礙第五十頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一診治指南

血液?。瘣盒阅[瘤患者侵襲性真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）

中國(guó)侵襲性真菌感染工作組中華內(nèi)科雜志2005；44（7）：554~556第五十一頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一侵襲性真菌感染的診斷宿主因素臨床特征組織侵入真菌學(xué)第五十二頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一侵襲性真菌感染的診斷

——宿主因素中性粒細(xì)胞減少癥T＜36℃或＞38℃且有下之一⊙之前60天內(nèi)N↓＞10天⊙真菌感染史⊙同時(shí)患AIDS宿主因素⊙之前30天內(nèi)使用過(guò)或正在使用強(qiáng)效免疫抑制劑⊙存在移植物抗宿主病癥狀和體征N＜0.5×109/L＞10d⊙＞3周糖皮質(zhì)激素第五十三頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一臨床標(biāo)準(zhǔn)（一）適合于以下各種情況的次要標(biāo)準(zhǔn)：1、持續(xù)發(fā)熱超過(guò)96h2、合理的廣譜抗生素治療無(wú)效。第五十四頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一臨床標(biāo)準(zhǔn)（二）1．下呼吸道感染：主要標(biāo)準(zhǔn)：CT檢出以下任何1種滲出征象：?光暈征；?新月形空氣征；?實(shí)變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔。次要標(biāo)準(zhǔn)：下呼吸道感染癥狀(咳嗽，胸痛，咯血，呼吸困難等)。第五十五頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一臨床標(biāo)準(zhǔn)（三）2．鼻及鼻竇感染：主要標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)檢查提示鼻竇部位侵襲性感染(竇壁侵蝕，或感染突入臨近部位及顱骨基底部位的廣泛破壞)次要標(biāo)準(zhǔn)：(1)上呼吸道癥狀(流涕，鼻塞等)；(2)鼻潰瘍，鼻粘膜結(jié)痂，鼻衄；(3)眶周腫脹；(4)上頜竇壓痛；(5)硬腭黑色壞死性損傷或穿孔。第五十六頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一臨床標(biāo)準(zhǔn)（四）3．中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：主要標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)檢查提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染(從鼻旁竇、耳部或椎突蔓延而至的腦膜炎；顱內(nèi)膿腫或梗死等)。次要標(biāo)準(zhǔn)(腦脊液培養(yǎng)和鏡檢均未發(fā)現(xiàn)其他病原體及惡性細(xì)胞)：(1)局灶性神經(jīng)癥狀和體征(包括局灶性癲癇、偏癱和腦神經(jīng)麻痹等)；(2)精神改變；(3)腦膜刺激征象；(4)腦脊液生化學(xué)檢查和細(xì)胞計(jì)數(shù)異常。第五十七頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（一）(1)痰液或支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)呈真菌(包括曲霉菌屬、鐮刀霉屬、接合菌和放線(xiàn)菌屬等)或新生隱球菌陽(yáng)性；(2)鼻竇抽取液直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查，或培養(yǎng)呈真菌陽(yáng)性；(3)痰液或支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)曲霉菌或隱球菌；(4)支氣管肺泡灌洗液、腦脊液或2份以上的血液樣品呈曲霉菌抗原陽(yáng)性；(5)血液呈隱球菌抗原陽(yáng)性；第五十八頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（二）(6)無(wú)菌體液中，經(jīng)直接鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其他真菌；(7)未留置尿管的情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)均呈酵母菌陽(yáng)性；(8)未留置尿管的情況下，尿檢見(jiàn)念珠菌管型；(9)血培養(yǎng)呈酵母菌陽(yáng)性；(10)肺部異常，與下呼吸道感染的相關(guān)標(biāo)本中(血液、痰液和支氣管肺泡灌洗液等)無(wú)法培養(yǎng)出任何致病細(xì)菌。第五十九頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一確診侵襲性真菌感染宿主因素+臨床表現(xiàn)+真菌侵入組織證據(jù)第六十頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一診斷標(biāo)準(zhǔn)（一）一、確診IFI(一)深部組織感染

1．霉菌：相關(guān)組織存在損害時(shí)(鏡下可見(jiàn)或影像學(xué)證據(jù)確鑿)，在針吸或活檢取得的組織中，用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢獲菌絲或球形體(非酵母菌的絲狀真菌)；或在通常無(wú)菌而臨床表現(xiàn)或放射學(xué)檢查支持存在感染的部位，在無(wú)菌術(shù)下取得的標(biāo)本，其培養(yǎng)結(jié)果呈陽(yáng)性。第六十一頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一診斷標(biāo)準(zhǔn)（二）2．酵母菌：從非黏膜組織用針吸或活檢取得標(biāo)本，通過(guò)組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢獲酵母菌細(xì)胞和(或)假菌絲；或在通常無(wú)菌而臨床表現(xiàn)或放射學(xué)檢查支持存在感染的部位(不包括尿道、副鼻竇和黏膜組織)，在無(wú)菌術(shù)下取得的標(biāo)本，其培養(yǎng)結(jié)果呈陽(yáng)性；或腦脊液經(jīng)鏡檢(切片以印度墨汁染色)發(fā)現(xiàn)隱球菌或抗原反應(yīng)呈陽(yáng)性。第六十二頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一診斷標(biāo)準(zhǔn)（三）(二)真菌血癥

1．霉菌：血液真菌培養(yǎng)呈陽(yáng)性(不包括曲霉菌屬和除馬爾尼菲青霉的其他青霉屬)，同時(shí)臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌的感染。2．酵母菌：血液培養(yǎng)呈念珠菌或其他酵母菌陽(yáng)性,同時(shí)臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌的感染。第六十三頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一臨床診斷(很可能)

侵襲性真菌感染宿主因素+臨床特征+真菌學(xué)第六十四頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一臨床診斷IFI

至少符合1項(xiàng)宿主因素，且可能感染部位符合1項(xiàng)主要(或2項(xiàng)次要)臨床標(biāo)準(zhǔn)，1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。第六十五頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一擬診(可能)侵襲性真菌感染宿主因素臨床特征真菌學(xué)+第六十六頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一擬診IFI

至少符合1項(xiàng)宿主因素，1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，或可能感染部位符合l項(xiàng)主要(或2項(xiàng)次要)臨床標(biāo)準(zhǔn)。第六十七頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一IFI的治療藥物簡(jiǎn)述

——兩性霉素B多烯類(lèi)抗真菌劑，抗真菌譜包括除土曲霉菌及放線(xiàn)菌屬外的多數(shù)致病真菌。(1)適應(yīng)證：可用于曲霉菌、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌等引起的確診及擬診IFI感染以及IFI經(jīng)驗(yàn)治療。(2)藥代動(dòng)力學(xué)：幾乎不被腸道吸收，靜脈給藥較為理想。血漿蛋白結(jié)合率高，可通過(guò)胎盤(pán)屏障，血漿半衰期為24h，腎臟清除很慢。(3)用法與用量：靜脈給藥，每天0.5~1.0mg／kg。(4)注意事項(xiàng)：傳統(tǒng)的兩性霉素B制劑具有嚴(yán)重的腎臟毒性，需對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密的腎功能及血鉀水平監(jiān)測(cè)，在腎功能顯著下降的情況下應(yīng)予以減量，并應(yīng)避免與其他腎毒性藥物合用。另外，應(yīng)注意兩性霉素B在輸液中的反應(yīng)。第六十八頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一IFI的治療藥物簡(jiǎn)述

——伊曲康唑三唑類(lèi)抗真菌劑，抗真菌譜包括曲霉菌、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等主要致病真菌，對(duì)鐮刀霉菌活性較低，對(duì)毛霉菌感染無(wú)效。(1)適應(yīng)證：曲霉菌、念珠菌屬、隱球菌屬和組織胞漿菌等引起的確診及擬診IFI的治療以及IFI經(jīng)驗(yàn)治療，曲霉菌和念珠菌感染的預(yù)防治療。(2)藥代動(dòng)力學(xué)：采用B—環(huán)糊精技術(shù)的口服液比膠囊劑的生物利用度大幅提高，蛋白結(jié)合率為99％，血漿半衰期為20-30h。在肺、肝臟、腎臟、肌肉及骨骼等組織中的濃度則比血藥濃度高2—3倍，腦脊液中含量很低。經(jīng)肝P450酶系廣泛的代謝，代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和尿液排泄，其中羥基伊曲康唑具有和依曲康唑同等的抗真菌活性。第六十九頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一IFI的治療藥物簡(jiǎn)述

——伊曲康唑(3)用法與用量：①I(mǎi)FI的確診、擬診和經(jīng)驗(yàn)治療：第1~2天：200mg靜脈注射，每天2次；第3~14天：200mg，靜脈注射，每天1次；輸注時(shí)間不得少于1h；之后序貫使用口服液，200mg，每天2次，直至具有臨床意義的中性粒細(xì)胞減少癥消除。②IFI的預(yù)防治療：每天5mg／kg，療程一般為2-4周。(4)注意事項(xiàng)：長(zhǎng)期治療時(shí)應(yīng)注意對(duì)肝功能的監(jiān)護(hù)，不得與其他肝毒性藥物合用，靜脈給藥不得與其他藥物采用同一通道。應(yīng)注意伊曲康唑與某些經(jīng)肝p450酶系代謝的藥物合用時(shí)發(fā)生的藥物之間相互作用(詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū))。第七十頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一IFI的治療藥物簡(jiǎn)述

——兩性霉素B脂質(zhì)體

(1)適應(yīng)證：IFI的經(jīng)驗(yàn)及確診治療；無(wú)法耐受傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者；腎功能?chē)?yán)重?fù)p害，不能使用傳統(tǒng)兩性霉素B制劑的患者。(2)藥代動(dòng)力學(xué)：非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)，易在肝臟及脾臟中濃集，腎臟中則較少蓄積，清除半衰期為100~150h。(3)用法與用量：起始劑量為每天1mg／kg，經(jīng)驗(yàn)治療的推薦劑量為每天3mg／kg，確診治療為每天3或5mg／kg，靜脈輸注的時(shí)間不應(yīng)少于1h。(4)注意事項(xiàng)：該藥腎毒性顯著降低，輸液反應(yīng)也大大減少，但仍需監(jiān)測(cè)腎功能。第七十一頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一IFI的治療藥物簡(jiǎn)述

——氟康唑三唑類(lèi)抗真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬(主要為白色念株菌，其對(duì)光滑念珠菌的活性降低，對(duì)克柔念珠菌無(wú)活性)、新生隱球菌，對(duì)曲霉菌感染無(wú)效。(1)適應(yīng)證：非粒細(xì)胞減少患者的深部念珠菌病；艾茲病患者的急性隱球菌性腦膜炎；侵襲性念珠菌病的預(yù)防，對(duì)曲霉菌病無(wú)預(yù)防效果。(2)藥代動(dòng)力學(xué)：口服迅速吸收，進(jìn)食對(duì)藥物吸收無(wú)影響。蛋白結(jié)合率低。腎臟清除，血漿半衰期為20~30h，血中藥物可經(jīng)透析清除。第七十二頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一IFI的治療藥物簡(jiǎn)述

——氟康唑(3)用法與用量：①侵襲性念珠菌?。?00-400mg／d，若氟康唑治療5d后，患者仍不能退熱，或出現(xiàn)其他癥狀的加重，則應(yīng)改用伊曲康唑等其他藥物。②念珠菌病的預(yù)防：50-400mg／d，療程不宜超過(guò)2-3周。(4)注意事項(xiàng)：最常見(jiàn)的不良事件來(lái)自胃腸道，長(zhǎng)期治療者亦需監(jiān)測(cè)肝功能，存在藥物相互作用的可能(詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū))。第七十三頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一IFI的治療藥物簡(jiǎn)述

——卡泊芬凈棘白菌素類(lèi)抗真菌劑，抗真菌譜包括多種致病性曲霉菌菌屬和念珠菌屬，對(duì)新生隱球菌和鐮刀霉菌屬、毛霉菌等無(wú)活性。(1)適應(yīng)證：侵襲性念珠菌病、念珠菌血癥及侵襲性曲霉菌病。(2)藥代動(dòng)力學(xué)：血藥濃度與劑量呈等比例增長(zhǎng)，蛋白結(jié)合率＞96％，組織分布以肝臟為高。經(jīng)肝臟及腎臟排泄，腦脊液中幾乎不能檢出，清除半衰期為40~50h。第七十四頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一IFI的治療藥物簡(jiǎn)述

——卡泊芬凈(3)用法與用量：侵襲性曲霉菌?。旱?天70mg／d，之后50mg／d，輸注時(shí)間不得少于1h，療程依患者病情而定。侵襲性念珠菌病和念珠菌血癥：第1天：70mg／d，之后50mg／d，輸注時(shí)間不得少于1h，療程依患者病情而定。(4)注意事項(xiàng)：對(duì)嚴(yán)重肝功能受損的患者應(yīng)避免用藥(詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū))。第七十五頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一IFI的治療藥物簡(jiǎn)述

——伏立康唑三唑類(lèi)抗真菌劑，抗真菌譜包括念珠菌屬、新生隱球菌、曲霉菌屬、鐮刀霉菌屬和莢膜組織胞漿菌等致病真菌，對(duì)接合菌無(wú)活性。(1)適應(yīng)證：免疫抑制患者的嚴(yán)重真菌感染、急性侵襲性曲霉菌病、由氟康唑耐藥的念珠菌引起的侵襲性感染、鐮刀霉菌引起的感染等。(2)藥代動(dòng)力學(xué)：高危患者中呈非線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)，蛋白結(jié)合率為58％，組織分布容積為4．6L／kg。代謝受基因多態(tài)性調(diào)控，因而在亞洲人群中的群體藥代動(dòng)力學(xué)行為變異較大；經(jīng)靜脈給予3mg／kg的劑量后，清除半衰期為6—9h。第七十六頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一IFI的治療藥物簡(jiǎn)述

——伏立康唑(3)用法與用量：①負(fù)荷劑量：靜脈給予6mg／kg，每12h1次，連用2次。輸注速率不得超過(guò)每小時(shí)3mg／kg，在1-2h內(nèi)輸完，輸液濃度不得超過(guò)5g／L。②維持劑量：靜脈給予4mg／kg，每12h1次。③治療不耐受者：將維持劑量降至3mg／kg，每12h1次。(4)注意事項(xiàng)：中至重度腎功能不全患者不得經(jīng)靜脈給藥?；颊咴谟盟幒蟀l(fā)生短暫視覺(jué)障礙的比例可達(dá)到30％以上。伏立康唑亦可發(fā)生藥物間相互作用。第七十七頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一治療時(shí)機(jī)1994年英國(guó)抗感染化療學(xué)會(huì)制定ICU抗真菌治療包括:1預(yù)防性治療2經(jīng)驗(yàn)性治療3搶占先機(jī)治療4明確感染后治療第七十八頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一預(yù)防性治療——所有的患者不論是否存在危險(xiǎn)因素均預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物。目前還沒(méi)有證據(jù)支持ICU患者應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物。第七十九頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一經(jīng)驗(yàn)性治療——包括對(duì)有高危因素，并根據(jù)臨床癥狀和體征高度懷疑真菌感染的患者，在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前，即開(kāi)始抗真菌治療。（對(duì)可疑真菌感染診斷的患者進(jìn)行治療）第八十頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一經(jīng)驗(yàn)治療的合理性：念珠菌感染在高危人群中發(fā)病率高深部真菌感染與先前的定植菌往往一致診斷困難延遲治療病死率高第八十一頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一早期經(jīng)驗(yàn)治療的重要性IFI診斷困難，需要時(shí)間長(zhǎng)治療越及時(shí)，越能改善愈后，反之則增加死亡率開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)治療的指征：

和/或宿主因素+臨床表現(xiàn)真菌學(xué)第八十二頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一英國(guó)抗感染化療學(xué)會(huì)推薦經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療適應(yīng)證為：早產(chǎn)新生兒存在念珠菌尿或皮膚有念珠菌定植臨床狀態(tài)不斷惡化的高?；颊叱霈F(xiàn)念珠菌尿高?；颊哐囵B(yǎng)1次陽(yáng)性從任何無(wú)菌部位分離到念珠菌（尿除外）無(wú)菌標(biāo)本鏡檢發(fā)現(xiàn)酵母高?；颊呓M織中發(fā)現(xiàn)酵母或菌絲第八十三頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)注意選擇合適的對(duì)象：可能IFI（客觀依據(jù)）避免不加選擇地“經(jīng)驗(yàn)治療”：低風(fēng)險(xiǎn)或不太可能患真菌感染性疾病的病人選擇合適的抗真菌藥：考慮安全性、有效性、藥物相互作用綜合治療：增強(qiáng)病人抵抗力依靠臨床、影像及實(shí)驗(yàn)室檢查，力求確診及時(shí)調(diào)整治療方案第八十四頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一有人對(duì)骨髓移植粒細(xì)胞減少患者進(jìn)行雙盲、安慰劑對(duì)照研究表明，氟康唑400mg治療40天左右至粒細(xì)胞增加到1000/ul，發(fā)生系統(tǒng)性念珠菌病、真菌定植或病死率下降，治療組真菌感染為3%，真菌定植由78%下降到53%，安慰劑組真菌感染為16%，真菌定植由37%增加到67%。第八十五頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一搶占先機(jī)治療——用于臨床和實(shí)驗(yàn)室有高危因素的患者，以預(yù)防真菌感染。Eggimann等評(píng)價(jià)了氟康唑搶先機(jī)治療的療效和安全性，對(duì)象為外科手術(shù)患者，存在應(yīng)用廣譜抗生素、念珠菌定植、APACHE評(píng)分高、應(yīng)用腸外營(yíng)養(yǎng)等危險(xiǎn)因素。結(jié)果：第八十六頁(yè)，共九十五頁(yè)，編輯于2023年，星期一氟康唑組僅1例發(fā)生念珠菌腹膜炎（4%）而安