罕見病從溶酶體病說起高級醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)

罕見病

---從溶酶體病說起@黃昱北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系QQ:1115868344當(dāng)前第1頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)第47期科學(xué)家與媒體面對面活動

關(guān)注罕見病2014-9-19當(dāng)前第2頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)故事從一個罕見病說起…….當(dāng)前第3頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)溶酶體貯積癥LSDs

LysosomalStorageDisorders由于基因突變或染色體畸變導(dǎo)致的，溶酶體發(fā)揮其正常功能所需的一種或多種酶類分子，或調(diào)控分子，功能減弱或喪失引起的疾病成為溶酶體病。由于該類疾病常?？梢娤鄳?yīng)的底物或／和其衍生物在溶酶體內(nèi)大量累積，因此通常稱之為溶酶體貯積癥。在遺傳病分類上屬于遺傳代謝性疾病。Clathrin-coatedlysosome當(dāng)前第4頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)貯積物的性質(zhì)和形態(tài)可以作為鑒別診斷的依據(jù)NCL1NCL2NCL3NeuronalCeroidLipofuscinosis(NCL)當(dāng)前第5頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)溶酶體貯積癥分類Mucopolysaccaridoses粘多糖貯積病Glycoproteinoses糖蛋白貯積病Glycogenstorage糖原貯積病Sphingolipidoses神經(jīng)鞘脂貯積病Lipidstoragedisorders脂質(zhì)貯積病Multipleenzymedefects多酶缺陷Transportdefects轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷當(dāng)前第6頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)FabryDiseaseAnderson-FabryDiseaseDrJohannesFabryDrWilliamAnderson當(dāng)前第7頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)FabryDiseaseAngiokeratomaCorporisDiffusum彌漫性軀體性血管角化瘤當(dāng)前第8頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)FabryDiseaseX-linkedLysosomalStorageDisorderDeficiencyofα-galactosidaseA(GLA)Accumulationofglobotriaosylceramide(Gb3)當(dāng)前第9頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)FabryDiseaseMorethan250kindsofGLADNAmutationsMajorityofthemarepointmutations當(dāng)前第10頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)FabryDiseaseFrequency?1/55,000male

JAMA.1999;281:249-541/3,100maleAm.J.Hum.Genet.2006;79:31-40,Basedonthisresult,Fabrybecamethemostcommonlysosomalstoragedisorder.當(dāng)前第11頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)ClassificationbyClinicalFeaturesTypicalAtypical,Cardiacvariant當(dāng)前第12頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)TypicaldiseasecourseinaclassicallyaffectedmalehemizygotewithFabrydisease.當(dāng)前第13頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)FabryDiseaseRecessive?Wangetal.Genet.Med.9:34-45,2007.DrWangreportedthatssmanyas76percentofcarrierwomenexperiencesymptomsofthedisease.SohesuggestedthatFabrydiseaseshouldnotbeconsideredanX-linkedrecessivedisorderandthatheterozygousFabrywomenshouldnotbecalledcarriersbecausetheyexperiencesignificantlife-threateningconditionsrequiringmedicaltreatmentandintervention.當(dāng)前第14頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)肥厚型心肌病患者中3-6%為Fabry當(dāng)前第15頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)腎透析病患者中0.2%為Fabry當(dāng)前第16頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)18-55歲腦中風(fēng)病人中2-5%為Fabry當(dāng)前第17頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)常見的病，罕見的病因。當(dāng)前第18頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)罕見病的定義當(dāng)前第19頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)罕見病RareDiseases

“Adiseaseisrareiffewerthan200,000peopleintheUnitedStateshaveit.Therearecloseto7,000rarediseasesandabout25millionpeopleintheU.S.haveone.Manyrarediseasesarecausedbychangesingenesandarecalledgeneticdiseases.”

總發(fā)病率：~8.3％

發(fā)病率：200,000/300,000,000<

1/1500的為罕見病。平均發(fā)病率：25,000,000/7,000*300,000,000=1/120,000當(dāng)前第20頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)罕見病是病種細(xì)分后的必然結(jié)果疾病的分類和命名現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展必然使得疾病的種類越來越多每種疾病所占的比例也就越來越小小到足以稱之為“罕見病”。當(dāng)前第21頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)面對“罕見病時代”

我們準(zhǔn)備好了嗎？當(dāng)前第22頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)/statistics/entry2011201220102013罕見病有多少種？2014當(dāng)前第23頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)“Soontherewillbenodiseasecalledbreastcancer,”saysDraghia-Akli.Instead,thecatch-alltermwillbereplacedby“alargenumberof

rarediseases,eachofwhichcausesmalignantgrowthinbreasttissueandrequires

individualtreatment”.當(dāng)前第24頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)Trastuzumab曲妥珠單抗治療HER-2陽性乳腺癌GefitinibTablet吉非替尼治療EGFR具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌當(dāng)前第25頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)遺傳性罕見病的治療現(xiàn)狀這么慘嗎？1%？1680萬？10%當(dāng)前第26頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)《探究36種遺傳代謝性疾病在中國進(jìn)行新生兒篩查的必要性與可行性的前期理論研究》根據(jù)查閱36種疾病的相關(guān)文獻(xiàn)，按其預(yù)后我們將他們分為了以下四類。篩后能治愈（16）：楓糖尿病，同型胱氨酸尿癥，酪氨酸血癥Ⅱ型，酪氨酸血癥III型，鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥，酪氨酸血癥I型，甲基丙二酸血癥，2-甲基丁酰輔酶A脫氫酶缺乏癥，3-甲基巴豆輔酶A羧化酶缺乏癥，多種輔酶A羥化酶缺乏癥，線粒體乙酰乙酰輔酶A硫解酶缺乏癥，肉堿吸收障礙，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏Ⅰ型，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅱ缺陷，短鏈?；o酶A脫氫酶缺陷，中鏈?；o酶A脫氫酶缺陷篩后也完全不能治（1）：戊二酸血癥II型篩后治療還會有后遺癥（15）：精氨基琥珀酸尿癥，瓜氨酸血癥I型，瓜氨酸血癥II型，精氨酰琥珀酸尿癥，精氨酸血癥，氨甲酰磷酸合成酶缺乏癥，丙酸血癥，異戊酸血癥，戊二酸血癥I型，肉堿/?；鈮A轉(zhuǎn)運(yùn)酶缺陷，長鏈L-3-羥?；o酶A脫氫酶缺陷，線粒體三功能蛋白缺乏癥，乙基丙二酸腦病，長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺陷，極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺陷當(dāng)前報道不足無法清楚該病具體情況（3）：3-甲基戊烯二酰輔酶A水解酶缺乏癥，異丁酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥，2,4-二烯酰輔酶A還原酶缺乏癥當(dāng)前第27頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)CurrentStateofTreatmentofGeneticDiseaseNowitistheturnofso-calledgeneticdiseasestoenterthisarenaofhopeHomosapiensistheonlyspeciesonearthwhichintentionallymodifiesexperience,therebymodifyingnaturalselection.當(dāng)前第28頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)CurrentStateofTreatmentofGeneticDiseaseSingle-GeneDiseases當(dāng)前第29頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)215230322009年2014年2個/天當(dāng)前第30頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)32520082013350當(dāng)前第31頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)2014年第三屆DMD康復(fù)與治療國際研討會JesRanbek教授丹麥的神經(jīng)肌肉疾病功能康復(fù)中心2014年8月23-24日“丹麥DMD病人生存時間提高到50-60歲！”當(dāng)前第32頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)罕見病公共政策制定的策略問題罕見病不是與常見病對立的概念，而是解決常見病的分型診斷和個體化治療之路。罕見病人不是社會的負(fù)擔(dān)，而是財富。罕見病是未來衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域國際間競爭的重要方向，我們國家必須后來追上，否則，落后就會挨打。當(dāng)前第33頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)面對“罕見病”時代，我們準(zhǔn)備好了嗎？當(dāng)前第34頁\共有43頁\編于星期五\11點(diǎn)病友會的重要作用當(dāng)前第35頁\共有43頁\編于星