慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)與策略課件

慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)與策略向承忠1醫(yī)學(xué)PPTHBV感染的臨床名詞的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)定義診斷標(biāo)準(zhǔn)一：慢性乙型肝炎由HBV持續(xù)感染引起HBsAg陽(yáng)性>6月的慢性炎癥壞死性肝病。血清HBVDNA>100000拷貝/ml分HBeAg(+)HBeAg(-)。ALT、AST持續(xù)或間斷性升高肝活檢顯示慢性肝炎二：非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)肝內(nèi)持續(xù)性HBV感染HBsAg陽(yáng)性>6月不伴顯著的、進(jìn)行性的壞HBeAg陰性，抗HBeAg陽(yáng)性死炎癥病變。血清HBVDNA<100000拷貝/ml

ALT、AST持續(xù)正常2醫(yī)學(xué)PPT

定義診斷標(biāo)準(zhǔn)三：乙型肝炎緩解以前有HBV感染，不伴活動(dòng)已知有急性或慢性乙肝史性病毒感染或疾病進(jìn)展的病HBsAg陰性毒學(xué)、生化或組織學(xué)證據(jù)。HBVDNA檢測(cè)不到或水平很低

ALT水平正常四：乙型肝炎的急性惡化或“再燃”轉(zhuǎn)氨酶活性間歇性升高﹥10倍ULN和基線值的2倍。五：乙型肝炎的再活動(dòng)在已知的非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)或乙型肝炎緩解的個(gè)體中，重新出現(xiàn)肝臟的炎癥壞死性改變。六：HBeAg清除以前HBeAg陽(yáng)性的個(gè)體中HBeAg消失七：HBeAg血漿置換

在HBeAg陽(yáng)性而抗HBe陰性的個(gè)體中HBeAg消失而出現(xiàn)抗HBe3醫(yī)學(xué)PPT全世界20多億人口曾受乙肝病毒(HBV)感染，大約有3.5億呈明顯慢性感染者，每年大約有100萬(wàn)慢性乙肝患者因肝衰竭、肝硬化、肝癌死亡。我國(guó)有1億多慢性感染者。目前對(duì)慢性乙肝的長(zhǎng)期抗病毒治療已達(dá)成共識(shí)。但迄今為止，任何抗病毒藥物或治療都無(wú)法使所有患者達(dá)到并保持理想的治療效果。4醫(yī)學(xué)PPT治療目標(biāo)——HBVDNA抑制與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換

5醫(yī)學(xué)PPT我國(guó)慢性乙肝治療的長(zhǎng)期目標(biāo)在于:預(yù)防肝功能失代償,預(yù)防和減少肝硬化和(或)肝細(xì)胞癌的發(fā)生以及延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。但是,如何減少肝功能失代償,如何降低肝硬化與肝細(xì)胞癌發(fā)生率?這就需要我們對(duì)影響慢性乙肝感染者臨床轉(zhuǎn)歸的各種因素進(jìn)行分析,這主要包括:①宿主因素如年齡、性別、免疫狀態(tài)等;②病毒因素如病毒載量、HBV基因型等;③其他因素如嗜酒、吸煙等。其中,HBVDNA水平與乙肝病毒e抗原(HBeAg)狀態(tài)是決定患者預(yù)后最重要的獨(dú)立因素。

6醫(yī)學(xué)PPT2008年版《APASL（亞太肝臟研究會(huì)）慢性乙型肝炎管理指南》提出,慢性乙型肝炎治療的首要短期目標(biāo)為“雙達(dá)標(biāo)”,即HBVDNA抑制與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。此外國(guó)內(nèi)外慢性乙肝治療指南均建議,對(duì)于HBeAg(+)患者,經(jīng)核苷(酸)類似物治療出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后,應(yīng)繼續(xù)治療至少6~12個(gè)月方可停藥,這進(jìn)一步明確了只有實(shí)現(xiàn)“雙達(dá)標(biāo)”才有停藥的可能。所以我們對(duì)抗病毒藥物的選擇應(yīng)盡可能追求具有強(qiáng)效病毒抑制和高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的藥物。

7醫(yī)學(xué)PPT

《2009年EASL乙肝指南》

治療目標(biāo)

乙肝治療目標(biāo)是阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、HCC的進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。如果HBV持久被抑制，同時(shí)伴慢性肝炎組織學(xué)活動(dòng)降低，肝硬化和HCC危險(xiǎn)降低，該目的可以達(dá)到。但由于cccDNA即環(huán)狀DNA（乙肝病毒前基因組RNA復(fù)制的原始模板）存在于受感染的肝細(xì)胞核內(nèi)，HBV感染不能完全被清除。

8醫(yī)學(xué)PPT治療終點(diǎn)

1.對(duì)于HBeAg陽(yáng)性和陰性患者，最理想的治療終點(diǎn)是持續(xù)HBsAg消失伴或不伴表面抗體出現(xiàn)。這關(guān)系到慢性肝炎活動(dòng)的完全緩解和長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸的改善（A1）。

2.在HBeAg陽(yáng)性患者中，持久的HBeAg血清轉(zhuǎn)換是滿意的終點(diǎn)，因?yàn)橐炎C實(shí)其與預(yù)后改善相關(guān)（A1）。

3.未達(dá)到HBeAg血清轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性患者以及HBeAg陰性患者，經(jīng)核苷類藥物治療后，維持HBVDNA在檢測(cè)不到水平或經(jīng)干擾素治療后，HBVDNA持續(xù)檢測(cè)不到，是下一個(gè)最希望的治療終點(diǎn)（A1）。9醫(yī)學(xué)PPTHBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是免疫清除與疾病緩解的標(biāo)志,同時(shí)也預(yù)示著肝癌和肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換發(fā)生越早,肝硬化的發(fā)生率越低,<40歲和≥50歲患者人群中實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者的肝硬化發(fā)生率分別為2.8%和33.3%

10醫(yī)學(xué)PPT240例基線ALT正常但HBeAg(+)患者長(zhǎng)期隨訪顯示，患者越早實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，其肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低1.1%

4.1%

27.3%

33.3%

11醫(yī)學(xué)PPT

抗病毒治療的適應(yīng)征：12醫(yī)學(xué)PPT一：HBeAg(+)ALT﹥2倍ULN(正常上限）HBVDNA﹥20000IU/ml(1IU約5.6拷貝/ml)必須治療，不必行肝活檢。13醫(yī)學(xué)PPT二：HBeAg(+)HBVDNA﹥20000IU/ml，但ALT≦2倍ULN，不建議常規(guī)抗病毒治療，除非他們有進(jìn)展的危險(xiǎn)因素【即﹥40歲、有肝細(xì)胞Ca家族史、ALT﹥正常范圍(最高可達(dá)2倍ULN)】，應(yīng)考慮肝活檢，應(yīng)開始治療中—重度的壞死性炎癥或纖維化。14醫(yī)學(xué)PPT三：HBeAg(-)ALT﹥2倍ULN，HBVDNA﹥20000IU/ml的慢性HBV感染病人有抗病毒治療的適應(yīng)征，不必進(jìn)行肝活檢。15醫(yī)學(xué)PPT四：HBeAg(-)，ALT水平持久≦1-2倍ULN、HBVDNA﹥2000IU/ml,應(yīng)做肝活檢，有中—重度的壞死性炎癥或纖維化應(yīng)治療。16醫(yī)學(xué)PPT五：非活動(dòng)性HBV攜帶者【即HBsAg陽(yáng)性（至少6個(gè)月），HBeAg陰性，無(wú)顯著肝臟炎癥（炎癥評(píng)分小于4分）。ALT水平持久正常、HBVDNA≦2000IU/ml者】無(wú)抗病毒治療的適應(yīng)征，轉(zhuǎn)變致此狀態(tài)是多數(shù)治療成功病人達(dá)到的臨床終點(diǎn)。17醫(yī)學(xué)PPT六：有代償性肝硬化和HBVDNA水平可檢出的病人（不管HBeAg狀態(tài)）如DNA﹥2000IU/ml→治療。DNA﹤2000IU/ml,只有ALT升高才治療。對(duì)于失代償性肝硬化和HBVDNA可檢出病人應(yīng)與肝移植中心協(xié)作進(jìn)行治療。18醫(yī)學(xué)PPT《APASL慢性乙肝治療指南》2008版概括

19醫(yī)學(xué)PPT藥物治療20醫(yī)學(xué)PPT

現(xiàn)有的抗HBV藥物主要可分為兩類:干擾素(包括普通干擾素與聚乙二醇干擾素)與核苷(酸)類似物(包括拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋及替諾福韋)。目前治療藥物的選擇：（口服藥是治療失代償慢性HBV感染和預(yù)防晚期肝纖維化和肝硬化病人肝臟代償?shù)奈ㄒ贿x擇）21醫(yī)學(xué)PPT各種藥物上市前的中國(guó)注冊(cè)臨床試驗(yàn)顯示,在HBVDNA抑制方面,核苷(酸)類似物優(yōu)于干擾素,其中以替比夫定和恩替卡韋的作用最強(qiáng),而在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面,替比夫定則顯示出最高的轉(zhuǎn)換率。此外,研究還發(fā)現(xiàn),采用替比夫定治療的HBeAg(+)患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后,繼續(xù)鞏固治療6個(gè)月以上再停藥,1年的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換持久應(yīng)答率達(dá)86%,這說(shuō)明替比夫定的高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及強(qiáng)HBVDNA抑制給患者帶來(lái)停藥的可能。

22醫(yī)學(xué)PPT1年HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者的比例23醫(yī)學(xué)PPT中國(guó)臨床注冊(cè)試驗(yàn)1年結(jié)果顯示，替比夫定與恩替卡韋均能強(qiáng)效抑制HBVDNA.

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

恩替卡韋替比夫定

阿德福韋拉米夫定

-4.5-5.5-4.8

-6.0-5.2-6.3-5.5HBeAg(-)

HBeAg(+)

24醫(yī)學(xué)PPT替比夫定治療基線HBVDNA﹤7.0log10拷貝/mlHBeAg(-)患者2年結(jié)果

100%

80%

60%

40%

20%

0

2年時(shí)HBVDNA檢測(cè)不到患者比率

2年時(shí)耐藥率

89%3%25醫(yī)學(xué)PPT韓國(guó)學(xué)者對(duì)替比夫定與恩替卡韋的比較入選標(biāo)準(zhǔn):①血清HBVDNA≥107copies/ml(COBASAmplicorPCR法);②ALT≥1.3×ULN,且<10×ULN。

26醫(yī)學(xué)PPT圖1替比夫定組與恩替卡韋組治療后HBVDNA下降情況相似27醫(yī)學(xué)PPT圖2兩組患者游離病毒半衰期比較28醫(yī)學(xué)PPT圖3兩組患者感染細(xì)胞半衰期比較29醫(yī)學(xué)PPT

基于24周病毒學(xué)應(yīng)答的管理路線圖30醫(yī)學(xué)PPT

根據(jù)路線圖實(shí)施慢性乙型肝炎的個(gè)體化、優(yōu)化治療的關(guān)鍵是準(zhǔn)確地確定監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和監(jiān)測(cè)指標(biāo)。監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)是治療后12周和24周,最有價(jià)值的監(jiān)測(cè)指標(biāo)是定量檢測(cè)血清HBVDNA。根據(jù)12周監(jiān)測(cè)結(jié)果確定是否有原發(fā)性治療失敗,根據(jù)24周監(jiān)測(cè)結(jié)果預(yù)測(cè)早期應(yīng)答,包括完全病毒學(xué)應(yīng)答、部分病毒學(xué)應(yīng)答以及不充分病毒學(xué)應(yīng)答。

31醫(yī)學(xué)PPT原發(fā)性治療失敗的定義為治療12周時(shí)血清HBVDNA下降<1logcopies/ml。完全應(yīng)答、部分應(yīng)答、不充分應(yīng)答的定義分別為治療24周時(shí)血清HBVDNA<300copies/ml、≥300且<10000copies/ml、≥10000copies/ml。

32醫(yī)學(xué)PPT

將依從性差的患者排除后,對(duì)于原發(fā)性治療失敗患者,建議改變治療方案。對(duì)于完全病毒學(xué)應(yīng)答者,建議按原方案繼續(xù)治療,且每6個(gè)月檢測(cè)一次患者的血清HBVDNA;對(duì)于部分病毒學(xué)應(yīng)答者,繼續(xù)原方案治療,每3個(gè)月檢測(cè)一次患者的血清HBVDNA,再根據(jù)檢測(cè)結(jié)果決定是否改變治療方案;對(duì)于不充分病毒學(xué)應(yīng)答者,則應(yīng)改變治療方案,包括聯(lián)合應(yīng)用無(wú)交叉耐藥的藥物,并且每3個(gè)月檢測(cè)一次患者的血清HBVDNA。

33醫(yī)學(xué)PPT■總結(jié)

★慢性乙肝治療的長(zhǎng)期目標(biāo)是預(yù)防肝臟功能失代償,減少和預(yù)防肝硬化和(或)肝細(xì)胞癌的發(fā)