心臟移植術(shù)后的抗排斥治療課件

心臟移植后的抗排斥治療浙江省人民醫(yī)院ICU心臟移植口1933年狗異位心臟移植(存活8天)--認(rèn)為同種移植失效的主要原因是某些生物因素口1967年首例同種原位心臟移植術(shù)成功(18天死于肺部感染)christian.barnard--里程碑口上世紀(jì)80年代CsA問(wèn)世排斥反應(yīng)易于控制,患者生存率顯著提高?！叭?lián)”“四聯(lián)”的應(yīng)用進(jìn)一步提高生存率,減少嚴(yán)重感染的發(fā)生率及藥物不良反應(yīng)抗排斥治療口器官移植作為有效治療手段以日臻成熟,手術(shù)成功率逐年上升。器官移植最大的難題就是移植排斥口免疫扣制治療非特異性免疫抑制-化學(xué)免疫抑制劑、放射線照射、胸導(dǎo)管淋巴液引流特異性免疫抑制--生物免疫抑制劑(抗淋巴細(xì)胞抗體的措施)免疫抑制療法口第一階段,采用放射線或化學(xué)藥物不加選擇破壞所有分化的細(xì)胞(1910)口第二階段,主要著重于對(duì)T淋巴細(xì)胞的抑制研究(1960)口第三階段,以環(huán)孢素A(CsA)為代表的免疫抑制劑在臨床上的使用(1978)口第四階段研究更為理想的免疫抑制劑和臨床應(yīng)用的誘導(dǎo)免疫耐受方法最佳免疫抑制劑目標(biāo):1.選擇性,只抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的同種免疫反應(yīng)2.協(xié)同性,治療方案中的每種藥物以超附加的模式發(fā)揮作用一3.特異性,誘導(dǎo)受者對(duì)特異性的對(duì)移植物的耐受」免疫抑制劑的分類及臨床應(yīng)用口皮質(zhì)激素類免疫抑制劑類皮質(zhì)激素制劑口抗細(xì)胞增殖類免疫抑制劑--AZa,環(huán)磷酰胺,甲氨蝶呤,MMF,來(lái)氟米特,咪唑立賓等口對(duì)細(xì)胞免疫具有相對(duì)特異性的免疫抑制劑-CSA,FK506,西羅莫司,FTY720等口針對(duì)免疫應(yīng)答過(guò)程關(guān)鍵分子的免疫抑制劑--細(xì)胞表面分子或細(xì)胞因子的單克隆體口其他類免疫抑制劑-冬蟲(chóng)夏草,雷公藤等免疫抑制劑(正在使用/正在研究)皮質(zhì)激素類皮質(zhì)激素作為免疫抑制劑在臨床上使用最早也最廣泛。采用大劑量可通過(guò)免疫過(guò)程中的多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮免疫抑制作用。在急性排斥反應(yīng)期,急速?zèng)_擊療法仍是抗排斥反應(yīng)治療措施的首選機(jī)制:抑制巨噬細(xì)胞吞噬和處理抗原的作用:抑制敏感動(dòng)物各種類型的抗體反應(yīng):引起淋巴細(xì)胞數(shù)量和分布的明顯變化,使參與免疫過(guò)程的淋巴細(xì)胞大大減少;阻礙補(bǔ)體成分附著于細(xì)胞表面;可以抑制淋巴因子1L-2的產(chǎn)生,進(jìn)而抑制T細(xì)胞增殖;大量時(shí)抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞,抗體生成減少藥代動(dòng)力學(xué)不良反應(yīng):硫唑嘌啉(AZa)作用機(jī)制:Aza分解硫嘌呤轉(zhuǎn)化硫代次黃嘌呤核苷酸硫代次黃嘌呤核苷酸假性反饋抑制次黃嘌呤核苷酸的合成,從而阻斷DNA的合成,抑制淋巴細(xì)胞增殖,主要阻滯S晚期或G2早期的發(fā)展;Aza抑制細(xì)胞免疫較抑制體液免疫作用強(qiáng),但只能在免疫應(yīng)答早期起作用,過(guò)早過(guò)晚都無(wú)效藥代動(dòng)力學(xué):口服吸收好,1-2小時(shí)達(dá)峰濃度,進(jìn)入肝臟分解為甲硝咪唑和6MP,后者進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為各種代謝產(chǎn)物經(jīng)由腎臟排出,半衰期5H不良反應(yīng):1.胃腸道反應(yīng)(惡心,嘔吐)2.骨髓抑制:對(duì)粒細(xì)胞系統(tǒng)和血小板有明顯抑制作用,可逆轉(zhuǎn)3.肝功能損傷:早期表現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶増高,偶爾引起大致淤積和肝功能衰竭。早期發(fā)生后減量或通用或改用MMF較安全三、霉酚酸酯(MMF)真菌酵解物中分離出的環(huán)狀多肽。臨床上MMF已逐步取代AZa,與CSA和皮質(zhì)激素聯(lián)合成新的三聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)療法,用于預(yù)防移植排斥反應(yīng),MMF還可以用于搶救皮質(zhì)激素治療無(wú)效的難治性排斥反應(yīng)。作用機(jī)制:可抑制鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑,對(duì)淋巴細(xì)胞有高度選擇扣制作用。藥代動(dòng)力學(xué):口服后,IH達(dá)血藥峰濃度:肝腸循環(huán),因此在服藥后6-12小時(shí)出現(xiàn)第二次高峰不良反應(yīng):主要惡心,嘔吐,腹瀉和出血性胃炎等腸道反應(yīng)四、環(huán)孢素A(CsA)CsA(1978)在臨床廣泛應(yīng)用,大大推動(dòng)了各種類型的器官移植迅速發(fā)展,使器官移植進(jìn)入了一個(gè)劃時(shí)代的新時(shí)期。作用機(jī)制:CsA是特異性的胸腺細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞抑制劑,因而選擇性抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答藥代動(dòng)力學(xué):原形藥及其代謝產(chǎn)物的清除率個(gè)體差異大。不良反應(yīng):主要呈劑量依賴性,減量或停藥后一般可逆。常見(jiàn)不良反應(yīng)為:1.腎毒性,CsA最主要毒性作用對(duì)腎臟損害。主要表現(xiàn)血肌酐升高,學(xué)尿素氮增加,高血鉀癥,腎小管性酸中毒,伴有高血壓。腎中毒有急性、亞急性、慢性三種:2.肝毒性,血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶活性升高:3心血管及血液并發(fā)癥;高血壓,高血脂,血栓形成率增高,約3%使用患者岀現(xiàn)滘血現(xiàn)象。4.其他不良反應(yīng):多毛,主要面、臂、肩和背部,齒齦増生,血糖増生,兒童出現(xiàn)面部粗糙征。神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)震顫、頭痛、抑郁、手掌足底燒灼感、精神錯(cuò)亂等癥狀。五、他克莫司(FK506)FK506抑制T淋巴細(xì)胞的作用強(qiáng)度是CsA的10-100倍,抑制B細(xì)胞的作用也強(qiáng)于CsA作用機(jī)制H胞內(nèi)受體FKBP結(jié)合后,抑制FKBP旋轉(zhuǎn)酶活力,進(jìn)而抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性,抑制部分細(xì)胞因子表達(dá),阻止同種抗原引起的T淋巴細(xì)胞激活和增殖,抑制CTL細(xì)胞產(chǎn)生,抑制Th依賴性B淋巴細(xì)胞增殖作用。FK506可抑藥代動(dòng)力學(xué):口服吸收快,達(dá)峰時(shí)間05-3h,半衰期8h,口服后生物利用度差異大,血漿中99%以上與蛋白結(jié)合,主要經(jīng)肝內(nèi)細(xì)胞色素P450酶-3A系統(tǒng)代謝,9種代謝產(chǎn)物主要經(jīng)由膽汁排出,存在肝腸循環(huán)。不良